趙媛畢業(yè)論文

1、畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）題目名稱：合成黃檀內(nèi)酯院系名稱：材料與化工學(xué)院班 級(jí)：應(yīng)用化學(xué)081學(xué) 號(hào)：200801534116學(xué)生姓名：趙媛指導(dǎo)教師：楊德紅 2012年 05月 論文編號(hào)：200801534116 合成黃檀內(nèi)酯Synthesis of Dalbergin學(xué)院名稱： 材料與化工學(xué)院班 級(jí)： 應(yīng)用化學(xué)081 學(xué) 號(hào)： 200801534116學(xué)生姓名： 趙媛指導(dǎo)教師： 楊德紅 2012年 05月摘 要選取具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化等重要生物活性的天然藥物黃檀內(nèi)酯為目標(biāo)化合物，設(shè)計(jì)其合成線路。主要工作有：第一部分，對(duì)文獻(xiàn)合成方法全面總結(jié)和評(píng)價(jià)；第二部分，設(shè)計(jì)了五種合成黃檀內(nèi)酯的方法，第一種線路以

2、簡(jiǎn)單易得的苯酚為起始原料經(jīng)過(guò)18步反應(yīng)得到產(chǎn)物；第二種線路以鄰羥基苯酚為原料，經(jīng)由8步反應(yīng)得到產(chǎn)物；第三條線路以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料經(jīng)由一系列還原、取代反應(yīng)合成黃檀內(nèi)酯；第四條以2-甲氧基對(duì)二苯酚為原料以Pechmann縮合法得到產(chǎn)物；第五條線路以香蘭素的衍生物為反應(yīng)物通過(guò)與苯胺發(fā)生親核加成反應(yīng)后與丙二酸的環(huán)化得到黃檀內(nèi)酯。通過(guò)對(duì)比可知線路四條件溫和，反應(yīng)只需一步即可完成，可顯著縮短反應(yīng)時(shí)間，是一條更高效、更綠色環(huán)保、原子利用率更高的合成線路。關(guān)鍵詞：黃檀內(nèi)酯，合成，線路設(shè)計(jì)AbstractSelected with the important biological active na

3、tural medicine Dalbergia lactone as the target compounds, then design the synthetic lines. The main work: the first part, have a comprehensive summary and evaluation of the synthesis methods; The second part, proposed five kinds of synthesis methods, the first line is use the simple and easy getting

4、 phenol as the starting material, in18-step reaction to get the products; The second line is use the o-hydroxyl phenol as raw materials, through eight-step reaction to get the products; The third route is use 3,4- dimethoxy benzaldehyde as raw materials, Through a series of restore, replace to get D

5、albergia lactone; The fouth is use 2-methoxy hydroquinone as raw materials through Pechmann condensation to get product; Fifth line is use the derivatives of vanillin to react with aniline through nucleophilic addition and then cyclization to get Dalbergia lactone. By contrast, the fourth line in mi

6、ld conditions and the reaction in one step to complete, Can significantly shorten the reaction time, is a more efficient, more green, higher atom utilization of synthetic line.Key words: Dalbergia lactone， Synthesis， Circuit design目 錄摘 要IAbstractII1 緒 論11.1 天然藥物的研究與發(fā)展11.2 天然藥物黃檀內(nèi)酯簡(jiǎn)介11.3 黃檀內(nèi)酯的種類21.3.

7、1 簡(jiǎn)單的香豆素類21.3.2 呋喃香豆素類3 吡喃香豆素類3 異香豆素類41.4 黃檀內(nèi)酯的生物活性41.5 黃檀內(nèi)酯合成方法的研究進(jìn)展5 黃檀內(nèi)酯的生物合成法51.5.2 黃檀內(nèi)酯的全合成61.5.2.1 以香蘭素為起始原料合成黃檀內(nèi)酯一71.5.2.2 以香蘭素為起始原料合成黃檀內(nèi)酯二81.5.2.3 合成黃檀內(nèi)酯線路三91.5.2.4 合成黃檀內(nèi)酯線路四91.5.3 中間體香豆素的合成方法111.5.4 香豆素衍生物的合成方法121.5.5 黃檀內(nèi)酯合成線路的分析與評(píng)價(jià)131.5.5.1 綠色化學(xué)概念131.5.5.2 綠色有機(jī)合成141.5.6 合成線路的分析與評(píng)價(jià)161.5.6.1

8、 以香蘭素為原料合成黃檀內(nèi)酯線路分析與評(píng)價(jià)161.5.6.2 合成線路三分析與評(píng)價(jià)171.5.6.3 Ahluwalia合成線路分析與評(píng)價(jià)172 黃檀內(nèi)酯合成線路的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)182.1 合成線路（一）18 黃檀內(nèi)酯的全合成一182.1.2 合成線路分析與評(píng)價(jià)202.2 合成線路（二）202.2.1 黃檀內(nèi)酯的全合成二202.2.2 合成線路分析與評(píng)價(jià)222.3 合成線路（三）22 合成線路設(shè)計(jì)22 合成線路分析與評(píng)價(jià)232.4 合成線路（四）232.4.1 合成線路設(shè)計(jì)232.4.2 合成線路分析與評(píng)價(jià)242.5 合成線路（五）24 合成線路設(shè)計(jì)24 合成線路五的分析與評(píng)價(jià)253 結(jié) 論26參

9、考文獻(xiàn)27致 謝281 緒 論1.1 天然藥物的研究與發(fā)展天然藥物是指動(dòng)物、植物、礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物1 。天然藥物不等同于中藥或中草藥，隨著社會(huì)的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注化學(xué)藥品給人類自身健康及生活環(huán)境帶來(lái)的負(fù)面影響；回歸自然、保護(hù)環(huán)境已成為一種處理人類和環(huán)境關(guān)系的潮流思想。包括植物藥、動(dòng)物藥和海洋藥物等一系列天然藥物的研究和開(kāi)發(fā)有較好的發(fā)展前景，同時(shí)對(duì)天然藥物的各種人為禁制也趨于寬松。當(dāng)前我國(guó)天然藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用現(xiàn)狀如下：1、到目前為止全球的天然藥物使用情況：已形成應(yīng)用系統(tǒng)理論的有，中國(guó)醫(yī)藥、印度佛教醫(yī)學(xué)、伊斯蘭醫(yī)學(xué)、歐洲傳統(tǒng)草藥、南美民族醫(yī)學(xué)和非洲民族醫(yī)藥。其中中國(guó)醫(yī)藥被

10、認(rèn)為是當(dāng)今國(guó)際上最為發(fā)展的天然藥物體系。2、從天然藥物使用的規(guī)模來(lái)看，單是我國(guó)天然藥物總數(shù)已達(dá)12772種，其中植物來(lái)源的為11118種，動(dòng)物來(lái)源的為1574種，礦物來(lái)源的為80種；而植物來(lái)源的天然藥物又以被子植物中的雙子葉植物最多，占到8598種。 3、從天然藥物開(kāi)發(fā)和應(yīng)用的技術(shù)水平分析，有下面幾種情況：原料藥，這在我國(guó)的市場(chǎng)上占了很大比例；制劑或提取物，通過(guò)一些簡(jiǎn)單的加工制成，中成藥大多來(lái)源于此；純天然有效化學(xué)成分，這是經(jīng)過(guò)多次提純加工的天然藥物。 4、目前國(guó)際熱點(diǎn)天然藥物：抗癌藥物紫杉醇及其衍生物；抗瘧藥青蒿素3；心腦血管藥物銀杏素內(nèi)酯；抗艾滋病的天然藥物雖有很多報(bào)道，但還無(wú)藥可進(jìn)入臨床

11、。 5、最新動(dòng)態(tài)：由于天然藥物在治療疑難病癥上的前景，使得各國(guó)爭(zhēng)相投入巨資加強(qiáng)研究；香港的中藥港計(jì)劃也已出臺(tái)；大陸的知識(shí)創(chuàng)新工程中，昆明植物研究所的民族藥物研究中心、天然產(chǎn)物化學(xué)研究中心、上海的上海藥物研究所及天然藥物篩選中心均已入選！1.2 天然藥物黃檀內(nèi)酯簡(jiǎn)介黃檀內(nèi)酯是從天然植物中提取出來(lái)的物質(zhì)，是天然藥物的一種2。黃檀內(nèi)酯又稱黃檀素，其分子式為C16H14O4，熔點(diǎn)210 ，化學(xué)名稱為7-甲氧基-6-羥基-4-苯基香豆素。它是從印度黃檀(Dalbergia sissoo) 、軍刀豆木(Machaerium spp. ) 、鐮形棘豆 (Oxytropis falcate) 8、降香黃檀(D

12、albergia odorifera)等植物中分離得到的一種重要天然產(chǎn)物，它主要存在于植物的心木、根、皮和種子中。目前該種藥材主要為進(jìn)口，功效為理氣，止血，行淤，定痛。同時(shí)還對(duì)跌打損傷，癰疽瘡腫，風(fēng)濕腰腿痛，心胃氣痛有一定的治愈功能。另外，黃檀內(nèi)酯有微弱的抗凝作用，還能增加冠脈流量，減慢心率，輕度增加心跳振幅，不會(huì)引起心律不齊。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該化合物生物活性進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化等生物活性。另外，黃檀內(nèi)酯在植物中廣泛分布，自1953年印度學(xué)者Kathpalia和Dutt首次從印度黃檀(Dalbergia sissoo)中分離得到黃檀內(nèi)酯，Ahluwalia和Seshad

13、ri等人經(jīng)過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)于1957 年首次報(bào)道并確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)以來(lái)，迄今為止人們已經(jīng)從豆科的五屬植物中分離得到該化合物。該化合物主要分布在豆科以下植物中：黃檀屬的D. sissoo、D. latifolia、D. baroni、D. cultrata、D. volubilis等植物的心木、根、皮中，軍刀豆屬的M. scleroxylon、M. kuhlmanni等植物的心木中，角刺豆屬的G. marginata植物的心木中，棘豆屬的鐮形棘豆植物中，落腺豆屬的P. macrocarpa植物的心木中。1.3 黃檀內(nèi)酯的種類黃檀內(nèi)酯的化學(xué)名稱為7-甲氧基-6-羥基-4-苯基香豆素，黃檀內(nèi)酯合成的重要中

14、間體是香豆素，在香豆素母核的七位上加上甲氧基，在六位上加上羥基，四位上加上苯基，便能構(gòu)成藥物黃檀內(nèi)酯。黃檀內(nèi)酯的眾多藥理功能都與香豆素母核的藥理功能相近。其中香豆素又名1,2-苯并吡喃酮、鄰羥基肉桂酸內(nèi)酯、鄰氧奈酮等，分子式：C9H6O2,分子量146.5，為無(wú)色結(jié)晶體，熔點(diǎn)6870，沸點(diǎn)297299，有新鮮的甘草香氣，是一種重要的香料，廣泛分布于高等植物中，尤其是蕓香料和傘形科植物。香豆素中分子量小的有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾，并能升華。香豆素苷一般呈粉末或晶體狀，多數(shù)無(wú)香味和揮發(fā)性，也不能升華，是一種用途極廣的重要的香料，到現(xiàn)在為止已發(fā)現(xiàn)的香豆素類衍生物有800多種。香豆素及其衍生物具有一定

15、的香氣，在有機(jī)合成及自然界中均占有重要位置。同時(shí)可在化妝品、飲料、食品、香煙、橡膠以及在農(nóng)業(yè)、工業(yè)、醫(yī)藥行業(yè)中均表現(xiàn)出它的重要作用，在制藥行業(yè)中常被用作中間體和藥物。香豆素的眾多衍生物同時(shí)也體現(xiàn)出黃檀內(nèi)酯的種類繁多，不同的官能團(tuán)的加入往往賦予黃檀素不同的生理功能11。 簡(jiǎn)單的香豆素類 黃檀內(nèi)酯（圖1-1）的結(jié)構(gòu)是在香豆素母核上在香豆素母核的7位上有甲氧基，6位上有羥基，4位上有苯基，因此根據(jù)結(jié)構(gòu)特征可知最簡(jiǎn)單的香豆素類便是香豆素（如圖1-2），黃檀內(nèi)酯是香豆素的一種重要衍生物。其結(jié)構(gòu)如下圖： 圖1-1 黃檀內(nèi)酯 圖1-2 香豆素另外簡(jiǎn)單的香豆素類4還包括苯環(huán)上有其他的取代基，包括羥基、甲氧基、

16、亞甲二氧基和異戊烯等。 呋喃香豆素類 呋喃香豆素類（furocoumarins）（圖1-3，圖1-4），苯環(huán)上的異戊烯基與其鄰位的酚羥基縮合而成的化合物。成環(huán)后常伴隨著降解，失去三個(gè)碳原子。根據(jù)呋喃環(huán)的位置，此類化合物通常被分為線型（linear）和角型（angular）。 圖1-3 補(bǔ)骨脂內(nèi)酯 圖1-4 異補(bǔ)骨脂內(nèi)酯 （附注：補(bǔ)骨脂內(nèi)酯和異補(bǔ)骨脂內(nèi)酯均屬于呋喃香豆素類） 吡喃香豆素類吡喃香豆素類（pylanocoummins）（圖1-5，圖1-6），由香豆素苯環(huán)上的異戊烯基與鄰位的酚羥基環(huán)縮合形成2,2-二甲基-吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。與呋喃環(huán)香豆素類似，根據(jù)吡喃環(huán)環(huán)合的位置也分為線型和角型兩種

17、類型。 圖1-5 花椒內(nèi)酯 圖1-6 土當(dāng)歸辛 （附注：花椒內(nèi)酯和土當(dāng)歸辛均屬于吡喃香豆素類） 異香豆素類異香豆素類（isoeoumarins）（圖1-7）是香豆素的異構(gòu)體。異香豆素是一些天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)，廣泛分布于自然界中，種類繁多，人們?cè)枚喾N方法對(duì)此類化合物進(jìn)行合成，特別是近期發(fā)現(xiàn)其衍生物具有抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶和除草等生理和生物活性，并具有明顯的抗癌活性，因此對(duì)此類化合物的研究更加活躍。為了研究這類化合物的構(gòu)效關(guān)系，尋找有實(shí)用價(jià)值的抗癌藥物，人們對(duì)此類化合物還進(jìn)行了大量的生物活性研究。 圖1-7 芫荽酮目前，在所有香豆素類物質(zhì)中，藥用價(jià)值比較高的為羥基香豆素和呋喃香豆素類。

18、1.4 黃檀內(nèi)酯的生物活性 黃檀內(nèi)酯是一種重要的有生理活性的藥物成分，它存在于印度黃檀、降香黃檀等植物中，印度黃檀一直被作為一種具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值的木材來(lái)源,因?yàn)樵撝参锞哂休^好抗真菌能力，高抵抗昆蟲(chóng)白蟻侵襲能力。實(shí)際上該植物的生物活性與它含有黃檀內(nèi)酯等4-苯香豆素22類化合物成分有很大關(guān)系，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)不僅黃檀內(nèi)酯具有較好抗菌能力，且黃檀內(nèi)酯的類似化合物如從植物巴西黑木檀中提取出來(lái)的4-甲氧基黃檀醌在低濃度下(2010g/mL)就具有抗桿狀菌、抗念珠菌等生物活性。黃檀內(nèi)酯與苯亞硒酸酐反應(yīng)生成的鄰苯醌也具有很強(qiáng)的殺菌活性18。降香黃檀21的樹(shù)干和根的干燥心材在我國(guó)又被稱作降香，降香是我國(guó)一種具有行氣

19、活血，止痛、止血之功效的傳統(tǒng)中藥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,降香還具有增加冠脈流量，減慢心率，輕微增加心跳幅度的功效。實(shí)際上，這種中藥的藥理活性與存在黃檀內(nèi)酯類化合物具有重要關(guān)系，因此對(duì)該化合物的生物活性研究趨于活躍，經(jīng)對(duì)該化合物的生物活性研究發(fā)現(xiàn)，它具有抗腫瘤、抗氧化等生物活性23。黃檀內(nèi)酯在食品和藥品行業(yè)已得到廣泛應(yīng)用，如2004年Roy等人在他們的專利中報(bào)道黃檀內(nèi)酯、去甲基黃檀內(nèi)酯等化合物在飲料中可以作為合成色的穩(wěn)定劑，從而抑制合成色的褪去。 2007 年Roy等人在他的專利中聲稱黃檀內(nèi)酯、去甲基黃檀內(nèi)酯等化合物在低度啤酒、飲料中的存在可以起到抑止維生素降解的作用；2007年L i Yunfei

20、等報(bào)道該化合物是治療冠心病的藥的成分之一，Shi Xuemin等人在他們發(fā)明的專利中聲稱黃檀內(nèi)酯、去甲基黃檀內(nèi)酯、異黃檀內(nèi)酯可以用來(lái)作為治療神經(jīng)紊亂和腦梗塞疾病的藥物成分19。 1.5 黃檀內(nèi)酯合成方法的研究進(jìn)展 黃檀內(nèi)酯的生物合成法 早在1956年，Seshadri認(rèn)為4-苯香豆素類天然產(chǎn)物是按圖1-8的方式進(jìn)行生物合成的。但較普遍的看法認(rèn)為該類化合物是通過(guò)肉桂基焦磷酸酯和一個(gè)C6 苯酚單元反應(yīng)生成黃檀醌類化合物(Dalbergiones)，接著發(fā)生氧化生成黃檀內(nèi)酯類化合物，再氧化生成苯酰苯，黃檀內(nèi)酯類化合物(Dalbergins)是中間產(chǎn)物(圖1-9)，此假說(shuō)已被實(shí)驗(yàn)事實(shí)所證實(shí)。圖1-8

21、1956年Seshadri 的4-苯香豆素類合成路線 圖1-9 普遍認(rèn)為的4-苯香豆素類生物合成路線1966年Ollis進(jìn)一步報(bào)道了黃檀內(nèi)酯類化合物 (Dalbergins)和黃檀醌類化合物(Dalbergiones)是按圖1-10的方式生物合成的及它們相互之間的關(guān)系，黃檀內(nèi)酯類化合物是中間產(chǎn)物。圖 1-10 1966年Ollis的黃檀內(nèi)酯類和黃檀醌類化合物的合成線路 黃檀內(nèi)酯的全合成 全合成是有機(jī)合成的一類，強(qiáng)調(diào)了獲取天然產(chǎn)物目標(biāo)分子的途徑在人工上的純粹性。全合成背后的哲學(xué)基礎(chǔ)是還原論。全合成工作都是以自然界生物體中鑒定出的某種分子做為合成目標(biāo)，而這些目標(biāo)分子往往具有某種藥物活性；全合成其實(shí)

22、就是有機(jī)合成的一個(gè)分支，其產(chǎn)生和發(fā)展都是服務(wù)于社會(huì)的需求；試圖通過(guò)簡(jiǎn)單易得的原材料，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，來(lái)獲得某種有用的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜又難以用其他途徑獲得的化合物。全合成的原料通常是容易從自然界中取得的化學(xué)物質(zhì)，而目標(biāo)分子通常是具有特定藥效的天然產(chǎn)物，或在理論上有意義的分子。全合成根據(jù)工作的獨(dú)立性可以分為“全合成(total synthesis)”、“半全合成(semi total synthesis)”、“表全合成(formal total synthesis)”。 全合成 技術(shù)含量最高的全合成（往往也是成本最高的）。從原料開(kāi)始到最終產(chǎn)物的制備和反應(yīng)路線全部都是由一個(gè)科研組獨(dú)立設(shè)計(jì)完成的。 半全合成

23、從自然界提取得到關(guān)鍵中間體，然后通過(guò)后續(xù)的化學(xué)修飾完成的全合成稱為半全合成。比如很多甾醇類激素都是用從薯蕷里提取的薯蕷皂甙做原料合成的。再比如工業(yè)化的紫杉醇生產(chǎn)也是通過(guò)半全合成得到的。 表全合成 又叫接力全合成（relayed total synthesis）。指反應(yīng)路線有一部分是完全拷貝他人以及完成的工作而實(shí)現(xiàn)的全合成。比如伍德沃德的奎寧全合成也屬于表全合成。因?yàn)樗暮铣傻娇鼘幎舅鼐屯Ｖ沽?；而從奎寧毒素到奎寧的轉(zhuǎn)換在此之前已經(jīng)被德國(guó)人拉貝實(shí)現(xiàn)。當(dāng)今全合成的意義，早已超過(guò)了以前為了驗(yàn)證生物活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)的目的，而已經(jīng)成了試驗(yàn)和推廣新化學(xué)反應(yīng)，和展示合成有機(jī)化學(xué)的精妙之處的場(chǎng)地。全合成的發(fā)展常會(huì)

24、激勵(lì)新機(jī)理、新催化劑和新技術(shù)的誕生。全合成中綜合了很多有機(jī)反應(yīng)的技巧，需要化學(xué)家對(duì)有機(jī)反應(yīng)的熟練運(yùn)用及相當(dāng)程度的智慧。當(dāng)代全合成工作看重方法的創(chuàng)新，具體講又集中于新反應(yīng)的開(kāi)發(fā)和利用。一個(gè)方法上沒(méi)有新意的全合成很難獲得學(xué)術(shù)界的注意和認(rèn)同。1821年，德國(guó)化學(xué)家弗里德里希·維勒合成尿素。有機(jī)合成的序幕開(kāi)始拉開(kāi)。 1902年，德國(guó)化學(xué)家威爾斯泰德合成托品酮，象征著多步驟有機(jī)合成的開(kāi)始。 1903年，德國(guó)人Gustaf Komppa合成樟腦。第一個(gè)工業(yè)化的全合成例子。 1916年，英國(guó)人羅賓遜超時(shí)代的提出并實(shí)施了仿生合成托品酮路線，標(biāo)志著合成美學(xué)的萌芽，也是串聯(lián)反應(yīng)方法學(xué)的開(kāi)端。 1950年

25、，美國(guó)化學(xué)家伍德沃德合成奎寧，全合成概念產(chǎn)生。這也給眾合成者打了一劑強(qiáng)心針，使人們克服了面對(duì)復(fù)雜天然產(chǎn)物的畏難心理。 1992年，日本化學(xué)家岸義人(Yoshito Kishi)合成?？舅?，無(wú)與倫比地鼓舞了全世界的化學(xué)家，合成家們開(kāi)始產(chǎn)生了“沒(méi)有合成不出來(lái)的分子”的言論。 .1 以香蘭素為起始原料合成黃檀內(nèi)酯一黃檀內(nèi)酯合成有兩種中間體：香豆素、香蘭素。同時(shí)他們也是合成很多有用藥物的中間體，在工業(yè)生產(chǎn)中有著廣泛的用處。下面我將介紹一種從香蘭素合成黃檀內(nèi)酯的一種方法，這是在2007年由我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者提出的線路14，如圖1-11：圖1-11 2007年Sie-Rong Li等合成黃檀內(nèi)酯方法附注：(8

26、)黃檀色烯 ，(9)二氫黃檀色烯，(10)鄰芐基黃檀素，(11)黃檀內(nèi)酯反應(yīng)試劑和條件：(i) C6H5CH2Br，K2CO3，丙酮， 回流5 h，98%； (ii) m-CPBA, CH2Cl2, 12 h, NaOHMeOH，3 h，HClH2O， 92%； (iii) 烯丙基溴， K2CO3，丙酮，回流8 h，98%；(iv) C6H5COCl，ZnO，rt，61%；(v) Ph3P+CH3Br-， tert-BuO-K+，88%；(vi) Grubbs催化劑(II)，CH2Cl2，96%；(vii) AlCl3，CH2Cl2，85%；(viii) Pd(OH)2/C，環(huán)己烯，EtOH，

27、回流，95%； (ix) DDQ，二氧雜環(huán)乙烷，77%；(x) Pd(OH)2/C， 環(huán)己烯，EtOH，回流， 87%；.2 以香蘭素為起始原料合成黃檀內(nèi)酯二1976年Chatterjee. A 等人報(bào)道了以經(jīng)濟(jì)易得的香蘭素( vanillin)為起始原料，以65%的高產(chǎn)率合成了黃檀內(nèi)酯(圖1-12)。圖1-121976年Chatterjee. A 等的黃檀內(nèi)酯合成路線附注：a：NaOH， H2O2，Dakin反應(yīng)（用過(guò)氧化氫使酚類的鄰位或?qū)ξ坏募柞；蛞阴；兂闪u基）； b：H2 SO4 ，Pechmann縮合反應(yīng)（Pechmann縮合反應(yīng)：由德國(guó)化學(xué)家 Hansvon Pechmann 發(fā)

28、現(xiàn)并首先報(bào)道，由酚和-酮酸（或酮酸酯）在酸性條件下反應(yīng)合成香豆素類化合物的反應(yīng)。它的反應(yīng)機(jī)理是：酯化或酯交換、分子內(nèi)親電進(jìn)攻成環(huán)、失水得到產(chǎn)物。 1.5.2.3 合成黃檀內(nèi)酯線路三由日本Yoshihiko Yamamoto和 Naohiro Kirai設(shè)計(jì)出了合成4-苯基香豆素16，這為合成黃檀內(nèi)酯奠定了基礎(chǔ)13。這種方法最主要的步驟就是催化劑的選擇，這是合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在文獻(xiàn)中兩位科學(xué)家指出在適量的CuOAc催化下，在MOM（甲氧甲基）保護(hù)羥基的情況下用甲基苯基丙炔在甲醇環(huán)境中和芳基酸反應(yīng)，即可形成高產(chǎn)量的4-苯基香豆素。若對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行處理即可得到所需產(chǎn)物黃檀內(nèi)酯。其中合成4-苯基香豆素主要

29、的反應(yīng)式（圖1-13）為： 圖1-13 合成4-苯基香豆素主要的反應(yīng)式 .4 合成黃檀內(nèi)酯線路四在1957年由德里大學(xué)化學(xué)系的教授們?cè)O(shè)計(jì)出一種合成黃檀內(nèi)酯、甲基黃檀內(nèi)酯以及黃檀內(nèi)酯同分異構(gòu)的方法。圖1-14顯示了如何從苯環(huán)衍生物制備黃檀內(nèi)酯及其衍生物的方法，可根據(jù)所需產(chǎn)物選擇相應(yīng)的反應(yīng)物，這一些列的合成反應(yīng)為以后的學(xué)者研究提供了線索與方向。如果我們需要合成7-甲氧基-6-羥基-4-苯基香豆素則可選擇R為甲氧基，而R為羥基。圖1-14Ahluwalia等人12的合成方法運(yùn)用到合成黃檀內(nèi)酯可有四種不同的線路，這四種線路都是從不同的起始反應(yīng)物開(kāi)始經(jīng)過(guò)不同的線路進(jìn)行的。 Ahluwalia合成黃檀內(nèi)酯

30、線路一：1957年Ahluwalia等人報(bào)道了以1, 2, 4-苯三酚三乙酯 ( hydroxy quinol triacetate)和苯甲酰乙酸乙酯( ethyl-benzoylacetate)為起始原料15，經(jīng)縮合、部分甲基化兩步反應(yīng)得到黃檀內(nèi)酯的線路(圖1-15)。圖1-15 1957年Ahluwalia等合成黃檀內(nèi)酯線路一附注：a : 苯甲酰乙酸乙酯, 75H2SO4; b：(CH3)2SO4·NaHCO3，丙酮Ahluwalia合成黃檀內(nèi)酯線路二：1957年Ahluwalia等人指出了合成黃檀內(nèi)酯的第二條路線：即是以7-羥基-4-苯香豆素(4-phenyl-umbellif

31、eron)為起始原料，經(jīng)甲基化、氧化兩步得到該化合物(圖1-16)。 圖1-16 1957年Ahluwalia等合成黃檀內(nèi)酯線路二 附注：c：(CH3)2SO4，K2CO3，丙酮；d：K2S2O8 Ahluwalia合成黃檀內(nèi)酯線路三：Ahluwalia等人還報(bào)道了以2, 5-二羥基-4-甲氧基苯酰苯為起始原料合成黃檀內(nèi)酯的合成路線（如圖1-17）。 圖1-17 1957年Ahluwalia等合成黃檀內(nèi)酯線路三Ahluwalia合成黃檀內(nèi)酯線路四：Ahluwalia等人20還報(bào)道了以2-羥基-4, 5-二甲氧基苯酰苯為起始原料合成黃檀內(nèi)酯的合成路線,其中這條路線第二步用兩種方法得到目標(biāo)產(chǎn)物 (

32、圖1-18) 。 e：NaOAc，Ac2O； f：脫乙?；饔胓：NaOAc， Ac2O； h： 66% HBr，HOAc；i： HI，Ac2O 圖1-18 Ahluwalia等合成黃檀內(nèi)酯線路四 中間體香豆素的合成方法香豆素5及其取代香豆素通?？赏ㄟ^(guò)此反應(yīng)方法類合成得到，近年來(lái)對(duì)香豆素的合成研究的重點(diǎn)是在尋找新的催化方法9。下面主要介紹兩種常見(jiàn)的傳統(tǒng)的合成方法10 ：Perkin法和 Reimer-Tiemann法。Perkin法合成香豆素：Perkin法具體的合成線路如下：香豆素的合成是以水楊醛與乙酸酐為原料，在醋酸鈉的催化下縮合得到，通過(guò)此反應(yīng)可以合成一系列香豆素的衍生物。線路1（圖1-

33、19）：圖1-19線路2（圖1-20）：圖1-20Perkin法合成香豆素：香豆素的骨架合成除了上面所說(shuō)的Perkin法外，?？刹捎媒?jīng)典的合成方法還有Reimer-Tiemann法，此反應(yīng)分兩步完成。第一步，先用苯酚、氯仿在堿性條件下作用生成水楊醛（圖1-21）。 圖1-21第二步，水楊醛在乙酸鈉作用下與乙酸酐縮合得到香豆素（圖1-22）。 圖1-22 香豆素衍生物的合成方法 香豆素類化合物具有較高的生物活性和多方面的臨床用途，最為人們熟知的是其抗凝血作用25 ，如雙香豆素和新雙香豆素都是臨床上實(shí)用的抗凝血?jiǎng)?。其中黃檀內(nèi)酯便是香豆素衍生物的一種，香豆素其他衍生物的藥理作用也正在研究和開(kāi)發(fā)中。下

34、面將介紹幾種香豆素的衍生物的合成及其用途。3-苯基-7-氨基香豆素的合成：此衍生物我們可以通過(guò)使用3-羥基-2-苯基丙烯酸乙酯和間氨基苯酚縮合、環(huán)化得到6。合成的具體線路如下（1-23）：圖1-237-羥基香豆素衍生物的合成：7-羥基香豆素22 的某些衍生物還具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的藥理作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于香豆素類衍生物。本次線路我們選擇間苯二酚和2-（-二乙胺基）乙基乙酰乙酸乙酯為原料，以濃硫酸為脫水機(jī)進(jìn)行Pechmann縮合反應(yīng)得到中間體3-（-二乙胺基）乙基-4-甲基-7-羥基香豆素。然后經(jīng)過(guò)Williamson反應(yīng)，用各種取代基置換7位羥基上的氫，可以得到所需的不同結(jié)構(gòu)的化合物。此方法是制備

35、醚鏈的經(jīng)典方法之一，產(chǎn)率較高，條件溫和，反應(yīng)式如下（圖1-24）：圖1-24 7-羥基-4-甲基香豆素的合成： 7-羥基-4-甲基香豆素又稱羥甲基香豆素，是合成香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料的重要中間體，由于其在社會(huì)應(yīng)用上的需求量不斷增加，香豆素類化合物的人工合成已經(jīng)引起了廣泛重視，在有機(jī)合成領(lǐng)域占有十分重要的位置。傳統(tǒng)的7-羥基-4-甲基香豆素合成中使用的催化劑一般為強(qiáng)酸或強(qiáng)堿，對(duì)設(shè)備腐蝕性大，且不利于回收，后處理復(fù)雜，對(duì)生態(tài)環(huán)境有害，不符合綠色化學(xué)的理念。因此尋找高效、環(huán)保和無(wú)害型合成方法勢(shì)在必行。在合成中我們可以嘗試使用一水合硫酸氫鈉，此物質(zhì)廉價(jià)易得，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定。與傳統(tǒng)的催化劑相比，它具有用

36、量小、催化快以及催化效果好等優(yōu)點(diǎn)，而且一水合硫酸氫鈉在重結(jié)晶過(guò)程中可以與產(chǎn)物分離出來(lái)處理。因此，對(duì)環(huán)境污染程度較小。反應(yīng)式如下圖（圖1-25）所示：圖1-25 黃檀內(nèi)酯合成線路的分析與評(píng)價(jià) 1.5.5.1 綠色化學(xué)概念 隨著社會(huì)的發(fā)展人們對(duì)環(huán)境的要求越來(lái)越高，在化學(xué)領(lǐng)域人們?cè)嚼显阶⒅丨h(huán)保與綠色，綠色化學(xué)7作為一門新興學(xué)科，它的發(fā)展前景與發(fā)展速度正在不斷擴(kuò)展。綠色化學(xué)的一般定義是：在制造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)有效利用(最好可再生)原料，消除廢物和避免使用有毒的和危險(xiǎn)的試劑和溶劑。而今天的綠色化學(xué)是指能夠保護(hù)環(huán)境的化學(xué)技術(shù)，它可以通過(guò)使用自然資源避免給環(huán)境造成負(fù)擔(dān)、避免排放有害物質(zhì)。綠色化學(xué)的理想在于

37、不再使用有毒有害物質(zhì)，不再產(chǎn)生廢物，不再處理廢物，是一門從源頭上阻止污染的化學(xué)。有機(jī)合成從原料到產(chǎn)品要使之綠色化涉及到原料、溶劑、催化劑合成方法及產(chǎn)品等多方面的綠色化。主要從溶劑的綠色化、催化劑的綠色化和合成方法的綠色化三個(gè)方面。溶劑的綠色化主要有離子液體、超臨界流體、超臨界二氧化碳、超臨界水、水溶劑、氟兩相體系無(wú)溶劑；催化劑的綠色化主要是固體酸催化劑、固體堿催化劑、金屬催化劑、酶催化劑；合成方法的綠色化主要是物理方法促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)、串聯(lián)反應(yīng)、多組分反應(yīng)等。綠色化學(xué)是化學(xué)學(xué)科發(fā)展的必然選擇是知識(shí)經(jīng)濟(jì)時(shí)代化學(xué)工業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)綠色有機(jī)合成的研究正圍繞著反應(yīng)原料溶劑催化劑的綠色化而展開(kāi)而包括基因工程

38、 細(xì)胞工程酶工程和微生物工程在內(nèi)的生物技術(shù)、微波技術(shù)、超聲波技術(shù)以及膜技術(shù)等新興技術(shù)也將大大促進(jìn)綠色有機(jī)合成的發(fā)展。 1.5.5.2 綠色有機(jī)合成 綠色有機(jī)合成24是指用生態(tài)環(huán)境所能接受的反應(yīng)條件包括反應(yīng)介質(zhì)、催化劑和反應(yīng)試劑等來(lái)實(shí)現(xiàn)高效的有機(jī)合成，并要求反應(yīng)方法在具有經(jīng)濟(jì)合理性。當(dāng)前，綠色有機(jī)合成已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)朝著節(jié)能、環(huán)保和低碳方向發(fā)展的必然趨勢(shì)。近年來(lái)，綠色有機(jī)合成領(lǐng)域取得了許多令人矚目的研究成果，一些新的合成方法已經(jīng)在化工和制藥行業(yè)得到了應(yīng)用。有機(jī)合成作為化學(xué)合成的重要組成部分，在綠色化學(xué)中居于舉足輕重的地位；在綠色化學(xué)及其理念指導(dǎo)下，最終要實(shí)現(xiàn)綠色合成。綠色合成的目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是實(shí)現(xiàn)符合

39、綠色化學(xué)要求的理想合成。實(shí)現(xiàn)理想合成，有三個(gè)定量指標(biāo)：原子經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境因子和環(huán)境商。 一種理想合成是指用簡(jiǎn)單的、安全的、環(huán)境友好的、資源有效的操作，快速、定量地把價(jià)廉、易得的起始原料轉(zhuǎn)化為天然或設(shè)計(jì)的目標(biāo)分子。這正是綠色合成的目標(biāo)。目前，綠色合成研究的方向是清潔合成、提高反應(yīng)的原子利用率、取代化學(xué)計(jì)量反應(yīng)試劑（如在催化氧化過(guò)程中只以空氣中的氧氣作為氧源）、新的溶劑和反應(yīng)介質(zhì)、危險(xiǎn)性試劑替代品（如使用固態(tài)酸以取代傳統(tǒng)的腐蝕性酸）、充分的反應(yīng)過(guò)程、新型的分離技術(shù)、改變反應(yīng)原料、新的安全化學(xué)品和材料、減少和最小化反應(yīng)廢棄物的產(chǎn)生等。綠色合成的目標(biāo)已為有機(jī)合成實(shí)現(xiàn)綠色合成指明了方向。近年來(lái)，實(shí)現(xiàn)綠色合

40、成的研究工作在不斷進(jìn)行，有機(jī)合成中實(shí)現(xiàn)綠色合成的途徑有許多種，在不斷的發(fā)展中可使用的方法將越來(lái)越多，下面將簡(jiǎn)要列舉幾種：1使用環(huán)境友好催化劑，提高原子利用率有機(jī)合成中，減少?gòu)U物的關(guān)鍵是提高原子利用率，所以在選擇合成途徑時(shí)，除了考慮理論產(chǎn)率外，還應(yīng)考慮和比較不同途徑的原子利用率。 2使用環(huán)境友好介質(zhì)，改善合成條件傳統(tǒng)的有機(jī)合成中，有機(jī)溶劑是最常用的反應(yīng)介質(zhì)，但是有機(jī)溶劑的毒性和難以回收又使之成為對(duì)環(huán)境有害的因素。理想的有機(jī)合成，可以水為介質(zhì)進(jìn)行；可用超臨界液體為介質(zhì)進(jìn)行；可在無(wú)溶劑存在下進(jìn)行；可以離子液體為介質(zhì)進(jìn)行等。在有機(jī)合成中，用來(lái)代替有機(jī)溶劑是一條可行的途徑。這是因?yàn)樗堑厍蛏蠌V泛存在的一

41、種天然資源，它價(jià)廉、無(wú)毒、不危害環(huán)境。盡管大多數(shù)有機(jī)化合物在水中溶解性很差，且易分解，但研究表明有些合成反應(yīng)不僅可以在水相中進(jìn)行，而且還具有很高的選擇性。超臨界流體是當(dāng)物質(zhì)處于其臨界溫度和臨界壓力以上所形成的一種特殊狀態(tài)的流體，是一種介于氣態(tài)與液態(tài)之間的流體狀態(tài)。這種流體具有液體一樣的密度、溶解能力和傳熱系數(shù)，具有氣體一樣的低粘度和高擴(kuò)散系數(shù)，同時(shí)只需改變壓力或溫度即可控制其溶解能力并影響它為介質(zhì)的合成速率。固態(tài)化學(xué)反應(yīng)的研究，使有些反應(yīng)可在無(wú)溶劑存在的環(huán)境下進(jìn)行，且比在溶液環(huán)境中的反應(yīng)能耗低、效果更好、選擇性更高，又不用考慮廢物處理問(wèn)題，有利于環(huán)境保護(hù)。離子液體，簡(jiǎn)單地說(shuō)就是安全離子組成的液

42、體。目前研究最多的是在室溫左右呈液態(tài)的含有機(jī)正離子的一類物質(zhì)。例如，含烷基咪唑正離子的離子液體等。它們不僅可以作為有機(jī)合成的優(yōu)良溶劑，且具有難揮發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)環(huán)境十分友好。3采用潔凈的有機(jī)電合成電化學(xué)過(guò)程是潔凈技術(shù)的重要組成。由于電解一般無(wú)需使用危險(xiǎn)或者有毒試劑，且通常在常溫、常壓下進(jìn)行，所以在綠色合成中獨(dú)具魅力。例如，實(shí)現(xiàn)自由基環(huán)化反應(yīng)，常規(guī)的方法是使用過(guò)量的三丁基錫烷，過(guò)程中存在的問(wèn)題是原子利用率低、使用和產(chǎn)生著有毒的錫試劑。然而，利用天然、無(wú)毒、手性的維生素12為催化劑進(jìn)行催化反應(yīng)，可在溫和、中性條件下完成。4運(yùn)用高效的多步合成技術(shù)在藥物、農(nóng)用化學(xué)品等精細(xì)化學(xué)品的合成中，往往涉及分離中間體

43、的多步驟反應(yīng)。為實(shí)現(xiàn)綠色合成，近年來(lái)，研究發(fā)展的串聯(lián)反應(yīng)是非常有效的。串聯(lián)反應(yīng)包括有一瓶多步串聯(lián)和一瓶多組分串聯(lián)。前者是仿照生物體內(nèi)的多步鏈鎖式反應(yīng)，使反應(yīng)在同一反應(yīng)器內(nèi)從原料到產(chǎn)物的多個(gè)步驟連續(xù)進(jìn)行，無(wú)需分離出中間體，又不產(chǎn)生相應(yīng)的廢棄物，和環(huán)境保持友好；后者是涉及至少3種不同原料的反應(yīng)于同一反應(yīng)器中進(jìn)行，而每步反應(yīng)都是下步反應(yīng)所必需的，而且原料分子的主體部分都融進(jìn)到最終產(chǎn)物中，這是一類高效的合成方法。5發(fā)展和應(yīng)用安全的化學(xué)品發(fā)展和應(yīng)用對(duì)人和環(huán)境無(wú)毒、無(wú)危險(xiǎn)性的試劑和溶劑，以及其他實(shí)用化學(xué)用品，是實(shí)現(xiàn)綠色合成最直接的一環(huán)?？梢圆扇∵m當(dāng)?shù)氖侄问鼓骋环肿拥亩拘越档投挥绊懫涔δ?。綜上所述，綠色合

44、成作為新的科學(xué)前沿已逐步形成，但真正發(fā)展還需要從觀念上、理論上、合成技術(shù)上等，對(duì)傳統(tǒng)的、常規(guī)的有機(jī)合成進(jìn)行不斷的改革和創(chuàng)新。 合成線路的分析與評(píng)價(jià)在有機(jī)合成線路設(shè)計(jì)中，一個(gè)好的設(shè)計(jì)線路的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是：1，高的反應(yīng)產(chǎn)率；2，溫和的反應(yīng)條件；3，優(yōu)異的反應(yīng)選擇性（化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、立體選擇性）；4，易于獲得的反應(yīng)起始原料；5，盡可能使化學(xué)計(jì)量反應(yīng)向催化循環(huán)反應(yīng)發(fā)生；6，對(duì)環(huán)境污染盡量少3。 .1 以香蘭素為原料合成黃檀內(nèi)酯線路分析與評(píng)價(jià) 以香蘭素為起始產(chǎn)物合成黃檀內(nèi)酯屬于全合成中的半全合成，即從自然界提取得到關(guān)鍵中間體香蘭素，然后通過(guò)后續(xù)的化學(xué)修飾完成的全合成。 合成線路一能通過(guò)多步反應(yīng)得到目

45、標(biāo)產(chǎn)物，雖然每步的合成產(chǎn)率比較高，但是產(chǎn)物的效率卻只有25%；再者，此合成線路的反應(yīng)條件比較溫和，但是步驟較為繁瑣，其中會(huì)使用到毒性較大的丙酮作為溶劑； 以香豆素為原料合成黃檀內(nèi)酯的設(shè)計(jì)方法二，其步驟簡(jiǎn)單易行，這是在1976年由Chatterjee. A 等人設(shè)計(jì)出來(lái)的線路，是在線路一的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成的。 此設(shè)計(jì)線路步驟簡(jiǎn)單明確，使用了Pechmann縮合反應(yīng)反應(yīng)，直接可生成香豆素類物質(zhì)，根據(jù)使用起始物質(zhì)的不同，可以得到不同形式香豆素的衍生物。此設(shè)計(jì)合成方法只有三步，產(chǎn)率相對(duì)而言比較高，所使用的催化劑是沒(méi)有污染的，比較溫和的路易斯酸，生成的物質(zhì)立體選擇性強(qiáng)。符合綠色合成的標(biāo)準(zhǔn)。較方法一而言相對(duì)

46、比較經(jīng)濟(jì)合理。 .2 合成線路三分析與評(píng)價(jià) 由日本Yoshihiko Yamamoto和 Naohiro Kirai設(shè)計(jì)出了合成4-苯基香豆素，進(jìn)而合成黃檀內(nèi)酯的方法主要是對(duì)反應(yīng)中催化劑的改進(jìn)，主要使用無(wú)機(jī)催化劑Cu的化合物，金屬銅是重金屬，會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，但是催化劑進(jìn)行簡(jiǎn)單的處理后可以重復(fù)使用，所以符合綠色合成的相關(guān)內(nèi)容。此反應(yīng)條件溫和，對(duì)溫度要求不太高，是合成黃檀內(nèi)酯的一種有效的方法。 .3 Ahluwalia合成線路分析與評(píng)價(jià) 1957年Ahluwalia等人報(bào)道的一系列合成黃檀內(nèi)酯的方法都可以稱之為表全合成，如由7-羥基-4-苯香豆素合成黃檀素這一方法使用的反應(yīng)物便是前人已經(jīng)合成出來(lái)

47、的物質(zhì)，只需要稍稍處理便能合成所需產(chǎn)物，但是這一系列的合成反應(yīng)中合成線路一較其他線路較為優(yōu)越。首先，線路一的起始原料選擇合理，且簡(jiǎn)單易得；其次，線路一的反應(yīng)條件較為溫和；最后線路一的設(shè)計(jì)思路是其他幾條設(shè)計(jì)線路的基礎(chǔ)。2 黃檀內(nèi)酯合成線路的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)在上面這些合成方法中可以看出黃檀內(nèi)酯的研究還在不斷地發(fā)展中，作為一種有效的藥物成分，科學(xué)家們對(duì)黃檀內(nèi)酯合成方法的探索將會(huì)不斷取得新的成果。下面在依據(jù)有機(jī)合成線路設(shè)計(jì)的相關(guān)理論知識(shí)和參照文獻(xiàn)中的經(jīng)典合成方法的基礎(chǔ)上提出的五條黃檀內(nèi)酯的合成線路。2.1 合成線路（一） 2.1.1 黃檀內(nèi)酯的全合成一此合成線路為全合成線路，是從簡(jiǎn)單的起始產(chǎn)物開(kāi)始經(jīng)過(guò)一系列

48、反應(yīng)得到產(chǎn)物黃檀內(nèi)酯（圖2-1），此設(shè)計(jì)線路選擇苯酚為起始產(chǎn)物，可通過(guò)苯環(huán)上簡(jiǎn)單的取代、加成、酯化反應(yīng)得到。合成起始物鄰羥基丙烯酸的方法有很多，下面將簡(jiǎn)單列舉兩種：方法一： 方法二：圖2-1 合成線路一 合成線路分析與評(píng)價(jià) 此設(shè)計(jì)線路依據(jù)有機(jī)合成線路設(shè)計(jì)，先進(jìn)行拆分，然后進(jìn)行合成。但是相對(duì)而言反應(yīng)步驟較多，總產(chǎn)率不能確定，反應(yīng)中所使用的試劑，開(kāi)始時(shí)使用濃硝酸和濃硫酸的混合物進(jìn)行硝化處理，試劑危險(xiǎn)性比較高，化合物中有羥基，在硝化中易被氧化，可在反應(yīng)前對(duì)其進(jìn)行保護(hù)處理。以后步驟的反應(yīng)中條件相對(duì)而言比較溫和。只是有些反應(yīng)的立體選擇性不是太強(qiáng)，這會(huì)對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率造成影響，同時(shí)也為分離提純?cè)黾与y度。由于產(chǎn)

49、率和成本的限制，此設(shè)計(jì)線路適合一般實(shí)驗(yàn)室的操作，不適合工業(yè)化。 2.2 合成線路（二） 黃檀內(nèi)酯的全合成二 此合成線路以鄰苯二酚為原料通過(guò)?；?、取代、加成反應(yīng)得到，起始物可經(jīng)由苯酚通過(guò)如下反應(yīng)（圖2-2）得到：圖2-2黃檀內(nèi)酯合成線路如圖2-3：圖2-3 合成線路二 2.2.2 合成線路分析與評(píng)價(jià) 此合成線路（圖2-3）是利用內(nèi)酯的合成的相關(guān)思路，首先進(jìn)行拆分，然后利用內(nèi)酯合成的相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行。此線路第一步中對(duì)一個(gè)羥基進(jìn)行烷基化，另一個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)。但是這個(gè)過(guò)程的選擇性不是很好，第二步是?；?，在反應(yīng)中使用了重鉻酸鈉對(duì)羥基進(jìn)行氧化，這個(gè)過(guò)程要求比較苛刻。后面的反應(yīng)中會(huì)使用濃酸和濃堿，在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)

50、該小心注意。這條設(shè)計(jì)線路基本上符合綠色化學(xué)的基本要求，如果能對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，此線路將會(huì)有很好的前景。2.3 合成線路（三） 合成線路設(shè)計(jì)此合成線路3,4-二甲氧基苯甲醛為原料合成黃檀內(nèi)酯，設(shè)計(jì)的反應(yīng)線路如圖2-4： 圖:2-4 合成線路三 2.3.2 合成線路分析與評(píng)價(jià)此合成線路（圖2-4）利用了一系列的還原、取代反應(yīng)而得產(chǎn)物，在線路中用到催化劑鋅汞齊，這是將羰基轉(zhuǎn)化為烷基的有效方法。線路中使用溴化試劑NBS，選擇性較高。使用的催化劑多半選用溫和的路易斯酸，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單明確，各步驟的選擇性較高。該線路不僅適合實(shí)驗(yàn)室制備，經(jīng)過(guò)改進(jìn)相信能用于工業(yè)生產(chǎn)。2.4 合成線路（四） 2.4.1 合成線路設(shè)計(jì)

51、圖2-5 合成線路四利用Pechmann縮合反應(yīng)設(shè)計(jì)線路如圖2-5，此線路經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的改進(jìn)可以成為Perkin法，即將起始原料改為不含氫的芳香醛即可。 合成線路分析與評(píng)價(jià) 該線路（圖2-5）是在參考相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提出來(lái)的，起始物質(zhì)是類似香蘭素的一種苯的衍生物，該物質(zhì)可通過(guò)實(shí)驗(yàn)室簡(jiǎn)單的反應(yīng)制備得到，也可直接通過(guò)購(gòu)買得到。使用的第二種反應(yīng)物是類似于三乙（乙酰乙酸乙酯）的一種物質(zhì)。本線路只需通過(guò)一步反應(yīng)即可獲得所需產(chǎn)物黃檀內(nèi)酯。而且，反應(yīng)所使用的催化劑為溫和的硫酸氫鈉，只經(jīng)一步可以使產(chǎn)物的收率大大提高，同時(shí)此反應(yīng)也符合綠色有機(jī)合成的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。2.5 合成線路（五） 合成線路設(shè)計(jì)此合成線路如圖（圖2-

52、6）所示：圖2-6 合成線路五 2.5.2 合成線路五的分析與評(píng)價(jià) 此合成線路條件溫和，是在總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上提出的，該文獻(xiàn)的主要目的是合成香豆素，這是黃檀內(nèi)酯的母核。主要是由苯甲醛類物質(zhì)和苯胺類物質(zhì)發(fā)生親核加成，然后生成亞胺與丙二酸環(huán)化得到產(chǎn)物黃檀內(nèi)酯。合成香豆素的起始產(chǎn)物是水楊醛，對(duì)水楊醛進(jìn)行簡(jiǎn)單的處理后即可得帶有酚羥基和甲氧基的水楊醛衍生物，利用醛基和氨基生成碳氮雙鍵的經(jīng)典反應(yīng)，而且得到的雙鍵一般是不會(huì)受到酸的影響的，利用一些合適的還原劑還可以得到飽和的亞胺類物質(zhì)。生成的亞胺與丙二酸發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到香豆素類物質(zhì)。該反應(yīng)使用酸堿催化即可，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成危害，另外該反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單明了，產(chǎn)率不

53、會(huì)太低，相信經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)后會(huì)大大提高其效率及工業(yè)價(jià)值。3 結(jié) 論 本論文總結(jié)如下：第一，文中指出了黃檀內(nèi)酯的兩種生物合成方法，這兩種方法中黃檀內(nèi)酯主要作為中間體出現(xiàn)，不容易進(jìn)行分離；兩種以香蘭素為原料合成黃檀內(nèi)酯的半全合成線路，這兩條線路都能得到得到產(chǎn)率較高的目標(biāo)產(chǎn)物；Ahluwalia等人設(shè)計(jì)的四條表全合成線路，使用已經(jīng)合成出來(lái)的香豆素類物質(zhì)經(jīng)由簡(jiǎn)單的取代反應(yīng)得到黃檀內(nèi)酯；另一種是以甲基苯基丙炔為起始物在銅的催化下的全合成線路，此線路主要是對(duì)催化劑進(jìn)行改進(jìn)，使用了無(wú)機(jī)催化劑，使反應(yīng)進(jìn)行程度得到很大的提升。 第二，論文中共設(shè)計(jì)了五條黃檀內(nèi)酯的合成路線，第一種線路以簡(jiǎn)單易得的苯酚為起始原料經(jīng)過(guò)

54、一系列苯環(huán)上的取代、加成、酯化反應(yīng)得到，開(kāi)始時(shí)使用濃硝酸和濃硫酸的混合物進(jìn)行硝化處理，試劑危險(xiǎn)性比較高，化合物中有羥基，在硝化中易被氧化，可在反應(yīng)前對(duì)其進(jìn)行保護(hù)處理，以后步驟的反應(yīng)中條件相對(duì)而言比較溫和；第二種線路以鄰羥基苯酚為原料，經(jīng)由8步反應(yīng)通過(guò)?；?、取代、加成反應(yīng)得到產(chǎn)物，此合成線路是利用內(nèi)酯合成的相關(guān)思路設(shè)計(jì)的。此線路需要對(duì)一個(gè)羥基進(jìn)行保護(hù)，對(duì)一個(gè)羥基進(jìn)行烷基化。但是這個(gè)過(guò)程的選擇性不是很好，第二步是?；?，在反應(yīng)中使用了重鉻酸鈉對(duì)羥基進(jìn)行氧化，這個(gè)過(guò)程要求比較苛刻；第三條線路以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料合成黃檀內(nèi)酯，在合成中用到催化劑鋅汞齊，這是將羰基轉(zhuǎn)化為烷基的有效方法，線路中

55、使用溴化試劑NBS，選擇性較高，使用的催化劑選用溫和的路易斯酸，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單明確，各步驟的選擇性較高；第四條以2-甲氧基對(duì)二苯酚為原料合成產(chǎn)物，此線路僅需一步反應(yīng)即可獲得所需產(chǎn)物黃檀內(nèi)酯。而且，反應(yīng)所使用的催化劑為溫和的硫酸氫鈉，只經(jīng)一步可以使產(chǎn)物的收率大大提高；第五條線路以香蘭素的衍生物為原料通過(guò)與苯胺發(fā)生親核加成反應(yīng)，后與丙二酸的環(huán)化得到黃檀內(nèi)酯。從綠色化學(xué)及綠色有機(jī)合成化學(xué)的角度來(lái)看，路線四無(wú)疑是這五條中更綠色環(huán)保、反應(yīng)步驟更少、產(chǎn)率最高的一條合成路線。 本次畢業(yè)設(shè)計(jì)鍛煉了我們查閱文獻(xiàn)的能力以及創(chuàng)新設(shè)計(jì)的思維，通過(guò)這次論文的寫(xiě)作讓我很好的總結(jié)與溫習(xí)了有機(jī)化學(xué)的基本知識(shí)。鑒于香豆素類衍生物在醫(yī)藥，農(nóng)藥，染料等行業(yè)的廣泛應(yīng)用和其本身的特殊性質(zhì)，加上對(duì)黃檀內(nèi)酯及其類衍生物的合成方面有很大的改進(jìn)空間，相信今后在研究人員的不懈努力下會(huì)有更多更好地合成方法被發(fā)現(xiàn)，會(huì)有更多性質(zhì)優(yōu)良的衍生物被研發(fā)出來(lái)，黃檀內(nèi)酯及其類衍生物將會(huì)在我們生活的各個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮更大的經(jīng)濟(jì)效益和作用。參考文獻(xiàn)1 金鵬，吳慧麗，熊小龍，等.微生物天然藥物開(kāi)發(fā)的新生物技術(shù)研究進(jìn)展.中國(guó)天然藥物，20102 王小強(qiáng)，黃初升，劉紅星，等.天