藥品生產(chǎn)膜式過濾器使用指南

1、膜式過濾器使用指南生物制品研究所Chengdu Institute of Biological ProductsCon trol Docume nt本文件為受控文件，僅供生物制品研究所使用并為所有，嚴(yán)禁任何無授權(quán)使用、泄露或復(fù)印，違者必究。This document is subject to copyright and is confidential. This document has been prepared solely for the use of Chengdu Institute of Biological Products. Any unauthorized use or d

2、isclosure or copying is strictly prohibited.職位TitleName簽名Sig nature日期Date生效日期Effective Date草擬人Origi nated By質(zhì)量保證部產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)視員盛濤部門審核人：Departme ntReviewBy質(zhì)量保證部經(jīng)理助理周揚(yáng)有效期至Next Revisi onDate質(zhì)量保證部審核人QA ReviewBy質(zhì)量保證部經(jīng)理孟麗批準(zhǔn)人Approved/ Authorized By質(zhì)量保證部經(jīng)理孟麗審核周期Review period3 年Years目的 Objective1.1 指導(dǎo)膜式過濾器的選型、滅菌、使用

3、、清洗、清洗后的存放、完整性測(cè)試、與過濾工藝的驗(yàn)證。使過濾器的使用規(guī)，符合相關(guān)法律法規(guī)的要求，確保膜式濾器的使用能到達(dá)預(yù)期的使用效果，保證產(chǎn)品質(zhì)量不因?yàn)闉V器的不當(dāng)使用受到負(fù)面影響。圍 ScopeMB : MB MB tB MB BH : tB MB BH : MB MB : MB tB MB : MB tB MB BM : MB tB MB BM : MB BM :MB BM :MB 1.2 適用于全所使用膜式過濾器的部門，包括液體澄清與除菌過濾，安裝有呼吸器的發(fā)酵罐、純化水、 注射用水儲(chǔ)罐、咼壓鍋、凍干機(jī)，等。1.3 適用于過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測(cè)試、與過濾工藝

4、的驗(yàn)證。職責(zé) Responsibility1.4 質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)起草適用于全所的濾器使用指南文件， 并對(duì)全所過濾器的使用進(jìn)展培訓(xùn)、 指導(dǎo)和 監(jiān)視。負(fù)責(zé)組織對(duì)重要的過濾除菌工藝進(jìn)展驗(yàn)證。1.5 質(zhì)量保證部驗(yàn)證組：負(fù)責(zé)對(duì)全所呼吸器進(jìn)展更換時(shí)的完整性測(cè)試。1.6 生產(chǎn)部門：按照本指南的要求起草科室的濾器使用SOP記錄并在實(shí)際生產(chǎn)中嚴(yán)格執(zhí)行，按文件規(guī)定進(jìn)展濾器的使用、清洗、滅菌，并正確的實(shí)施完整性測(cè)試。1.7 物質(zhì)供應(yīng)部：按照生產(chǎn)部門的采購(gòu)需求，從合格供應(yīng)商處采購(gòu)符合部門要求的濾芯、濾筒、與其他 相關(guān)的配件。1.8 以上所有相關(guān)部門都應(yīng)經(jīng)過本指南培訓(xùn)，并考核合格。健康、平安和環(huán)境 Health, S

5、afety and Environmental1.9 在進(jìn)展濾器的完整性測(cè)試時(shí)，應(yīng)注意連接的管道是否破裂，防止壓力管道破裂傷人。1.10 在用高溫注射用水清洗濾器時(shí)，應(yīng)做好防護(hù)措施，預(yù)防被燙傷。1.11 假設(shè)使用異丙醇或酒精進(jìn)展氣體過濾器呼吸器的完整性測(cè)試，應(yīng)注意防火、防爆。定義和縮寫 Definitions/Abbreviation1.12 膜式過濾器：與濾紙、棉毛氈以與砂棒等無所謂孔徑大小的深層過濾濾材不同，孔徑較為均一，能 擋住所有大于標(biāo)稱孔徑微粒、細(xì)菌的過濾器，也叫薄膜過濾器。其孔隙率較高，過濾速度較快，以 下簡(jiǎn)稱過濾器1.13 除菌級(jí)過濾器：每平方厘米的過濾面積能夠截留10 的七次方

6、個(gè)缺陷假單胞菌 B. Diminuta,ATCC19146的濾器稱為除菌級(jí)過濾器，應(yīng)特別注意公稱孔徑 0.22微米不是除菌過濾器與澄清過濾器的區(qū)別指標(biāo)。1.14 澄清級(jí)過濾器： 除菌級(jí)過濾器以外的所有膜式過濾器皆稱為澄清級(jí)過濾器。 澄清過濾器主要用來濾 去料液顆粒的雜質(zhì)與小局部細(xì)菌，為下一步的除菌過濾降低負(fù)荷。1.15 SOP標(biāo)準(zhǔn)操作程序背景依據(jù) Background1.16 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 2003版1.17 PDA TR26, Sterilizing filtration of liquids(1998)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 Risk Assessment1.18 依賴于最后過濾除菌來保障無菌的生產(chǎn)

7、工藝， 其過濾器的使用不當(dāng)將會(huì)給產(chǎn)品平安造成極大的風(fēng)險(xiǎn)1.19 關(guān)鍵設(shè)備上的空氣濾器需要定期更換以保證產(chǎn)品與中間品的無菌性不受影響。指南 Guideline1.20常見液體過濾器濾膜材質(zhì)與特性?；旌侠w維素酯常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾。聚偏二氟乙烯PVDF精過濾材料，有極佳的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，能承受屢次蒸汽滅菌，并可制成親水性濾膜，廣泛用于制藥工業(yè)水針劑用水與蒸餾水的過濾。聚丙烯PP常用來做成筒式過濾器的濾芯，有較大的孔隙尺寸圍，屬粗效過濾材料。聚砜常用來做成筒式過濾器的濾芯，由于獨(dú)特的孔隙結(jié)構(gòu)，又具有較好的耐溫耐水解性能，用于精度較高的溶液的精過濾。尼龍常用來做成

8、筒式過濾器的濾芯，可用于果汁、酒精的過濾，屬精過濾材料。聚四氟乙烯PTFE最廣泛使用的一種材料，用來做成筒式過濾器的濾芯，其熱穩(wěn)定性與化學(xué)穩(wěn)定性極佳，可承受較高的操作溫度，對(duì)大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)抗腐蝕與耐耐酸堿性能良好， 具有較高的化學(xué)適應(yīng)性，常用于水、無機(jī)溶劑與空氣的精過濾。1.21液體過濾器的選型：過濾器的選型應(yīng)針對(duì)具體的過濾液體特點(diǎn)和具體的過濾工藝，應(yīng)綜合考慮液體成分和濾芯材質(zhì)的兼容性以與過濾批量、過濾持續(xù)時(shí)間、流速、壓力等工藝參數(shù)。選型時(shí)最好與濾器供應(yīng)商聯(lián)系溝通，通過對(duì)具體的料液做可濾性試驗(yàn)等來選擇最適合的過濾器。1.22液體過濾器使用過程中一般本卷須知：使用部門應(yīng)保存每只濾芯的合格證書，假

9、設(shè)有可能應(yīng)附于批生產(chǎn)記錄中一次性使用濾芯 時(shí)。各部門應(yīng)書寫本部門SOP涉與過濾器的安裝、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、單支濾芯過濾的液體批次、使用次數(shù)、滅菌次數(shù)的記錄追蹤、完整性測(cè)試、濾器的更換等容。各部門應(yīng)嚴(yán)格按照 SOP使用操作濾器，并與時(shí)、如實(shí)記錄，特別注意過濾操作時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照SOP中描述的流速、壓力、過濾前最長(zhǎng)放置時(shí)間等操作，生產(chǎn)過程中任何異常情況均應(yīng) 記錄；嚴(yán)格按照濾器的清洗SOP清洗濾芯；反復(fù)使用的濾芯其使用次數(shù)應(yīng)記錄，其使用過程中高壓滅菌的次數(shù)不能超過濾芯說明書上驗(yàn)證過的滅菌次數(shù)。經(jīng)過除菌工藝驗(yàn)證后的過濾工藝，其使用濾芯的廠家、規(guī)格、型號(hào)不允許隨意變更，且生 產(chǎn)中的過濾相關(guān)工藝

10、參數(shù)如過濾時(shí)間、過濾溫度、過濾時(shí)壓差、被過濾液體的成份等 也不允許超出驗(yàn)證過的適宜圍。被過濾的液體如果含有大分子量的生物源性物質(zhì)成分如氨基酸、蛋白質(zhì)、白蛋白、小牛血清、胰酶等，或是含有不易溶于水的成分如水解乳蛋白，或是含有活菌活毒成分如乙腦半成品，此類濾芯建議一次性使用。過濾活菌活毒的濾芯使用后需滅活方能傳出潔凈區(qū)，如果后完整性檢測(cè)在非潔凈區(qū)進(jìn)展，那么滅活的方法不能對(duì)后完整性檢測(cè)帶來影響。被過濾的液體如果成分簡(jiǎn)單如WFI、或只是簡(jiǎn)單的無機(jī)酸堿鹽溶液如 HCI、NaHC03PBS、或是不和產(chǎn)品接觸的液體如酒精、新潔爾滅等各種消毒劑，濾芯一般可以重復(fù) 使用。重復(fù)使用的濾芯應(yīng)專用，即具體一支濾芯只能

11、用于一種液體的過濾。此外在生產(chǎn)中 應(yīng)采取措施防止混用，同時(shí)每次使用后應(yīng)嚴(yán)格按照清洗SOP清洗。濾器反復(fù)使用的次數(shù)應(yīng)基于完整性檢測(cè)結(jié)果是否合格以與流速的可承受標(biāo)準(zhǔn)，使用過程中濾芯經(jīng)受的高壓次數(shù)不 能超過濾芯說明書上廠家驗(yàn)證的最大高壓次數(shù)。1.23液體過濾器重復(fù)使用濾芯的清洗使用后的濾芯應(yīng)與時(shí)清洗。清洗最好防止使用清洗劑，建議最好只用注射用水清洗。在注射用水的清洗不能到達(dá)清洗效果時(shí)，可使用清洗劑。使用的清洗劑應(yīng)為成分簡(jiǎn)單的化學(xué)溶液，防止使用復(fù)雜的有機(jī)溶液如蛋白酶或成分未知的清洗劑清洗濾芯。推薦的常用的清洗劑為：0.1摩爾每升的氫氧化鈉，0.1摩爾每升過氧乙酸溶液，500PPM的次氯酸鈉溶液。假設(shè)使

12、用單種清洗劑清洗效果不好，可采用堿NaOH與氧化劑次氯酸鈉的混合溶液，并適當(dāng)加大溶液濃度的方式。使用清洗劑清洗后，最后應(yīng)用足量注射用水清洗，防止清洗劑殘留對(duì)下次過濾的液體質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)。在確定濾器的清洗方法時(shí)，可以與過濾器廠家聯(lián)系，在廠家的建議與幫助下書寫本部門清洗SOP濾器清洗SOP-般應(yīng)至少包含以下容：生產(chǎn)完畢至開始清洗的最長(zhǎng)時(shí)間；清洗時(shí)是否適用清洗劑。清洗劑的名稱、濃度與接觸濾器的時(shí)間、溫度；清洗時(shí)所用的注射用水水量、溫度、時(shí)間與步驟；1.23.5.4 清洗后的濾器滅菌前的最長(zhǎng)存放時(shí)間；重復(fù)使用濾芯的清洗方式必須經(jīng)過驗(yàn)證，可采用測(cè)定最后淋洗水TOC pH電導(dǎo)率或過濾液體某種最難清洗的物質(zhì)的

13、殘留量的方式。1.24反復(fù)使用濾芯的液體過濾器清洗后的存放：清洗后的濾器如不連續(xù)使用且長(zhǎng)時(shí)間存放，那么應(yīng)將濾芯取下用硫酸紙包裹滅菌后、枯燥存放如37C孵室，防止清洗后的濾芯受到污染。如短時(shí)間存放,可在清洗后使用硫酸紙包扎直接放孵室枯燥保存。存放的濾芯應(yīng)有反映過濾液體種類、濾芯 編號(hào)、濾芯使用次數(shù)、高壓次數(shù)、存放開始時(shí)間的標(biāo)簽，再次使用前應(yīng)使用注射用水清洗并滅菌。如果是連續(xù)使用的濾器，清洗后可以不將濾芯從濾筒上取下，但應(yīng)與時(shí)滅菌。1.25液體過濾器的滅菌。 液體過濾器在使用前應(yīng)滅菌。最常用的方法為蒸汽滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌SIP。我所一般采用高壓蒸汽滅菌的方法。濾器滅菌時(shí)應(yīng)注意以下

14、幾點(diǎn)：高壓溫度不能超過濾芯說明書上的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，否那么可能對(duì)濾芯造成損壞；滅菌時(shí)濾器的通氣口、進(jìn)出口、排水口都應(yīng)翻開并用硫酸紙之類的阻隔微生物microbialbarrier 的東西包裹好，以保證蒸汽能良好的穿透和濾芯上下游壓力的平衡，同時(shí)防止滅 菌完成的濾器不被二次污染；單獨(dú)滅菌的濾芯應(yīng)也應(yīng)用硫酸紙包裹并適宜的放置在高壓鍋，以免滅菌過程中發(fā)生變形；單支濾芯的高壓滅菌次數(shù)不應(yīng)超過濾芯合格證上的規(guī)定次數(shù)；1.26液體過濾器完整性測(cè)試完整性測(cè)試分為：起泡點(diǎn)法，前進(jìn)流擴(kuò)散流法、壓力維持衰減法，測(cè)試方法以與測(cè)試參數(shù)的選擇應(yīng)參照每個(gè)濾芯附帶的合格證書。測(cè)試方式的選擇：測(cè)試分為手工測(cè)試和使用完整性測(cè)試儀測(cè)試

15、，無論何種測(cè)試方式，手工 填寫的測(cè)試記錄或機(jī)器自動(dòng)打印的測(cè)試結(jié)果報(bào)告都應(yīng)附于完整性測(cè)試的記錄中，完整性測(cè) 試的記錄一般應(yīng)作為批生產(chǎn)記錄的一局部。測(cè)試時(shí)機(jī)的選擇：1.26.3.1 使用前測(cè)試。使用前需對(duì)濾器做完整性測(cè)試，具體為假設(shè)濾器為在線滅菌、在線清洗形式可采用滅菌后做完整性測(cè)試；假設(shè)濾器采用高壓鍋滅菌，但潔凈區(qū)不具備完整性檢測(cè)的條件以至于滅菌后的濾器特別是下游可能在完整性檢測(cè)時(shí)被再次污染，那么可在滅菌前做完整性測(cè)試。1.26.3.2 使用后測(cè)試。使用后必須做完整性測(cè)試，假設(shè)供應(yīng)商提供了基于過濾液體的測(cè)試 參數(shù)，使用后可采用立即在位測(cè)試的方式，假設(shè)沒有基于過濾液體的測(cè)試參數(shù)， 可采用注射用水清

16、洗后測(cè)試的方式，以第一種方式為最正確。1.26.3.3 測(cè)試結(jié)果失敗的處理：假設(shè)使用前測(cè)試結(jié)果失敗，應(yīng)調(diào)查原因，有必要時(shí)可采用重新潤(rùn)濕，調(diào)整濾芯安裝方式來重新測(cè)試，假設(shè)再次測(cè)試依然失敗，那么很有可能是濾芯破損，可采用更換濾芯的方式。假設(shè)使用后測(cè)試失敗，應(yīng)對(duì)失敗的原因進(jìn)展調(diào)查，如果是由濾芯損壞之外的原因造成的如上游泄漏、實(shí)驗(yàn)參數(shù)設(shè)置不正確、實(shí)驗(yàn)時(shí)溫度超標(biāo)等，可以排除原因后再次進(jìn)展完整性檢測(cè)；假設(shè)確實(shí)是濾芯損壞或?yàn)V芯安裝不嚴(yán)密導(dǎo)致的完整性檢測(cè)結(jié)果不合格，那么該批過濾液體應(yīng)判為不合格，無論該批液體無菌檢測(cè)合格與否。1.27氣體過濾器選型：最好選用聚四氟乙烯材質(zhì)的濾芯，或者聚偏二氟乙烯材質(zhì)的濾芯。1.

17、28氣體過濾器使用本卷須知：使用部門應(yīng)保存每只濾芯的合格證書。儲(chǔ)罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機(jī)等上面的呼吸器應(yīng)定期滅菌、更換，應(yīng)制定SOP加以規(guī)定。應(yīng)有記錄顯示更換，滅菌、使用的次數(shù)等信息。呼吸器滅菌后應(yīng)排盡冷凝水，并在日常使用中防止產(chǎn)生的冷凝水對(duì)除菌效果帶來影響。有條件的還應(yīng)使用濾筒外的加熱保溫的方式防止冷凝水產(chǎn)生或是烤干濾器。1.29氣體濾器的滅菌。氣體濾器常用蒸汽進(jìn)展滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌SIP。我所一般采用在線蒸汽滅菌的方式。在滅菌時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：滅菌的溫度、次數(shù)均不應(yīng)超過濾芯合格證書上的規(guī)定；在線滅菌的濾器濾筒應(yīng)能承受足夠大的壓力，至少要能承受15s30psig應(yīng)注

18、意在線滅菌時(shí)蒸汽流的方向一般應(yīng)為正向，滅菌時(shí)的壓力應(yīng)進(jìn)展監(jiān)控，不能超過濾芯 合格證上規(guī)定的壓力，否那么濾芯可能遭到損壞；實(shí)際中有蒸汽反向滅菌的情況。如實(shí)在不能防止，應(yīng)該注意一般濾膜能承受的最大反向壓 力小于能承受的最大壓力，因此滅菌過程中應(yīng)監(jiān)控壓力，使其不能超過規(guī)定值該值可以 查尋濾芯合格證或是咨詢廠家，如果該值不能獲知，那么應(yīng)在每次滅菌后進(jìn)展完整性檢 測(cè)以保證濾器在滅菌過程中未被損壞；1.30氣體過濾器完整性測(cè)試：儲(chǔ)罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機(jī)、高壓鍋等上面的呼吸器在每次更換濾芯時(shí)，應(yīng)對(duì) 新、舊濾芯同時(shí)做完整性測(cè)試，以證明每只濾芯在使用前后皆為完好。同時(shí)建議在使用期 間選擇適宜的頻率做完

19、整性測(cè)試，以便發(fā)現(xiàn)濾芯損壞后與時(shí)更換。每次使用后均滅菌的氣體過濾器，且其過濾的氣體直接接觸最終的產(chǎn)品，如乙腦疫苗混合 罐上的氣體過濾器，此類過濾器應(yīng)每次使用后做完整性測(cè)試。完整性測(cè)試可采用手工方式泡點(diǎn)、擴(kuò)散流、壓力維持/衰減，此種方式需要事先使用一定比例的異丙醇、酒精的混合溶液濕潤(rùn)濾芯，由于此類液體易燃易爆，操作時(shí)應(yīng)注意平安， 應(yīng)使用氮?dú)庾鳛閴毫υ?，同時(shí)測(cè)試場(chǎng)所應(yīng)通風(fēng)，嚴(yán)禁煙火，此外測(cè)試后應(yīng)充分沖洗掉殘留。 介于以上原因，推薦采用自動(dòng)性完整性測(cè)試儀使用注射用水為測(cè)試介質(zhì)，用水浸入法WIT:water intrusion test丨檢測(cè)空氣濾器的完整性。1.31乙腦相關(guān)除菌工藝驗(yàn)證。在乙腦相關(guān)除菌工藝驗(yàn)證實(shí)施前，首先必須確定其過濾工藝使用的濾芯規(guī)格、型號(hào)、材質(zhì)、 濾芯是否一次性使用、過濾的液體的成分、pH、批量、過濾溫度、過濾時(shí)間、流速、過濾壓力、濾器的滅菌方式、溫度時(shí)間等，因?yàn)檫@些都是驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)展所必須的信息。驗(yàn)證將 在該特定工藝下，通過實(shí)驗(yàn)與完整的實(shí)