肺移植國內(nèi)外進(jìn)展

1、肺移植國內(nèi)外進(jìn)展肺移植國內(nèi)外進(jìn)展陳靜瑜無錫市人民醫(yī)院 胸外科、肺移植科一、國外肺移植的歷史肺移植的實驗研究開始于1946年的前蘇聯(lián)，此后在動物實驗的基礎(chǔ)上，1963年6月11日，美國密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 James Hardy等為一位58歲左側(cè)肺 門部鱗癌、對側(cè)肺氣腫的患者進(jìn)行了首例人類肺移植，術(shù)后 第18天死于腎功能衰竭。1971年 比利時Derome為23歲 的終末期矽肺患者作了右肺移植，術(shù)后出現(xiàn)支氣管吻合口狹 窄、慢性感染和排斥，住院8個月，出院后只活了很短時間， 但此患者是1963-1983年間40多例肺移植受者中存活時間最 長的一個，其余病例都于術(shù)后短時間內(nèi)死于支氣管吻合口 漏、排斥

2、、感染、肺水腫等并發(fā)癥。Veith等認(rèn)識到支氣管吻合口并發(fā)癥是肺移植后死亡的主要原因，供肺支氣管的長 度和支氣管吻合口并發(fā)癥有直接關(guān)系，縮短供肺支氣管長度 可以減少合并癥的發(fā)生。進(jìn)而又證實套入式支氣管吻合可以 減少缺血性支氣管合并癥。同期斯坦福大學(xué)的Reitz等成功完成心肺移植術(shù)，大大促進(jìn)了臨床肺移植工作。此時新的抗 排斥反應(yīng)抑制劑環(huán)孢霉素 A (CsA)也開始使用于臨床。同 時使用帶蒂大網(wǎng)膜包繞支氣管吻合口改善支氣管血運供應(yīng)， 促進(jìn)吻合口愈合。 1983年11月7日Cooper為一位58歲男 性終末期肺纖維化患者行右單肺移植，6周后病人出院恢復(fù)全日工作，參加旅游，并不知疲倦的進(jìn)行肺移植的供、

3、受體 組織工作，6年半后死于腎功能衰竭。1983到1985年Cooper 領(lǐng)導(dǎo)的多倫多肺移植組共報告了7例單肺移植，5例存活，更進(jìn)一步促進(jìn)了肺移植工作的開展。1988年法國巴黎Beallon 醫(yī)院的Mai和Andteassian成功地為2例肺氣腫病人做了單 肺移植，術(shù)后病人恢復(fù)良好，V/Q比例無明顯失調(diào)，病人術(shù)后基本恢復(fù)了正常生活。打破了 COPD （慢性阻塞性肺疾?。┎贿m合單肺移植的說法，他的文章報導(dǎo)后很短時間內(nèi) COPD 就成為單肺移植的適應(yīng)證。 隨著單肺移植經(jīng)驗的積累，1990 年開始雙側(cè)序貫式肺移植。通過橫斷胸骨的雙側(cè)開胸，相繼 切除和植入每一側(cè)肺，將單肺移植技術(shù)分別用于每一側(cè)肺移 植

4、，使雙肺移植變得簡單而安全。多數(shù)情況下不需要體外循 環(huán)，需要體外循環(huán)時也只是短時間的部分轉(zhuǎn)流，不需要心臟 停跳。目前序貫式雙肺移植技術(shù)已被普遍采用，在2000年后全世界單、雙肺移植的數(shù)量已經(jīng)持平，2012年后雙肺移植 占了近70%。近年來另一個新進(jìn)展是使用肺移植治療特發(fā) 性肺動脈高壓或艾森曼格綜合征同時修補(bǔ)心內(nèi)畸形，肺移植 減輕右室后負(fù)荷后可以促進(jìn)心室功能的恢復(fù)。單肺移植術(shù)后 肺灌注掃描，發(fā)現(xiàn)移植肺接受超過80%的血流灌注而沒有不利影響，這些都支持新移植肺能夠耐受絕大部分（如果不是全部）心輸出量的觀點，肺動脈高壓肺移植術(shù)后心功能恢復(fù)良 好。在整個90年代，肺移植在世界各地廣泛開展，在南北美、歐

5、洲和澳洲都取得了巨大成功，在歐美國家，肺移植已 經(jīng)相當(dāng)成熟，截止2013年底，全球已完成47000多例肺移 植手術(shù)（圖1），肺移植術(shù)后3月、1年、3年、5年、10年 的生存率分別為 88%、80%、65%、53%和32%，所有肺移 植病人的中位生存期為 5.7年。圖1全世界歷年肺移植數(shù)量一覽亞洲地區(qū)肺移植相對落后。1996年Takagi調(diào)查了亞洲11個國家及地區(qū)，泰國1993年2月完成雙肺移植，至 1995年 行肺移植22例，香港3例，沙特阿拉伯報告至 1994行單肺 移植4例，韓國曾行2例肺移植未成功。此外還有以色列做 過。近10年來中國臺灣肺移植工作發(fā)展很快，1991年7月10日首先為一矽

6、肺患者行單肺移植，術(shù)后半年因感染死亡， 1995至1999年共做29例次。1999年5月在日本東京召開 的亞洲肺移植研討會上，日本、韓國、泰國、菲律賓及我國 臺灣、香港和大陸都報道了肺移植手術(shù)病例。2003年日本報導(dǎo)活體肺葉肺移植治療小兒終末期肺病10多例。二、我國肺移植的歷史 我國大陸肺移植起步很早，1979年北京結(jié)核 病研究所辛育齡教授就為 2例肺結(jié)核患者行單肺移植術(shù)，因 急性排斥及感染無法控制，分別于術(shù)后7及12天將移植肺切除。經(jīng)過長期停頓后，1995年2月23日首都醫(yī)科大學(xué)北 京安貞醫(yī)院陳玉平教授為一終末期結(jié)節(jié)病肺纖維化患者行 左單肺移植，術(shù)后存活 5年10月，成為我國首例成功的單肺移

7、植。1998年1月20日北京安貞醫(yī)院又為一名原發(fā)性肺 動脈高壓患者在體外循環(huán)下行雙側(cè)序貫式肺移植，術(shù)后存活 4年3月，成為我國首例成功的雙肺移植。1994年1月至1998 年1月間我國共做了近 20例肺移植，只有北京安貞醫(yī)院的 這2例肺移植病人術(shù)后長期生存，余下病人均在術(shù)后短期內(nèi) 死亡，以后肺移植工作在我國停滯了近五年時間。圖2 1978-2014年全國肺移植統(tǒng)計請輸入標(biāo)題2002年9月，陳靜瑜為首的無錫肺移植中心成功完成了國內(nèi)第1例單肺移植治療肺氣腫，使得停滯五年的臨床肺移植工作在中國大陸 再一次燃起生機(jī)，再次啟動了我國的臨床肺移植。近年來， 在無錫市相繼召開了 7屆全國心肺移植研討會議，對

8、我國的 肺移植工作起到很大的推動作用。目前根據(jù)2006年5月起實施的人體器官移植條例和人體器官移植技術(shù)臨床使 用管理暫行規(guī)定，全國共有167家醫(yī)院通過衛(wèi)生部人體器 官移植技術(shù)臨床使用委員會審核，成為第一批獲得施行人體 器官移植資質(zhì)的單位，但其中具有開展肺移植資質(zhì)的醫(yī)院僅 有20多家。據(jù)統(tǒng)計，自2002年以來，全國至少有 10多家 醫(yī)院開展了肺移植手術(shù)，除了親屬活體捐贈肺葉移植沒有長 期存活的受者外，其他肺移植術(shù)式，如單肺、雙肺以及肺葉 移植手術(shù)等均已成功開展，而且大部分受者長期存活，至 2014年底全國肺移植總數(shù)為 523例（圖2），2014年全國肺 移植數(shù)是147例，無錫市人民醫(yī)院104例，

9、進(jìn)入全世界五大肺移植中心行例，全國每年僅有無錫市人民醫(yī)院的肺移植數(shù) 量超過10例，和肝、腎移植相比，我國肺移植的數(shù)量和質(zhì) 量還有待提高。2002-2014年底無錫市人民醫(yī)院完成肺移植344例（圖3），歷經(jīng)10余年探索，積累了較多術(shù)后管理經(jīng) 驗，肺移植技術(shù)以及術(shù)前、術(shù)后管理等得到極大的改善和提 高，在受者年齡偏大、身體條件較差的情況下，無錫市人民 醫(yī)院的肺移植受者1、3、5、10年存活率達(dá)到了 78 %、62 %、 53 %和38%，接近國際先進(jìn)水平。目前，無錫市人民醫(yī)院成 為國家衛(wèi)生部負(fù)責(zé)肺移植的注冊單位，2010年肺移植項目獲得了中華醫(yī)學(xué)獎。肺移植受者術(shù)后生活質(zhì)量得到了極大的提 高，許多肺移

10、植術(shù)后多年的受者先后參加了6次全國移植受者運動會，和肝、腎移植受者同場競技，毫不遜色。圖32002-2014年無錫市人民醫(yī)院歷年肺移植例數(shù)請輸入標(biāo)題 從2015年1月1日起，我國全面停止使用死囚器官作為移 植供體來源，公民逝世后自愿器官捐獻(xiàn)將成為器官移植使用 的唯一渠道。隨著此大背景的推出，公民腦死亡和心臟死亡 供體成為肺移植供肺主要來源，但由于中國器官捐獻(xiàn)相對于 歐美國家，仍處于初級階段，許多潛在供肺缺乏足夠的維護(hù)， 導(dǎo)致捐獻(xiàn)失敗，或供肺質(zhì)量一般，獲取后無法達(dá)到理想供肺 標(biāo)準(zhǔn)，作為邊緣性供肺使用于臨床，給臨床移植帶來了巨大 的壓力，但隨著移植團(tuán)隊的不懈努力，在以后的移植中，要 爭取利用每一個

11、可用的供肺為更多的終末期肺病患者進(jìn)行移植，挽救更多人生命，發(fā)展壯大中國的肺移植事業(yè)。三、 肺移植發(fā)展和展望經(jīng)過漫長的實驗和臨床摸索，肺移植已 在實驗成功的基礎(chǔ)上發(fā)展成為臨床治療終末期肺病的惟一 方法，使越來越多的終末期肺病患者獲得了新生。根據(jù)國際 心肺移植協(xié)會的最新統(tǒng)計，目前肺移植適應(yīng)癥主要為慢性阻 塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD， 33%)，間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung disease,ILD ， 24%), 囊性纖維化(Cystic Fibrosis,CF , 16%), a 1-抗胰蛋白酶缺 乏(a 1

12、-antitrypsin deficiency,A1ATD , 6%)等。隨著醫(yī)學(xué)的 進(jìn)步，國內(nèi)肺移植近年來發(fā)展迅速，但同樣遇到許多問題。1.肺移植技術(shù)待成熟目前制約心肺移植發(fā)展的主要技術(shù)障礙是受者死亡率高，術(shù)后早期移植肺無功能，慢性排斥反應(yīng) 導(dǎo)致受者長期存活率低等，這也是目前國際上肺移植研究的 重點。肺不同于肝、腎等實體器官，它是一個空腔臟器，安 全的冷缺血保存時限只有4-6 h ,而且易發(fā)生嚴(yán)重的缺血再灌注損傷，可能導(dǎo)致早期移植肺水腫和肺功能喪失。因此，移 植過程中對供肺的獲取、保存、植入、再灌注的要求較高。 目前我國正在開展腦死亡/心死亡供者捐贈器官移植的工作， 目前臨床供肺來源均為公民

13、死后捐獻(xiàn)，預(yù)示著我國肺移植和 國際的接軌。由于肺是對外開放的器官，肺移植后的早期 感染(包括細(xì)菌、病毒和真菌3大感染)極為常見，并且是導(dǎo)致受者死亡的主要原因之一。同時，國內(nèi)的肺移植受者術(shù)前身體條件普遍較差，多數(shù)曾大量使用過抗生素，耐藥現(xiàn)象 嚴(yán)重，這反過來加大了肺移植后感染控制的難度。此外，急 性排斥反應(yīng)作為肺移植后的常見并發(fā)癥，也是影響肺移植發(fā) 展的重要因素。盡管肺移植受者免疫抑制劑的用量和血藥濃 度水平均高于其他實體器官移植，但肺移植后的急性排斥反 應(yīng)要多于肝、腎移植。因此，肺移植受者的長期存活和擁有 一個多學(xué)科合作團(tuán)隊，包括外科醫(yī)師、呼吸內(nèi)科醫(yī)師、麻醉 科醫(yī)師、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師、物理治療師和護(hù)

14、士等的配合及圍手 術(shù)期管理是密切相關(guān)的。2.對待肺移植的觀念待更新除了技術(shù)原因之外，導(dǎo)致肺移植在我國發(fā)展相對滯后的一個重要 原因在于，患者對肺移植的認(rèn)識不夠。由于文化和理念的差 異，我國的患者不到萬不得已不選擇肺移植。目前我國每年 肝移植總數(shù)為2000例，腎移植4000例左右，而肺移植平均 每年150例，僅利用了 1 %的供肺資源，這和國外發(fā)達(dá)國家 完全不同。在美國，因為供者缺乏，能得到供肺進(jìn)行肺移植 的患者控制在65歲以下，也就是說超過 65歲的患者就無法 肺移植了，法律規(guī)定要將有限的肺源給相對年輕的患者，當(dāng) 患者的預(yù)計存活期為 2年時就開始排隊等待肺源，以進(jìn)行肺 移植。但盡管如此，每年還是

15、有28 %列入肺移植等候名單的 患者因沒有等到肺源而死亡。相比我國大量的肺源都浪費 了，但為什么還有患者因等不到肺源而死亡呢，關(guān)鍵是我們 的患者目前幾乎到了瀕死狀態(tài)才來尋求肺移植，不要說等2年，就是等1、2周有時都不行，而目前對于終末期肺病患 者，我們除了呼吸機(jī)支持外，沒有其他有效辦法。反觀尿毒 癥患者，即使不做移植也能依靠血液透析長期生存。目前我 們用人工心肺機(jī)（ECMO）將其用于等待肺移植的患者支持， 但此技術(shù)最多也只能維持?jǐn)?shù)周，而且時間長了，移植成功率 低。因此，我們目前不缺肺源，缺的是觀念。據(jù)統(tǒng)計，來無 錫市行肺移植術(shù)前評估的患者絕大部分均是終末期肺病患 者，甚至是高齡患者，全身情況較

16、差，其中不少經(jīng)救護(hù)車轉(zhuǎn) 運來，并在等待供肺的過程中死亡。更有甚者，生命垂危瀕 臨死亡時，才考慮緊急行肺移植術(shù)搶救治療。10多年來，無錫市人民醫(yī)院的400例肺移植受者中，許多是長期呼吸機(jī)依 賴，最長的患者在氣管切開呼吸機(jī)維持了20個月才來肺移植。而在美國，呼吸機(jī)依賴患者接受肺移植者僅占1.2 %。我國目前接受肺移植的患者年齡偏大，基礎(chǔ)條件差，高危因 素多，很多患者直到呼吸機(jī)依賴才要求實施肺移植。國外的 患者接受肺移植是為了改善生存質(zhì)量，而在我國是為了救 命。此外，還有部分醫(yī)務(wù)人員對肺移植尚不理解，認(rèn)為肺 移植尚不成熟，不愿建議患者接受肺移植。1998年美國和歐 洲已經(jīng)有了統(tǒng)一的“肺移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)

17、”，如果按照此標(biāo)準(zhǔn)選擇肺移植受者的話，在我國至少有數(shù)萬人是肺移植的潛在 受者。3.醫(yī)療制度待完善 曾有統(tǒng)計，在美國做1例肺移植 手術(shù)本身要支付30萬美元，是幾種大器官移植中費用最高的，其中還不包括術(shù)后隨訪、長期使用免疫抑制劑的費用。 而目前我國的肺移植受者病情重，體質(zhì)弱，術(shù)后恢復(fù)慢，在 精打細(xì)算的情況下開展這項工作，也需30-50萬元人民幣。在我國，肝、腎移植手術(shù)均已經(jīng)列入國家醫(yī)療保險，而肺移 植在我國大部份省市卻沒有列入醫(yī)療保險。30-50萬兀人民幣的肺移植費用對大部分普通居民來講，確實昂貴，不易承 受。目前，在江蘇省肺移植已列入二類醫(yī)療保險報銷范圍， 患者個人僅需支付40 %的費用，而且術(shù)

18、后免疫抑制劑的費用 個人僅需支付10 %，其余列入醫(yī)療保險報銷范圍，由國家補(bǔ)貼，大大減輕了患者的負(fù)擔(dān)。希望今后我國其他地區(qū)也能將 肺移植列入醫(yī)療保險報銷范圍。4、加強(qiáng)供肺的維護(hù)利用及分配 有供肺才有移植，2015年上半年1200例的捐獻(xiàn)，5% 的供肺都沒有利用，許多協(xié)調(diào)員不了解供肺如何評估、如何 維護(hù)，我們要加大這方面的培訓(xùn)，另外國家心肺網(wǎng)絡(luò)分配系 統(tǒng)沒有完善，許多能用的肺源浪費了，今年希望國家供受體 網(wǎng)絡(luò)分配系統(tǒng)盡快上線。5、進(jìn)一步宣傳及鼓勵全社會支持 我國器官捐獻(xiàn)及移植事業(yè)目前心肺移植的冷缺血時間較短，供肺取下必須在 6h-8h左右到達(dá)移植醫(yī)院，必須得到民 航、高速、高鐵轉(zhuǎn)運的支持，開通快速快捷的綠色通道，及 時轉(zhuǎn)運器官。6、肺移植準(zhǔn)入醫(yī)院適當(dāng)放開目前全國能夠獨立自主完成肺移植的醫(yī)院不到10家，我國肺移植的發(fā)展和肝腎移植的發(fā)展不同，肝腎移植是全國在非常普及有500多家醫(yī)院能開展的基礎(chǔ)上最后國家根據(jù)區(qū)域規(guī)劃準(zhǔn)入了100多家醫(yī)院，而肺移植一開始國家就準(zhǔn)入了20多家，許多準(zhǔn)入的醫(yī)院目前都不開展，而沒有準(zhǔn)入的醫(yī)院，目前都是有肝腎 移植資格的醫(yī)院，為了使捐獻(xiàn)的器官不浪費，