HCV感染者肝外相關(guān)的疾病及干擾素治療

1、    HCV感染者肝外相關(guān)的疾病及干擾素治療胡國(guó)齡 丙型肝炎病毒(HCV)感染者呈世界性分布，近年發(fā)現(xiàn)HCV感染不但侵襲肝臟致丙型肝炎(丙肝)，且可侵襲體內(nèi)各種肝外組織和器官，還可能并發(fā)各種與丙肝病原學(xué)無(wú)關(guān)的疾病。HCV感染有關(guān)的肝外表現(xiàn)和相關(guān)性疾病近年在國(guó)外已有報(bào)道，目前對(duì)丙肝的治療均主張以干擾素治療為主，但HCV感染的各種肝外相關(guān)性疾病對(duì)干擾素的療效不同，既可使病情改善，也可使病情惡化，故在此提出，以引起國(guó)內(nèi)同道們的注意。 HCV感染的肝外表現(xiàn)，可能與免疫學(xué)或與病毒對(duì)肝外組織和器官的入侵與復(fù)制有關(guān)。國(guó)外報(bào)道與HCV感染相關(guān)的肝外疾病有：1.內(nèi)分泌疾

2、病(甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能低下、慢性甲狀腺炎、甲狀腺自身抗體、糖尿病)；2.唾液腺和眼部疾病(唾液腺炎、角膜侵蝕性潰瘍、眼葡萄膜炎)；3.血液和淋巴疾病(混合性冷球蛋白血癥和血管炎、特發(fā)性血小板減少癥、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤、再生障礙性貧血)；4.腎臟疾病(腎小球性腎炎)；5.皮膚病(遲發(fā)性皮膚卟啉癥、扁平苔癬，粘膜軟化斑、皮膚壞死性血管炎、多形性結(jié)節(jié)性紅斑、瘙癢癥、蕁麻疹)；6.肌肉和關(guān)節(jié)疾病(關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潛在的肌肉異常)。目前，冷球蛋白血癥等疾病與HCV感染的關(guān)系已肯定。唾液腺炎、扁平苔癬可能與HCV感染有關(guān)但尚未完全證實(shí)，其余一些疾病與HCV感染的關(guān)系，論證尚不充分。而自身

3、免疫性肝炎、干燥綜合征在HCV感染中屬罕見(jiàn)，多認(rèn)為屬非HCV感染的相關(guān)性疾病?，F(xiàn)根據(jù)國(guó)外報(bào)道將部分與HCV感染相關(guān)疾病描述如下。 一、混合性冷球蛋白血癥(MC) 目前認(rèn)為是一種免疫調(diào)節(jié)性疾病。冷球蛋白屬于一種異常的免疫球蛋白，此種蛋白在低溫(04°C)時(shí)出現(xiàn)白色沉淀，加熱(37°C)后能溶解。混合性冷球蛋白是單克隆冷球蛋白與具有抗體活性的多克隆IgG的混合物。用原位雜交技術(shù)已證實(shí)MC患者伴有血管炎的血管上皮細(xì)胞中存在HCV及其復(fù)制，檢測(cè)患者血清的冷沉淀物發(fā)現(xiàn)HCV RNA濃度和HCV抗體滴度均明顯高于血清。故認(rèn)為MC在HCV感染者中應(yīng)不再看作是"特發(fā)性"

4、，而應(yīng)看作是丙肝相關(guān)的MC。據(jù)報(bào)道在45.7%的慢性HCV感染者血中可檢測(cè)到冷球蛋白，但僅12.3%27%患者出現(xiàn)MC的臨床表現(xiàn)，如紫癜、周圍神經(jīng)病變或雷諾現(xiàn)象，表現(xiàn)為肢端小動(dòng)脈間歇性痙攣，是否血管神經(jīng)功能紊亂所致，原因尚未清楚1，2。與沒(méi)有冷球蛋白血癥的丙肝患者比較，患MC的丙肝患者年齡較大肝硬化發(fā)生率較高，感染HCV的病程亦明顯地長(zhǎng)一些。MC患者中較常見(jiàn)的肝組織學(xué)改變是肝門區(qū)淋巴細(xì)胞聚集浸潤(rùn)(40%)、膽管損壞(35%)、脂肪變性(47%)和肝細(xì)胞內(nèi)嗜酸性小體形成(29%)，然而，在MC和出現(xiàn)上述肝組織學(xué)改變之間，未發(fā)現(xiàn)有意義的相互關(guān)系1-3。約50%患丙肝伴有MC的患者對(duì)-干擾素治療有應(yīng)

5、答，有報(bào)道65%患者治后血清中冷球蛋白消失，多數(shù)患者伴有MC的臨床表現(xiàn)消失和ALT恢復(fù)正常。但干擾素停用后，2/3患者M(jìn)C又復(fù)發(fā)2。有報(bào)道在丙肝伴有MC的患者中，可能最后轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔羝娼養(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，對(duì)這類淋巴的增生性疾病也提倡用-干擾素治療。 二、腎小球腎炎 國(guó)外流行病學(xué)的證據(jù)提示HCV感染是MC和I型膜增生性腎小球腎炎的主要危險(xiǎn)因素。發(fā)病機(jī)制很可能是循環(huán)中抗原抗體復(fù)合物在腎小球沉積的結(jié)果。1993年國(guó)外學(xué)者已在感染HCV的患者和黑猩猩的血清中證實(shí)了HCV特異性免疫復(fù)合物的存在。腎小球腎炎與MC關(guān)系十分密切，故Amico等4提出當(dāng)丙肝患者有腎小球腎炎時(shí)，可稱為冷球蛋白血癥的腎小球腎炎。用-干擾

6、素治療能改善患者的蛋白尿、抑制病毒血癥和穩(wěn)定腎功能，但終止治療后易復(fù)發(fā)，少能清除病毒。 三、遲發(fā)性皮膚卟啉癥(PCT) 卟啉系血紅素合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物，主要在紅骨髓和肝內(nèi)合成，卟啉是人體唯一內(nèi)源性光致敏劑，可致光感性皮損。PCT為尿卟啉 增多，是由于肝臟的尿卟啉原脫羧酶活性降低所致，故多伴有肝損害。癥狀只限于皮膚病變，特點(diǎn)為皮膚脆性增加，呈小水皰和大皰，可演變?yōu)槌鲅?、色素沉著、多毛癥和硬皮病樣表現(xiàn)。國(guó)外報(bào)道PCT患者中HCV的感染率高低不一，如法國(guó)、美國(guó)在多組PCT患者中證明62%100%存在HCV抗體和HCV病毒血癥，而德國(guó)雖然PCT發(fā)病率在HCV感染人群中高于正常人群，但< 10

7、%，且無(wú)明顯的肝臟病。PCT對(duì)-干擾素的治療可呈改善病情或無(wú)變化，亦可呈惡化。但認(rèn)為對(duì)存在HCV感染的PCT患者，特別是當(dāng)有活動(dòng)性肝病時(shí)，應(yīng)考慮用-干擾素治療5。 四、甲狀腺機(jī)能異常 國(guó)外報(bào)道甲狀腺機(jī)能異常、橋本甲狀腺炎和抗甲狀腺抗體(ATPO)在慢性丙肝中較慢性乙型或丁型肝炎更為常見(jiàn)1。近年各種研究結(jié)果提示在慢性HCV感染中，甲狀腺機(jī)能異常者大部分限于高滴度的ATPO，且主要為女性患者，這類患者36.4%在-干擾素治程中出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能低下。目前認(rèn)為用干擾素治療前，低滴度的ATPO(18IU/ml)不是發(fā)生甲狀腺機(jī)能異常的危險(xiǎn)因素，但高滴度的ATPO在干擾素治程中很容易產(chǎn)生甲狀腺機(jī)能障礙。因此

8、，在用干擾素治療慢性丙肝前，應(yīng)對(duì)ATPO和甲狀腺機(jī)能進(jìn)行檢測(cè)。當(dāng)患者存在高滴度的ATPO時(shí)，應(yīng)經(jīng)常性檢測(cè)甲狀腺機(jī)能(如T3、T4、促甲狀腺激素等)，以便及時(shí)作出-干擾素治療并發(fā)甲狀腺機(jī)能低下的診斷。 五、特發(fā)性血小板減少癥(ITP) 近年對(duì)ITP與HCV感染的關(guān)系已有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，并已證實(shí)HCV在骨髓巨核細(xì)胞中的復(fù)制。Hadziyannis5報(bào)道6例ITP合并HCV感染，這些患者首先表現(xiàn)為出血而不是肝病的臨床表現(xiàn)。有2例因-干擾素治療導(dǎo)致自身免疫性血小板減少癥。故當(dāng)患者有ITP時(shí)，應(yīng)檢測(cè)是否為HCV感染，在接受干擾素治療時(shí)，要經(jīng)常檢查血小板計(jì)數(shù)，因干擾素治療?？杉又豂TP的病情。 六、其他 1

9、.自身抗體：研究證明慢性丙肝患者常有非器官特異性低滴度自身抗體，包括抗-肝腎微粒體抗體(anti-LKM)、抗核抗體、抗平滑肌抗體(SMA)，而型自身免疫肝炎抗體常呈陰性。沒(méi)有關(guān)于HCV與自身免疫性肝炎型關(guān)系的報(bào)道，這類患者用免疫抑制劑治療常常無(wú)效。有學(xué)者對(duì)慢性丙肝，特別是HCV RNA陽(yáng)性，而自身抗體滴度< 1320時(shí)，用-干擾素治療后，未見(jiàn)出現(xiàn)病情惡化。故認(rèn)為對(duì)低滴度自身抗體的HCV感染者，不應(yīng)推遲干擾素的治療。2.唾液腺炎：在慢性丙肝中較常見(jiàn)輕型的淋巴細(xì)胞性唾液腺炎(14%57%)，但類似干燥綜合征的臨床表現(xiàn)罕見(jiàn)。3.扁平苔癬：為一種良性皮膚疾病，表現(xiàn)為呈紫紅色扁平丘疹，針頭大小，

10、伴瘙癢。病變可累及口腔粘膜上皮，呈乳白色點(diǎn)狀，易糜爛，近年發(fā)現(xiàn)該病與慢性HCV感染有伴隨關(guān)系5。 在慢性HCV感染中，干擾素治療十分重要，上述各類肝外表現(xiàn)有關(guān)-干擾素治療的效果見(jiàn)表1。 表1慢性HIV感染肝外相關(guān)疾病的-干擾素治療效果 疾病 IFN-療效 冷球蛋白血癥和血管炎 改善/ 無(wú)變化 腎小球腎炎 改善/ 無(wú)變化 非霍奇金淋巴瘤 改善 遲發(fā)性皮膚卟啉癥 改善/ 未明 甲狀腺機(jī)能障礙和/ 或ATPO高滴度 惡化/ 無(wú)變化 血小板減少癥 惡化 扁平苔癬 改善/ 惡化/ 無(wú)變化 自身抗體(ANA、SMA、LKM) 改善/ 惡化/ 無(wú)變化 角膜侵襲性潰瘍 改善 潛在的肌肉異常 惡化 作者簡(jiǎn)介：胡

11、國(guó)齡湖南醫(yī)科大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五屆傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)委員，第四屆中華傳染病雜志編委會(huì)委員 作者單位：410008長(zhǎng)沙，湖南醫(yī)科大學(xué)湘雅醫(yī)院 參考文獻(xiàn) 1Hadziyannis SJ. Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection. Dig Dis Sci, 1996,41:Suppl S63-74. 2Akriviadis EA, Xanthakis I, Navrozidou C, et al. Prevalence of cryoglobulinemia in chronic hepati

12、tis C virus infection and response to treatment with interferon-alpha. J Clin Gastroenterol, 1997,25:612-618. 3Fayyazi A, Schott P, Hartmann H, et al. Clinical, bio-chemical, and histological changes in hepatitis C virus infection-associated cryoglobulinemia. Z Gastroenterol, 1997,35:921-928. 4Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: A membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepati