苗麗君膽堿能機(jī)制與COPD

1、苗麗君簡介 鄭大一附院呼吸科 副教授 副主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會青年委員 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會呼吸治療學(xué)學(xué)組委員 中國呼吸醫(yī)師協(xié)會河南分會青年委員 河南省變態(tài)反應(yīng)學(xué)會委員 中國免疫學(xué)會河南分會委員 曾赴丹麥奧胡斯大學(xué)醫(yī)院及美國霍普金斯醫(yī)院進(jìn)修 COPD是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病，以持續(xù)存在的氣流受限為特征，并呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。 COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)。正常COPD定義中的要點(diǎn) 可防可治 持續(xù)存在的氣流受限 發(fā)病的誘因是煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒 發(fā)病的核心是氣道的慢性炎癥 全身性

2、的炎癥反應(yīng)累及范圍：全身炎癥效應(yīng) 咳嗽、咳痰、氣促 營養(yǎng)異常 體重下降 骨骼肌功能障礙 心血管疾病 骨質(zhì)疏松 貧血 精神神經(jīng)癥狀COPDCOPDCOPD發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制蛋白酶蛋白酶抑制劑CD8+淋巴細(xì)胞吸煙 O2 / H2O2 / HO肺泡巨噬細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)趨動因子嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)趨動因子白介素白介素 （IL-8IL-8） 介質(zhì)（介質(zhì)（LTB4LTB4）嗜中性粒細(xì)胞嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（TIMPs）-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS 肺泡壁破壞（肺氣腫）粘液分泌亢進(jìn)（慢性支氣管炎）1. 炎癥針對炎癥機(jī)制的可能治療 抑制巨噬細(xì)胞的活化 促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡

3、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的拮抗劑 增強(qiáng)抗炎介質(zhì)的活性 蛋白酶抑制劑2. 2. 氧化應(yīng)激 香煙煙霧和其它吸入顆粒能產(chǎn)生氧化物 COPD呼出氣濃縮物、痰、血中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物增加 （如過氧化氫和 8-isoprostane） COPD患者內(nèi)源性抗氧化物產(chǎn)生下降 氧化應(yīng)激對肺組織的不利影響 激活炎癥基因 使抗蛋白酶失活 刺激粘液高分泌 導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的抗炎活性下降 針對氧化應(yīng)激可能的治療 抗氧化治療 維生素E、C、A，還原型谷胱甘肽，NAC等 療效？ 3. 3. 蛋白酶/ /抗蛋白酶失衡針對的治療 蛋白酶抑制劑-抗胰蛋白酶 分泌性淋巴細(xì)胞蛋白酶抑制因子（SLPI） MMPs的組織抑制因子（TIMP） 臨床

4、可否應(yīng)用？4 神經(jīng)機(jī)制 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：迷走神經(jīng)張力過高 膽堿能神經(jīng)受體分布異常 老年2 受體低下膽堿能M1和M3受體興奮是引起支氣管收縮的主要原因Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)節(jié) 節(jié)后纖維乙酰膽堿氣道平滑肌煙堿受體 (+)M1-受體 (+)M2-受體 ()M3-受體 (+)M1起信息傳遞作用促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放,使支氣管舒張M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多氣道平滑肌迷走神經(jīng)張力增高是COPD發(fā)病機(jī)制中可能的唯一可逆因素正常氣道有一定的膽堿能張力， 使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對抗膽堿

5、能藥物有輕微反應(yīng)。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會對氣道阻力會產(chǎn)生更大的效應(yīng)。 相對而言，抗膽堿能藥物就會產(chǎn)生更大的支氣管舒張效果。 在COPD， 膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素Barnes PJ (1999)正常COPD迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力 1/半徑4COPDCOPD的病理機(jī)制目前臨床方面 抗炎治療 糖皮質(zhì)激素 神經(jīng)機(jī)制 LABA LAMA糖皮質(zhì)激素 口服 靜脈 霧化吸入 GOLD對糖皮質(zhì)激素的推薦2013GOLD關(guān)于藥物治療方案的調(diào)整關(guān)于藥物治療方案的調(diào)整對于少部分嚴(yán)重COPD的D類患者，起始時可考慮予三聯(lián)治療 (將“或”改為“和/或”)取

6、消LAMA+ ICS治療方案，因?yàn)槟壳吧袩o證據(jù)支持此種組合2011版2013版GOLD 2011.GOLD 2013.2014GOLD加重期管理中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的更新1推薦使用潑尼松3040mg/d，1014天改為推薦使用潑尼松40mg/d，連續(xù)5天（B類證據(jù)），盡管關(guān)于激素治療AECOPD 的最佳療程，尚無充足的數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。單獨(dú)霧化布地奈德可替代口服激素。霧化鎂劑（硫酸鎂等）作為沙丁胺醇的輔助來 治療AECOPD對于FEV1改善是無效的。1. GOLD 2014.2. Groenewegen KH, et al. Mortality and mortality-related fac

7、tors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest, 2003, 124(2):459-467.長期使用全身激素是COPD患者死亡風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素2改善肺功能改善肺功能 ，縮短住院時間，縮短住院時間 減少急性加重的治療失敗率減少急性加重的治療失敗率減少急性加重的發(fā)作次數(shù)減少急性加重的發(fā)作次數(shù)療效不如哮喘療效不如哮喘-在于炎癥細(xì)胞不同在于炎癥細(xì)胞不同 對于神經(jīng)機(jī)制 不管是穩(wěn)定期 還是急性加重期，不管是長效的LAMA、LABA，還是短效的SABA、SAMA,神經(jīng)機(jī)制似乎是一個不變的話題。2013GOLD關(guān)于茚達(dá)特羅

8、在關(guān)于茚達(dá)特羅在COPD的相關(guān)更新的相關(guān)更新臨床試驗(yàn)證實(shí)了長效2 受體激動劑作用時間可達(dá)12 小時或以上。茚達(dá)特羅作用時間可長達(dá)24 小時，其療效優(yōu)于沙美特羅和福莫特羅。新指南提出茚達(dá)特羅與同為長效吸入性支氣管擴(kuò)張劑噻托溴銨療效相當(dāng)。-噻托溴銨在支氣管擴(kuò)張方面要優(yōu)于2 受體激動劑-為什么？GOLD 2013.噻托溴銨對COPD氣道擴(kuò)張作用的特點(diǎn)1、噻托溴銨對COPD病人的氣道擴(kuò)張作用較LABA強(qiáng)，COPD的支氣管收縮主要由膽堿能神經(jīng)張力增加所致2、COPD患者多為老年的人，氣道2受體減少3、噻托溴銨的氣道擴(kuò)張作用不受2受體變異的影響噻托溴銨的療效不僅僅是擴(kuò)張氣道作用抗纖維細(xì)胞增生作用，抑制氣道

9、重塑對金屬蛋白酶有抑制作用抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素噻托溴銨具有抗纖維細(xì)胞增生作用乙酰膽堿能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞與肌原纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)氣道重塑。刺激膽堿能神經(jīng)或激動M膽堿受體也能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞與肌原纖維細(xì)胞增生，并能促進(jìn)膠元合成增加。應(yīng)用噻托嗅銨能阻斷上述反應(yīng)，對氣道重塑起到保護(hù)作用噻托溴銨對金屬蛋白酶(MMPs)的抑制作用人肺或纖維細(xì)胞培養(yǎng)，以TNF 誘導(dǎo)細(xì)胞MMP活性增強(qiáng)，加入噻托溴銨在15pg/ml濃度即能抑制MMP活性，同時培養(yǎng)液中NF-KB的水平也下降提示：噻托溴銨通過抑制MMP可保持細(xì)胞基質(zhì)穩(wěn)定Int J Chron Obstruct Pulmon Di

10、s 2008;3:781 噻托溴銨抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖人氣道上皮細(xì)胞（HEP-2)接種合胞病毒，加入噻托溴銨共同培養(yǎng)，可明顯抑制病毒繁殖，培養(yǎng)液中病毒滴度明顯下降，并抑制RHOA活性與ICAM-I表達(dá)，IL-6與IL-8產(chǎn)生減少Respiration 2008;Aug 26噻托溴銨可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素（desmasine)目前有認(rèn)為desmosine可以作為COPD的生物標(biāo)記物，desmosine水平高低與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以此標(biāo)記物可反映COPD的進(jìn)程與治療藥物的效性。噻托溴銨治療后可明顯降低此標(biāo)記物的水平Eur Respir J 2008;32;1146Resp

11、ir Res 2009;10;12噻托溴銨抗炎作用非神經(jīng)元性膽堿系統(tǒng)乙酰膽堿巨噬細(xì)胞多核中性粒細(xì)胞T淋巴細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞肺纖維細(xì)胞LTB4抑制中性粒細(xì)胞趨化、募集抑制其凋亡延長生存期抑制其異常增殖抑制其凋亡促進(jìn)NO合成抑制炎癥介質(zhì)釋放導(dǎo)致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)異常增殖抑制其異常增殖、纖維化Pharmacol Ther 2007;115:208國外噻托溴銨對治療COPDCOPD的結(jié)論UPLIFT（對肺功能的潛在長期療效研究）5593例中重度COPD患者為期4年治療證實(shí)：1、能顯著推遲患者首次急性加重的發(fā)生時間2、減少每年加重次數(shù)3、降低急性加重導(dǎo)致患者住院的風(fēng)險和治療 期間死亡的

12、風(fēng)險4、能明顯持續(xù)提高患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量5、明顯降低呼吸道和心臟合并癥發(fā)生率，具 有良好安全性噻托溴銨噻托溴銨重要的臨床證據(jù)重要的臨床證據(jù)改善肺功能(FEV1)影響COPD疾病進(jìn)程的核心因素噻托溴銨改善FEV1減少 急性加重改善 呼吸困難改善 活動受限糾正 生理機(jī)能失調(diào)提高 運(yùn)動能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量噻托溴銨 PM (n=35)Time (hours) 9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM噻托溴銨 AM (n=37)安慰劑 (n=33)FEV1 (L)P0.01 tiotropium AM and PM versus placeboCalverley P et al. Th

13、orax (2003)噻托溴銨噻托溴銨24小時持續(xù)擴(kuò)張氣道小時持續(xù)擴(kuò)張氣道減少急性加重影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素改善 呼吸困難改善 活動受限提高 運(yùn)動能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量糾正 生理機(jī)能失調(diào)國外研究：與對照組相比噻托溴銨顯著降低患者急性加重次數(shù)噻托溴銨均值 (SE)對照組均值(SE)相對危險比95% CIP-值急性加重次數(shù)/患者-年0.73 (0.02)0.84 (0.02)0.860.810.910.001與對照組相比與對照組相比,塞托溴銨塞托溴銨降低降低14%的年急性加重次數(shù)的年急性加重次數(shù)Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:15

14、43-1554. 國外研究：與對照組相比首次急性加重的發(fā)生時間顯著延后噻托溴銨噻托溴銨組(N = 2986)對照組(N = 3006) 兩組差異 (月)中位數(shù) (95% CI)中位數(shù) (95% CI)中位首次急性加重時間(月)16.7 (14.9, 17.9)12.5(11.5, 13.8)- 4.1延長患者首次急性加重時間延長患者首次急性加重時間4.1個月個月 Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.與對照組相比，噻托溴銨顯著減少患者因急性加重導(dǎo)致的住院風(fēng)險風(fēng)險比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)p=0.

15、002 (log-rank test)急性加重住院概率（）月Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.降低急性加重降低急性加重住院風(fēng)險住院風(fēng)險14%國外研究：噻托溴銨改善呼吸困難影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素減少 急性加重改善 活動受限糾正 生理機(jī)能失調(diào)提高 運(yùn)動能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量改善 健康狀況國外研究：長期使用噻托溴銨持續(xù)緩解呼吸困難 為期1年噻托溴銨研究1765092260344安慰劑 (n=325)噻托溴銨噻托溴銨(n=507)*P0.0001*天 TDI總評分均值T-P =1.14Casaburi R et al

16、. Eur Respir J (2002)TDI評分改變評分改變國外研究：噻托溴銨提高運(yùn)動耐力影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素減少 急性加重改善 呼吸困難糾正 生理機(jī)能失調(diào)提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量噻托溴銨改善FEV1基線1分分7秒秒1分分 45秒秒8分分12秒秒思力華 (n=96)安慰劑 (n=91)Adapted from ODonnell et al. Eur Respir J (2004)噻托溴銨組運(yùn)動耐受時間顯著提高，從8 8分提高到1010分國外研究：噻托溴銨顯著提高COPD患者的運(yùn)動耐受時間國外研究：噻托溴銨提高健康相關(guān)生活質(zhì)量影響COPD臨床進(jìn)程的其它相關(guān)因素減少 急性加重改善

17、呼吸困難改善 活動受限糾正 生理機(jī)能失調(diào)提高 運(yùn)動能力噻托溴銨改善FEV1All p-values 0.001; *compared to Day 1噻托溴銨組SGRQ評分改善4個單位 (達(dá)到最小臨床差異) 的患者比例持續(xù)顯著高于對照組*患者比例 (%)Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.健康相關(guān)生活質(zhì)量致殘疾病進(jìn)展死亡氣體陷閉呼氣氣流受限過度充氣生理機(jī)能失調(diào)生理機(jī)能失調(diào)活動減少活動減少運(yùn)動能力下降運(yùn)動能力下降急性加重急性加重COPD呼吸困難呼吸困難噻托溴銨噻托溴銨 國外研究:噻托溴銨多環(huán)節(jié)阻斷惡性循環(huán) 影響COPD疾病進(jìn)程噻

18、托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨 噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨 在研究期內(nèi)同時接受其他種類呼吸系統(tǒng)藥物的在研究期內(nèi)同時接受其他種類呼吸系統(tǒng)藥物的COPD COPD 患者中，加用噻托溴銨患者中，加用噻托溴銨18g/d18g/d治療治療4 4年并未影響肺功能下降率。年并未影響肺功能下降率。但噻托溴銨組患者有重要的肺功能獲益，這種改善在但噻托溴銨組患者有重要的肺功能獲益，這種改善在4 4年內(nèi)始終保持。噻托溴銨對健康相年內(nèi)始終保持。噻托溴銨對健康相關(guān)生活質(zhì)量也有積極影響，降低急性加重及其相關(guān)住院的風(fēng)險，與其對關(guān)生活質(zhì)量也有積極影響，降低急性加重及其相關(guān)住院的風(fēng)險，與其對COPDCOPD疾病進(jìn)程的疾病進(jìn)程的影響相符。影響相符。最后，噻托溴銨減少了呼吸系統(tǒng)疾?。òń档秃粑ソ唢L(fēng)險）和心臟疾病的發(fā)生。最后，噻托溴銨減少了呼吸系統(tǒng)疾?。òń档秃粑ソ唢L(fēng)險）和心臟疾病的發(fā)生。國外多中心大樣本隨機(jī)雙盲：結(jié)論國外多中心大樣本隨機(jī)雙盲：結(jié)論速樂：COPD抗膽堿能治療的地位膽堿能機(jī)制在膽堿能機(jī)制在COPDCOPD發(fā)病中起著十分重要作用發(fā)病中起著十分重要作用其作用靶點(diǎn)是主要的可逆因素其作用靶點(diǎn)是主要的可逆因素抗膽堿能治療是一線的選擇抗膽堿能治療是一線的選擇噻托溴銨以其起效快、靶向性高、長效、安全、劑型方便、噻托溴銨以其起