非霍奇金淋巴瘤診療規(guī)范(征求意見稿)

1、非霍奇金淋巴瘤診療規(guī)范（征求意見稿）2010年8月前 言本指南的第四章、第五章為強(qiáng)制性，其余為推薦性。本指南的附錄A、附錄B、附錄C、附錄D、附錄E是規(guī)范性附錄。本指南起草單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院。本指南主要起草人：黃曉軍、任漢云、岑溪南目 錄前 言II一、范圍1二、術(shù)語和定義1三、縮略語1四、非霍奇金淋巴瘤診斷規(guī)范2（一）診斷依據(jù)2（二）診斷3（三）分期3（四）鑒別診斷4五、非霍奇金淋巴瘤的治療規(guī)范4（一）治療原則4（二）化學(xué)治療5（三）免疫治療5（四）造血干細(xì)胞移植5（五）放療6（六）手術(shù)6附錄A成熟B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞腫瘤WHO分類(2008)7附錄B Ann/Arb

2、or分期系統(tǒng)11附錄C病人狀況評(píng)分12附錄D國際預(yù)后指數(shù)14附錄E修訂后的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)15一、 范圍本指南規(guī)定了非霍奇金淋巴瘤的規(guī)范化診斷、診斷依據(jù)、鑒別診斷、治療原則和治療方案。本指南適用于具備相應(yīng)資質(zhì)的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員對非霍奇金淋巴瘤的診斷和治療。二、 術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本指南非霍奇金淋巴瘤 Non-Hodgkin lymphoma非霍奇金淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)和其他淋巴組織的惡性腫瘤，WH0新分類將每一種淋巴瘤類型確定為獨(dú)立疾病，不同類型淋巴瘤結(jié)合腫瘤累及原發(fā)部位、特殊病因?qū)W特點(diǎn)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常和特殊的臨床特點(diǎn)等，不同類型淋巴瘤被看作是彼此獨(dú)立的疾病，建議采取不同的治

3、療策略。某些類型的病因?qū)W、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)明確。多中心國際臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果對臨床選擇合適方案有很好的指導(dǎo)作用。三、 縮略語下列縮略語適用于本指南NHL：非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma) 四、 非霍奇金淋巴瘤診斷規(guī)范（一）診斷依據(jù)1.癥狀和體征（1）非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有無痛性淋巴結(jié)腫大。（2）病變也常首發(fā)于結(jié)外,幾乎可以侵犯任何器官和組織,常見部位有消化道、皮膚、鼻咽部、甲狀腺、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)等。分別表現(xiàn)相應(yīng)的腫塊、壓迫、浸潤或出血等癥狀。（3）全身癥狀:發(fā)熱、盜汗、體重減輕。2.病理檢查NHL的診斷必須依賴病理診斷，淋巴結(jié)活檢是最常用的手段。在

4、出現(xiàn)無痛性淋巴腫大時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行淋巴結(jié)活檢。在臨床上高度懷疑NHL時(shí)，如病理診斷為反應(yīng)性增生，必要時(shí)可換部位多次活檢。手術(shù)切除NHL結(jié)外累及病變亦是常見的手段。 完整的淋巴結(jié)活檢是保證正確病理診斷的基礎(chǔ)，在初次活檢時(shí)多主張手術(shù)切除而非細(xì)針穿刺。在部位選擇方面，首先考慮質(zhì)韌的淋巴結(jié)，受炎癥影響因素小的部位，如滑車上、腋下、鎖骨上等，而頜下、腹股溝等部位易受局部炎癥影響。對于深部淋巴結(jié)或肺部結(jié)節(jié)、腹膜后腫物可利用縱隔鏡、胸腔鏡、CT引導(dǎo)下穿刺這些相對創(chuàng)傷小的手段盡早獲得病理；對結(jié)外特殊部位如胃、腸道、中樞則需通過內(nèi)鏡下活檢及開顱病灶活檢來取得病理。掌握2008年WHO對淋巴瘤的新分型，因其每一種分

5、型均是獨(dú)立疾病，有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)，所以臨床醫(yī)生需要與有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師充分合作，從臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型等綜合分析才能獲得準(zhǔn)確的診斷。 3.血生化 除可判斷患者的重要臟器功能外，血清乳酸脫氫酶的高低與原發(fā)病的預(yù)后有關(guān)，尿酸水平的升高應(yīng)警惕化療后腫瘤溶解綜合征腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。 4.骨髓穿刺和活檢 以判斷是否存在淋巴瘤的骨髓累及。 5.CT或PET-CT檢查 PET-CT檢查不僅判斷病變部位而且可區(qū)分出病變部位的活性如何，尤其有助于療效分析，但因檢查昂貴，不列為常規(guī)檢查。 6.其他 消化道造影、胃鏡、各種腸鏡等有助于發(fā)現(xiàn)淋巴瘤消化道累及。頭顱磁共振檢查和腰

6、穿腦脊液檢查等有助于發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)累及。（二）診斷 無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大和(或)結(jié)外器官組織受累,伴或不伴發(fā)熱、盜汗、消瘦。依據(jù)淋巴結(jié)或受累器官組織的活組織病理檢查,可以確診。 病理組織學(xué)檢查是確診本病的主要依據(jù)。NHL的病理特點(diǎn)為:淋巴結(jié)或受累組織的正常結(jié)構(gòu)被腫瘤細(xì)胞破壞;惡性增生的淋巴細(xì)胞形態(tài)呈異形性;淋巴結(jié)包膜被侵犯。（三）分期 臨床上常用的分期依然是Ann Arbor分期，但該分期與臨床預(yù)后的相關(guān)性不如霍奇金淋巴瘤，而且NHL是一系統(tǒng)性疾病，其發(fā)病部位常呈“跳躍式"，所以目前更主張以國際預(yù)后指數(shù)(IPI)和濾泡淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)來判斷患者的疾病程度。這兩個(gè)預(yù)后指

7、數(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于整合了患者整體狀況，與臨床預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)。（四）鑒別診斷 NHL的鑒別診斷主要與反應(yīng)性增生、結(jié)核、慢性淋巴結(jié)炎、病毒感染、轉(zhuǎn)移癌等鑒別,上述各種疾病均有不同的相應(yīng)臨床表現(xiàn),典型者易于鑒別,但實(shí)際臨床工作中仍有一些病例難以診斷,仍需反復(fù)多次活檢來證實(shí)。五、非霍奇金淋巴瘤的治療規(guī)范（一）治療原則因NHL為全身性疾病，治療上多數(shù)患者應(yīng)以聯(lián)合化療為主。聯(lián)合化療的強(qiáng)度應(yīng)在綜合患者條件、病理學(xué)特征、疾病分期等因素后決定?；颊吣芊窠邮苤委熞话闳Q于年齡、一般狀況、并發(fā)癥等。不同類型的NHL，其生物學(xué)行為亦不同，臨床的轉(zhuǎn)歸也不一致，可以將其分為惰性、侵襲性和高度侵襲性三大類。目前常用的預(yù)后指標(biāo)為

8、IPI。治療的強(qiáng)度應(yīng)根據(jù)上述三方面條件綜合考慮。對于侵襲性NHL，除年齡較大、全身情況差或合并其他疾病外，治療的目標(biāo)應(yīng)為根治，起初的治療應(yīng)爭取獲得完全緩解(CR)。起始治療中，正規(guī)、劑量充足、足療程的化療方案是獲得CR的關(guān)鍵。在某些瘤負(fù)荷較大、對化療敏感的患者中，大劑量化療應(yīng)注意預(yù)防溶瘤綜合癥的發(fā)生，表現(xiàn)為高血鉀和急性腎功能損傷等。（二）化學(xué)治療 NHL的治療，在各種不同類型的NHL中，所采用的方案及療程有所不同。如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案為CHOP+利妥昔單抗或EPOCH+利妥昔單抗;套細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案采用HyperCVAD+利妥昔單抗或EPOCH+利妥昔單抗或克拉曲濱+利妥昔單

9、抗等;外周T細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案首選臨床試驗(yàn)或CHOP或HyperCVAD與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替應(yīng)用;濾泡性淋巴瘤一線治療方案可選擇苯達(dá)莫斯汀+利妥昔單抗或CHOP+利妥昔單抗或氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗或CVP+利妥昔單抗或FND+利妥昔單抗或利妥昔單抗或放射免疫治療。（三）免疫治療免疫治療是近些年發(fā)展較迅速的治療手段：包括干擾素、各種細(xì)胞因子、各種單克隆抗體等。其中，抗CD20單抗(利妥昔單抗)在臨床上取得了明顯的療效。雖然抗CD20單抗單藥應(yīng)用也有一定的療效，但在與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，療效的提高更顯著。所以，目前在臨床應(yīng)用上，除患者一般情況差、無法耐受化療或疾病緩解后的利妥昔單抗維持治療

10、外，一般主張與化療聯(lián)合應(yīng)用。（四）造血干細(xì)胞移植在常規(guī)治療失敗或緩解后復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)考慮行自體造血干細(xì)胞移植。目前，主張?jiān)谝恍└逫PI(2分)的侵襲性NHL中，可一線鞏固行自體造血干細(xì)胞移植，以期獲得更好的無病生存和總生存時(shí)間。在小部分患者中，甚至可考慮行異基因造血干細(xì)胞移植。（五）放療一般而言，放療可作為化療的補(bǔ)充手段，多用于大瘤塊部位化療后的輔助治療，以及一些殘留病變的輔助治療。（六）手術(shù)手術(shù)治療的地位更多是在為明確診斷切除病變時(shí)幫助較大，在NHL的治療中很少采用手術(shù)治療。附錄A成熟B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞腫瘤WHO分類（2008）成熟B細(xì)胞腫瘤􀁺 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小

11、淋巴細(xì)胞淋巴瘤􀁺 B-前淋巴細(xì)胞白血病􀁺 脾邊緣區(qū)淋巴瘤􀁺 毛細(xì)胞白血病􀁺 脾淋巴瘤/白血病，不能分類*􀂾 脾彌漫紅髓小B細(xì)胞淋巴瘤*􀂾 毛細(xì)胞白血病變異型*淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤􀂾 華氏巨球蛋白血癥（Waldenstroms macroglobincmia）重鏈病􀂾 重鏈病􀂾 重鏈病􀂾 m重鏈病􀁺 漿細(xì)胞骨髓瘤􀁺 孤立性骨漿細(xì)胞瘤􀁺 骨外漿細(xì)胞瘤􀁺

12、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶淋巴瘤（MALT淋巴瘤）􀁺 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤􀂾 兒童結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤*􀁺 濾泡性淋巴瘤􀂾 兒童濾泡性淋巴瘤*􀁺 原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤􀁺 套細(xì)胞淋巴瘤􀁺 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），非特殊類型􀂾 T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富的大B細(xì)胞淋巴瘤􀂾 原發(fā)人中樞神經(jīng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤􀂾 老年人EBV陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤􀂾 原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型􀁺

13、 慢性炎癥相關(guān)性DLBCL􀁺 淋巴瘤樣肉芽腫􀁺 原發(fā)性縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤􀁺 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤􀁺 ALK陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤􀁺 漿母細(xì)胞性淋巴瘤􀁺 起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細(xì)胞淋巴瘤􀁺 原發(fā)性滲漏淋巴瘤􀁺 伯基特淋巴瘤􀁺 介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤􀁺 介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫

14、瘤􀁺 前細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病􀁺 T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病􀂾 慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病*􀁺 侵襲性NK細(xì)胞白血病􀁺 兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾?。ㄅc慢性活動(dòng)性EBV感染相關(guān)）􀁺 種痘水皰病樣淋巴瘤􀁺 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤􀁺 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型􀁺 腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤􀁺 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤􀁺 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤􀁺 蕈樣霉菌病􀁺 Sè

15、zary綜合征􀁺 原發(fā)性皮膚CD30陽性T細(xì)胞淋巴增生性疾病􀂾 淋巴瘤樣丘疹病􀂾 原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤􀁺 原發(fā)性皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤􀁺 原發(fā)性皮膚侵襲性表皮CD8陽性細(xì)胞毒性T淋巴瘤*􀁺 原發(fā)性皮膚小/中CD4陽性T細(xì)胞淋巴瘤*􀁺 外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型􀁺 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤􀁺 間變性大細(xì)胞淋巴瘤，ALK陽性􀁺 間變性大細(xì)胞淋巴瘤，ALK陰性*霍奇金淋巴瘤􀁺 結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主淋

16、巴瘤􀁺 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤􀂾 結(jié)節(jié)硬化型􀂾 淋巴豐富型􀂾 混合細(xì)胞型􀂾 淋巴細(xì)胞消減型移植后淋巴組織增殖生性疾病（PTLD）􀁺 早期病損􀂾 漿細(xì)胞增生􀂾 單核細(xì)胞增多癥樣PTLD􀁺 多形性PTLD􀁺 單形性PTLD（B-、T/NK細(xì)胞型）#􀁺 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤型PTLD#附錄BAnn/Arbor分期系統(tǒng)，（Cotswolds修訂）分期 累及區(qū)域I 累及單一淋巴結(jié)區(qū)II 累及橫膈同側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)III

17、 累及橫膈兩側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)IV 多個(gè)結(jié)外病變或淋巴結(jié)病變合并結(jié)外病變X 腫塊10 cmE 淋巴結(jié)外病變的直接侵犯，僅單一結(jié)外部位受累A/B B癥狀：體重減低10%、發(fā)熱、夜間盜汗附錄C病人狀況評(píng)分C.1 Karnofsky評(píng)分(KPS，百分法)評(píng)分見表C.1。表C.1 Karnofsky評(píng)分1009080706050403020100正常，無癥狀和體征，無疾病證據(jù)能正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征生活可自理，但不能維持正常生活或工作生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助，不能從事正常工作需要一定幫助和護(hù)理，以及給與藥物治療生活不能自理，需要特別照顧和治療生活嚴(yán)重不能

18、自理，有住院指征，尚不到病重病重，完全失去自理能力，需要住院和積極的支持治療重危，臨近死亡死亡C.2 Zubrod-ECOG-WHO 評(píng)分(ZPS，5分法)評(píng)分見表C.2。表C.2 Zubrod-ECOG-WHO012345正?；顒?dòng)癥輕狀，生活自理，能從事輕體力活動(dòng)能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時(shí)間不超過50%腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床時(shí)間超過50%，但還能起床站立，部分生活自理病重臥床不起死亡附錄D國際預(yù)后指數(shù)所有患者： 國際預(yù)后指數(shù)，所有患者： 年齡60歲 低危 0或1 血漿LDH1倍正常值 低/中危 2 體力狀態(tài)評(píng)分24 中高危 3 III或IV期 高危 4或5 附錄E修訂后的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（包括PET）a療效定義淋巴結(jié)腫大脾、肝骨髓CR所有的病灶證據(jù)均消失a）治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)b）FDG親和性不定或PET陰性；CT測量淋巴結(jié)恢復(fù)至正常大小肝脾不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性PR淋巴結(jié)縮小，沒有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小50%，沒有其他淋巴結(jié)增大。a）治療前FDG高親和性或PET陽性；原病灶中有1或多個(gè)PET陽性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性