2017v1版nccn直腸癌診治指南解讀

1、·245·臨床外科雜志 2017 年 4 月第 25 卷第 4 期 J Clin Surg，April 2017，Vol 25，No 4筆談··2017 V1 版NCCN 直腸癌診治指南更新解讀 直腸癌;治療( H: 1 97，95% CI: 1 27 3 04，P 0 01; H: 1 65，95% CI: 1 01 2 69，P 0 05) ，前者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也顯著低于后者( H: 3 50，95% CI: 1 53 8 00，P 0 05) 2。因此，對(duì)于中低位直腸癌患者應(yīng)首選盆腔 MI 增強(qiáng)檢查，以獲得準(zhǔn)確的腫瘤 T、N 分期，從而判斷是否能夠

2、達(dá)到 0 切除，或者需推薦新輔助放化療; 對(duì)于高位直腸癌，盆腔 MI 增強(qiáng)或者 CT 增強(qiáng)檢查均可選擇。二、TNM 分期在 2017 V1 版指南中提到將于 2018 年 1 月 1 日起開始執(zhí)行第 8 版 AJCC 分期系統(tǒng)。該分期的一個(gè)重要更新是新增了“M1c”，定義為“結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移 ( 無論是否合并其他器官部位的轉(zhuǎn)移) ，同時(shí)將 M1b 的定義更改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”。M1a 期的定義為“轉(zhuǎn)移灶局限在一個(gè)器官或2016 年 11 月 23 日國立綜合網(wǎng)絡(luò)在線發(fā)布了 2017 V1 版NCCN 結(jié)直腸癌診治指南。該指南與 2016 V2 版的NCCN 結(jié)直腸

3、癌診治指南比較，有四處重要更新: ( 1) 建議服用小劑量阿司匹林作為結(jié)直腸癌( CC) 術(shù)后的二級(jí)化學(xué)預(yù)防; ( 2) AS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌( mCC) 的一線靶向治療中，表皮細(xì)胞生長因子受體( EGF) 單抗僅限用于左半結(jié)腸癌; ( 3) 可切除肝/ 肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療中不推薦使用靶向; ( 4) 推薦程序性受體( PD-1) 單抗用于且 MM 突變( dMM) / MSI-H 的 mCC 之末線治療1。除此之外，NCCN 直腸癌診治指南( 下文簡稱指南) 的 2017 V1 版和 2016 V2 版比較，還有其他一些可能影響臨床實(shí)踐的重要更新。本文對(duì)這些更新 內(nèi)容進(jìn)行解讀。一、術(shù)

4、前評(píng)估直腸癌患者術(shù)前分期評(píng)估可為腫瘤臨床分期提供 重要依據(jù)，而準(zhǔn)確的臨床分期是合理制定治療決策的部位( 如肝臟、肺臟、區(qū)域外淋巴結(jié)等) ”，即使是這樣分為左右兩側(cè)的器官內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，肺臟關(guān)鍵手術(shù)根治程度、手術(shù)方式以及是否推薦術(shù)前仍為 M1a 期。第 8 版分期之所以增加 M1c 期的定義， 在于雖然結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低( 1 0% 4 0% ) ，但其 OS 和無進(jìn)展生存期( PFS) 遠(yuǎn)差于沒有腹膜轉(zhuǎn)移的患者3。對(duì)此類患者的治療策略應(yīng)不同于 M1a 期或 M1b 期合并器官轉(zhuǎn)移的患者。2017 V1 指南討論部分用“tumor deposits”替換了 2016 V2 分期中的“ext

5、ranodal tumor deposits”，并對(duì)新輔助治療。術(shù)前臨床分期不足或過度分期都會(huì)影響治療決策，給綜合治療帶來不利影響。因此，必須對(duì)適 合手術(shù)切除的直腸癌患者進(jìn)行完整的術(shù)前評(píng)估。2017 V1 版指南在術(shù)前評(píng)估中新增標(biāo)注盆腔 MI 增強(qiáng)檢查為“首選”推薦( PelvicMI with contrast pre-ferred) ，強(qiáng)調(diào)了盆腔 MI 增強(qiáng)檢查的重要性。與 CT 比較，MI 的優(yōu)勢在于能夠準(zhǔn)確顯示盆腔軟組織結(jié)構(gòu)。高分辨率的 MI 還能清晰顯示直腸系“腫瘤沉積( tumor deposits) ”及 N1c 期解釋為于原發(fā)腫瘤淋巴區(qū)域內(nèi)的孤立腫瘤結(jié)節(jié)，且其內(nèi)沒膜筋膜以及腫瘤

6、與該筋膜的距離，具有直腸癌環(huán)有可辨認(rèn)的淋巴結(jié)、神經(jīng)結(jié)構(gòu)。多數(shù)腫瘤沉積結(jié)周切緣( CM) 陽性與否的潛在價(jià)值。2014 年發(fā)表的MECUY 研究表明，高分辨率 MI 能夠準(zhǔn)確評(píng)估直腸癌的環(huán)周切緣情況，MI 評(píng)估 CM-患者的 5 年總生存( OS) 和無病生存期( DFS) 顯著高于 CM + 患者節(jié)源于 淋巴管浸潤4。一項(xiàng)回顧性多因素生存分析顯示，即便沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有/ 無腫瘤沉積結(jié)直腸癌患者的 5 年生存率比較有明顯差異( 91 5% 和37 0% ，P 0 01) 5。即使曾接受新輔助放化療，術(shù)后病檢腫瘤沉積患者的生存期明顯短于無腫瘤沉DOI10 3969 / j issn 1005-6

7、483 2017 04 001積者6-7。因此，腫瘤沉積是一個(gè)不良預(yù)后指標(biāo)，應(yīng)該作者外科(: 430071大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤放化療科() ，肛腸)在病理結(jié)果中予以報(bào)告。腫瘤沉積的只影響 N·246·臨床外科雜志 2017 年 4 月第 25 卷第 4 期 J Clin Surg，April 2017，Vol 25，No 4分期: 如果不伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有腫瘤沉積者定義為 N1c; 如果已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤沉積結(jié)節(jié)的數(shù)目無需計(jì)算到陽性淋巴結(jié)數(shù)目中，即腫瘤沉積在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下不影響 N 分期8。N1c 屬于A / B / C 期，需要接受術(shù)后輔助化療和放療。三、輔助

8、治療在 2017 V1 指南的輔助治療部分，對(duì)術(shù)前評(píng)估 cT1-2N0M0，而術(shù)后分期 ypT3-4N0M0 的直腸癌患者在推薦“術(shù)后放化療”的基礎(chǔ)上，新增了兩種治療推薦: ( 1) 觀察隨訪。( 2) 輔助化療。這一更新，被認(rèn)為是弱化了放療在期直腸癌術(shù)后輔助治療中的作用。指南討論部分未對(duì)這一更新內(nèi)容作出解釋9-12。眾所周知，由于直腸與盆腔結(jié)構(gòu)和臟器間的間隙目前，除了已知的不良預(yù)后因素(T4，低病分級(jí)，術(shù)前梗阻或術(shù)前局限性穿孔、淋巴結(jié)清掃數(shù)目小 于 12，淋巴管脈管，神經(jīng)，切緣接近、不確定理或陽性，微) 之外，尚無統(tǒng)一的期直腸癌輔助治療風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估模型。因此，無法明確哪些期患者不能從術(shù)后輔助放療

9、中獲益。因此，對(duì)于直腸癌患者， 尤其是中低位直腸癌，臨床醫(yī)師應(yīng)慎重選擇術(shù)后僅“觀察”或“術(shù)后化療”。版指南的另一個(gè)重要更新是在2017 V1EC-4表格中刪除了一條腳注“建議所有曾接受新輔助治療的患者，不論術(shù)后病理結(jié)果如何，均接受術(shù)后輔助治療 ( q Postoperative therapy is indicated in all patients who receive preoperative therapy，regardless of the surgical pa- thology results ) ”。對(duì)于新輔助放化療后根治性切除的直腸癌患者是 否都需要接受輔助化療也是一個(gè)有爭議

10、的問題16-19， 爭議的焦點(diǎn)主要三類人群: 獲得病理學(xué)完全緩解( ypC) 的患者、術(shù)后分期為 ypN-的患者以及術(shù)后分期為 ypT0-2 的患者20-21。薈萃分析結(jié)果表明，所有新輔助治療后的患者都狹小、低位直腸無漿膜包裹以及手術(shù)切除技術(shù)難度而難以獲得較寬的手術(shù)切緣等，直腸癌( 尤其是低位直腸癌) 即便接受腸系膜切除( TME) 根治手術(shù)也有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，期( T3 T4，淋巴結(jié)，腫瘤穿透腸壁肌層) 或期直腸癌( 淋巴結(jié)陽性，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移) 的新輔助/ 輔助治療通常部區(qū)域治療，即放療。局能夠從術(shù)后輔助治療中獲益16。究得出不同的結(jié)論。Capirci 等22對(duì)于術(shù)前分期為 cT3-

11、4N0 的患者，2016 V2 指南和 2017 V1 指南均推薦 3 種新輔助治療選擇: ( 1) 術(shù)前放化療。( 2) 術(shù)前放療。( 3) 術(shù)前化療。在臨床工作中，局部晚期直腸癌術(shù)前放療/ 放化療也被越來越多的外科醫(yī)師所接受，但患者選擇多數(shù)為局部難以切除 ( cT4N + ) 。未接受新輔助放療的 pT3N0M0 直腸癌患者是否，近來的許多研，術(shù)前分期為期伴淋巴結(jié)陽性的直腸癌患者，經(jīng)過新輔助放化療后若達(dá)到 ypC，術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)僅為2 4% 和 11 4% ，這類患者相比于未達(dá)到 ypC 者有更PFS 和 OS，無需接受術(shù)后輔助化療。同樣，Anis等23在 2014 年 ASC

12、O，術(shù)后獲得 ypC 的直腸癌都需要術(shù)后放療或放化療爭議。Ken-患者接受輔助化療并不能顯著延長FS和 OS。因necke 等13回顧性分析了307 例pT3N0 直腸癌單純手術(shù)、術(shù)后放療、術(shù)后放化療的生存情況，結(jié)果顯示，單純 手術(shù)的 5 年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率( 29 0% ) 顯著高于術(shù)后放療( 6 3% ) 和術(shù)后放化療( 3 8% ) ，術(shù)后放化療患者 5 年疾病特異性生存率顯著高于單純手術(shù)組( H:此，對(duì)術(shù)后分期為 ypT0N0 患者而言，輔助化療可能為過度治療。EOTC22921 研究 10 年隨訪結(jié)果也表明，術(shù)前接受新輔助放療( 或放化療) 的直腸癌接受術(shù)后輔助化療與否，OS 和 PF

13、S 并無顯著差異24。另一研究顯示，經(jīng)過術(shù)前新輔助放化療后降期明顯的患者( ypT0-2) 能夠從術(shù)后以 5-FU 為基礎(chǔ)的輔助化療中得到生存獲益， 而 ypT3-4 患者則獲益不明顯25，換而言之，只有那些能夠從術(shù)前 5-FU 新輔助化療中獲益的患者才能從術(shù)后輔助化療中獲益。但是，對(duì)降期不明顯的局部晚期直腸癌，如果使用更強(qiáng)烈的聯(lián)合化療方案有可能帶來0 31，95%CI: 0 17 0 60) 。另一項(xiàng)來自 SEE 數(shù)據(jù)庫4724 例 T3N0 直腸癌的研究也顯示，與圍手術(shù)期不加放療相比，術(shù)后放療可顯著降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)( H: 0 69，95%CI: 0 58 0 82，P 0 01) ，而術(shù)前放

14、療無顯著獲益( H: 0 86，95%CI: 0 72 1 04，P 0 05) 14。這兩項(xiàng)研究均證實(shí) pT3N0M0 患者能夠從術(shù)后放療/ 放化療中獲益。另一項(xiàng)回顧性研究也顯示，接受 TME 手術(shù)的期直腸癌患者根據(jù)不同的基因表達(dá)劃分為低危、中危、高，其 5 年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為 11 0% 、27 0% 和43 0%15，表明 期直腸癌是一類異質(zhì)性明顯的人群。獲益。韓國學(xué)者在 2014 年 ASCO 會(huì)議上了一項(xiàng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，新輔助放化療后退縮較差的yp/ 期直腸癌隨機(jī)接受FOLFOX 或 5-FU 單藥輔助化療，前者 3 年 DFS 為 71 6% ，后者為 62 9% ，( P 0

15、05) 26。除此之外，還有研究顯示，術(shù)后病理 TN 分期，是·247·臨床外科雜志 2017 年 4 月第 25 卷第 4 期 J Clin Surg，April 2017，Vol 25，No 4影響新輔助治療后直腸癌患者預(yù)后的重要因素，術(shù)后 病檢淋巴結(jié)仍陽性患者( ypN + ) 的 OS 和 DFS 明顯短于淋巴結(jié)患者( ypN-) ，新輔助治療前的臨床分期與預(yù)后不大27。因此，建議根據(jù)術(shù)后病理分期進(jìn)行分層治療，避免過度治療或治療不足，同時(shí)降低治療 毒性。對(duì)于新輔助治療后達(dá)到完全病理緩解的患者， 可能無需輔助化療; 未達(dá)到完全緩解但退降期明顯的患者可考慮采用單藥輔助化

16、療，而對(duì)于退縮不明顯且 術(shù)后分期仍較晚，尤其是 ypN + 的患者，聯(lián)合化療有可能延長 DFS27。綜上所述，2017 V1 版指南在直腸癌的分期和治療等方面提出了重要的更新，雖然新版指南的部分內(nèi)容仍然 爭議，但新版的發(fā)布對(duì)規(guī)范和統(tǒng)一我國直腸癌的診治必將起到積極的推動(dòng)作用。13 Kennecke H，Lim H，Woods ，et al Outcomes of unselected patients with pathologic T3N0 rectal cancerJ adiother Oncol，2012，105 ( 2) : 214-21914 Peng LC，Milsom J，Garr

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