綜述腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元損傷機(jī)制及治療研究進(jìn)展

1、綜述腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元損傷機(jī)制及治療研究進(jìn)展吳偉,史繼新中圖分類號(hào):R743.33文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1007-8568(200306-0391-04作者單位:210002江蘇南京,南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)外科第一作者簡(jiǎn)介:吳偉(1974-,男,漢族,主治醫(yī)師,碩士研究生。研究方向:腦血管病的外科治療。近年來(lái),對(duì)腦缺血再灌注損傷的研究越來(lái)越深入,大量的實(shí)驗(yàn)研究表明,腦缺血再灌注損傷對(duì)腦損害的機(jī)制是非常復(fù)雜的,本文就腦缺血再灌注損傷的相關(guān)病理生理機(jī)制及治療方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。1腦缺血再灌注損傷的病因機(jī)制1.1興奮性氨基酸(EAA 與缺血再灌注損傷EAA 是一種神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)EAA

2、主要是谷氨酸(G lutam ate ,EAA 受體有三種亞型:N -甲基-D -天門冬氨酸受體(NM DA 、-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPA 、親代謝受體。其中NM DA 受體是受配基調(diào)節(jié)的離子通道,對(duì)Ca 2+具有通透性,可被M g 2+電壓依賴性阻斷。EAA 造成的神經(jīng)元毒性作用主要包括兩個(gè)方面:一是缺血后EAA 介導(dǎo)的大量Na +、C l -及H 2O 的內(nèi)流,造成細(xì)胞毒性腦水腫;二是通過(guò)激活NM DA 受體,介導(dǎo)Ca 2+大量?jī)?nèi)流,以及IP3使細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)貯存的Ca 2+釋放增加,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca 2+超載,激發(fā)一系列瀑布樣病理生理過(guò)程,進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡1,2。N ish

3、izaw a Y 等3實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)EAA 在缺血的早期顯著升高,而在再灌注后明顯下降,G lutam ate 早期升高是由于電壓依從性鈣通道的激活,神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的損傷不能完全用興奮性氨基酸毒性機(jī)制來(lái)解釋。1.2自由基與缺血再灌注損傷人體內(nèi)的自由基主要有超氧陰離子(O 2-,羥自由基(OH -、一氧化氮自由基(NO 、烷自由基、烷氧基和烷過(guò)氧基、脂質(zhì)過(guò)氧化物自由基等。其中O 2-在生物體內(nèi)廣泛存在,是誘發(fā)自由基連鎖反應(yīng)的啟動(dòng)環(huán)節(jié),其性質(zhì)極不穩(wěn)定,可以不斷生成新的活性氧;OH -則是危害最大的自由基4。腦缺血及再灌注狀態(tài)下自由基對(duì)神經(jīng)元的損傷機(jī)制主要包括:(1改變血管的反應(yīng)性,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,

4、破壞血腦屏障4;(2細(xì)胞膜,細(xì)胞器膜的不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),磷脂被降解而變性失能,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)主要是在缺血后再灌注的早期5;(3細(xì)胞膜對(duì)Na +、Ca 2+以及大分子物質(zhì)通透性增加,細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞毒性水腫;(4促進(jìn)缺血腦組織的興奮性氨基酸的釋放,加速神經(jīng)元的壞死6;(5線粒體破壞喪失呼吸功能,能量生成障礙,溶酶體裂解,大量溶酶體送出胞漿,促使神經(jīng)元細(xì)胞自溶6;(6干擾和抑制蛋白質(zhì)的合成,可成為內(nèi)皮保護(hù)的新途徑之一,亦為血管炎治療提供了新思路。參考文獻(xiàn)1Cuchacovich R.Immuno p atho g enesis of vasculitisJ .

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9、ibodies :onl y for scientists or for clinicians tooJ .C lin Ex p Immunol.1996,104:199204(收稿2003-04-27破壞DNA的結(jié)構(gòu)4。1.3缺血再灌注損傷中的炎癥免疫機(jī)制以往認(rèn)為,腦是免疫特許器官,缺乏對(duì)損傷產(chǎn)生炎癥反應(yīng)能力,但近年來(lái)大量研究表明,中樞神經(jīng)系統(tǒng)可對(duì)各種損害產(chǎn)生完整的炎癥反應(yīng)。急性炎癥反應(yīng)在缺血再灌注損傷所引發(fā)的繼發(fā)性腦損傷中起著關(guān)鍵作用。腦缺血再灌注損傷時(shí),氧自由基和其他信使激活炎性細(xì)胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放,白細(xì)胞黏附分子(選擇蛋白、整合素、免疫球蛋白超基因家族等表達(dá)上調(diào),從而中

10、性粒細(xì)胞向微血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)和黏附,致使中性粒細(xì)胞在缺血腦組織中浸潤(rùn)引起損傷。在腦缺血再灌注損傷中,中性粒細(xì)胞的活化和積聚在缺血再灌注損傷區(qū)神經(jīng)元的損傷中扮演重要的角色。而且,缺血后再灌注大大增加中性粒細(xì)胞在微血管中的積聚。實(shí)驗(yàn)研究表明中性粒細(xì)胞的活化和積聚發(fā)生在缺血再灌注損傷后1h內(nèi),2448h達(dá)高峰。中性粒細(xì)胞及紅細(xì)胞、纖維蛋白沉積物、血小板的積聚能導(dǎo)致毛細(xì)血管的堵塞、滲漏及減少微血管血流,甚至導(dǎo)致缺血區(qū)域的血液停滯現(xiàn)象,即所謂的再灌注后的“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。聚集的白細(xì)胞釋放氧自由基、溶蛋白酶及細(xì)胞激動(dòng)素等造成組織壞死;當(dāng)中性粒細(xì)胞遷移出血管浸潤(rùn)到缺血組織,通過(guò)細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、白介素-

11、1等的釋放,還可直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性損傷710。1.4血腦屏障破壞與缺血再灌注損傷血腦屏障(blood-brain barrier,BBB主要包括三層結(jié)構(gòu):腦血管內(nèi)皮細(xì)胞(BCK C、基底膜和星形細(xì)胞終足。血管基底細(xì)胞依靠緊密連接構(gòu)成一個(gè)連續(xù)密封的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),是大分子物質(zhì)經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)的屏障。由星形細(xì)胞的足突組成的一層堅(jiān)韌的膠質(zhì)膜覆蓋了腦毛細(xì)胞管周圍85%左右的表面積。星形細(xì)胞對(duì)于BBB 的完整性有誘導(dǎo)和維持的作用?；啄ぶ饕怯蒊V型膠原和纖連蛋白構(gòu)成。它能起到支持作用,防止由于靜水壓和滲透壓改變引起血管變形。腦缺血和再灌注時(shí)伴隨炎性細(xì)胞因子、黏附分子的表達(dá),白細(xì)胞浸潤(rùn)并產(chǎn)生大量的蛋白水解酶,特

12、別是基質(zhì)金屬蛋白酶(M MP、氧自由基和花生四烯酸代謝產(chǎn)物,這是導(dǎo)致BBB破壞的直接原因11。2腦缺血再灌注后神經(jīng)元損傷機(jī)制2.1細(xì)胞凋亡與神經(jīng)元損傷細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育,維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程。它參與多種生理和病理過(guò)程。近年大量研究表明,細(xì)胞凋亡與腦缺血性損傷有著密切關(guān)系。凋亡是腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元死亡的重要方式,尤其是遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元凋亡的發(fā)生與缺血的類型、嚴(yán)重程度、再灌注時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)有3類細(xì)胞凋亡相關(guān)基因,即抑制細(xì)胞凋亡的基因、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的基因和在細(xì)胞凋亡過(guò)程中表達(dá)的基因。前者又可分為促進(jìn)細(xì)胞增殖的基因,

13、如:c-m y c、c-abl、ras相關(guān)基因、v-src。促進(jìn)細(xì)胞存活基因,如: Bcl-2、EI B、LMW-5、c-kit、Bclx;第二類也可分為細(xì)胞增殖抑制基因,如:P52WT-1。促進(jìn)細(xì)胞死亡基因;如:Bax、ICE、T RPM-2SG P-2、C-rel。早期即刻基因(IEG s是一類快速短暫表達(dá)并參與神經(jīng)細(xì)胞的信息傳遞、生長(zhǎng)、分化和損傷修復(fù)的基因,如c-fos、c-j un、krox-24,j un-B,j un-D等12,13。在缺血5m in再灌注3h,海馬CAl區(qū)c-fos、c-j un、krox-24等IEG s強(qiáng)表達(dá),提示它們可能與這些部位的細(xì)胞凋亡有關(guān)1214。凋亡

14、相關(guān)基因的調(diào)控研究是有關(guān)細(xì)胞凋亡研究的熱點(diǎn)之一,對(duì)于探討細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展機(jī)制具有重要意義。2.2熱休克蛋白與神經(jīng)元損傷熱休克蛋白(heat shock p rotein,HSP為一種應(yīng)激蛋白,據(jù)分子量大小分為HSP90,HSP70,HSP60,HSP27及泛素等,其中HSP70基因在生物進(jìn)化中最為保守,故對(duì)它的編碼研究最為深入。大量研究表明,HSP70基因表達(dá)在腦缺血再灌注損傷后隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)而在腦組織中表現(xiàn)出顯著的區(qū)域及時(shí)程上的差異,并與缺血再灌注損傷后神經(jīng)元的轉(zhuǎn)歸有關(guān)。腦缺血等應(yīng)激能引發(fā)機(jī)體的熱休克反應(yīng),但反應(yīng)過(guò)低或過(guò)度均不利于機(jī)體生存,所以對(duì)熱休克蛋白基因表達(dá)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)控顯得十分重要1

15、4,15。2.3細(xì)胞因子與神經(jīng)元損傷腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞因子在神經(jīng)元損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究表明,急性腦缺血后炎癥反應(yīng)引起繼發(fā)的神經(jīng)元損傷,缺血后再灌注可快速導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的表達(dá),如T NF、I L-1、I L-6、I L-8、I L-10等,引起復(fù)雜的局灶性的內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞反應(yīng);繼發(fā)的反應(yīng)包括其它的細(xì)胞因子的釋放,細(xì)胞間黏附分子表達(dá)的上調(diào)以及免疫反應(yīng)成分的變化等,總的結(jié)局使局灶的內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變成血栓前或炎癥前狀態(tài)以及白細(xì)胞向炎癥病灶的轉(zhuǎn)移7,16。2.4補(bǔ)體在神經(jīng)元損傷中的作用以往的理論認(rèn)為,由于血腦屏障的存在,腦和全身免疫系統(tǒng)之間存在解剖隔離現(xiàn)象。但近年

16、來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)某些特殊區(qū)域如垂體、松果體、丘腦正中隆起等部位BBB缺如,加之缺血再灌注損傷后伴隨BBB的破壞,這兩種因素導(dǎo)致血液中的大分子補(bǔ)體成分可進(jìn)入腦組織內(nèi);腦內(nèi)星形細(xì)胞具有潛在的合成補(bǔ)體的功能,Vakava等17發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞因子的刺激下,星形細(xì)胞可合成完整的補(bǔ)體系統(tǒng),認(rèn)為星形細(xì)胞在缺血再灌注損傷條件下可調(diào)控腦內(nèi)補(bǔ)體的合成。進(jìn)入腦內(nèi)補(bǔ)體成分激活亦是通過(guò)經(jīng)典途徑、旁路途徑、甘露糖凝集素(M BL途徑。激活的補(bǔ)體可能通過(guò)下列反應(yīng)導(dǎo)致腦損害17,18:(1C3a、C5a通過(guò)刺激炎性細(xì)胞釋放組胺,導(dǎo)致血管通透性進(jìn)一步增高;(2C5a刺激血管平滑肌導(dǎo)致腦缺血加重;(3作為白細(xì)胞趨化因子,吸引白細(xì)胞

17、聚集,引起進(jìn)一步炎癥反應(yīng);(4C3b、C4b促進(jìn)巨嗜細(xì)胞的吞噬作用;(5補(bǔ)體系統(tǒng)終端激活產(chǎn)物膜攻擊復(fù)合體(M AC插入細(xì)胞表面,形成親水的離子通道,導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫。2.5多巴胺與神經(jīng)元損傷腦內(nèi)多巴胺主要分布于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)。多巴胺合成后儲(chǔ)存于囊泡中,神經(jīng)元興奮時(shí)以“胞裂外排”的形式釋放。研究表明,腦缺血時(shí)多巴胺的釋放有鈣依賴性和非鈣依賴性兩種形式。缺血后多種因素所致的細(xì)胞內(nèi)鈣超載,可促進(jìn)多巴胺釋放。同時(shí),由于能量耗竭、Na+、K+-AT P酶活性降低、細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高,DA可以非鈣依賴性方式反向轉(zhuǎn)運(yùn)多巴胺,參與多巴胺的釋放。導(dǎo)致細(xì)胞外多巴胺蓄積。多巴胺及其代謝產(chǎn)物均具有神經(jīng)損傷作用。多

18、巴胺的毒性作用主要包括:多巴胺自身的神經(jīng)毒性;多巴胺代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性;增強(qiáng)興奮性氨基酸的毒性;誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡等19,20。腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元損傷機(jī)制是多種因素相互交叉、相互關(guān)聯(lián)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程,有國(guó)外學(xué)者形象地稱之為:“瀑布樣反應(yīng)”。雖然腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元損傷機(jī)制尚未確切闡明,但目前的研究成果已經(jīng)突破了過(guò)去缺血后單純依靠溶栓或血管再通的治療方法。3治療方法由于腦缺血再灌注損傷病理生理機(jī)制的復(fù)雜性,給其臨床治療帶來(lái)了相應(yīng)的困難。以下就近年來(lái)較為熱點(diǎn)的治療方法作一概述。3.1亞低溫80年代中后期以來(lái),大量的基礎(chǔ)研究證明了亞低溫(3135對(duì)缺血性腦損害的保護(hù)作用,且副作用輕微。其保護(hù)機(jī)制

19、主要包括:(1減少興奮性氨基酸釋放,減輕缺血后興奮性毒性;(2抑制谷氨酸受體的應(yīng)答反應(yīng);(3減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載;(4抑制自由基的產(chǎn)生;(5抑制多巴胺的代謝,減輕多巴胺的細(xì)胞毒性作用;(6促進(jìn)熱休克蛋白,尤其是HSP70的聚集;(7促進(jìn)即早基因的表達(dá);(8抑制缺血再灌注損傷后神經(jīng)元的凋亡1,21。亞低溫的確切腦保護(hù)機(jī)制雖未完全闡明,但研究已表明亞低溫的保護(hù)機(jī)制和腦缺血再灌注損傷的損害機(jī)制同樣是多方面的。因此,該方法在缺血腦損害的治療方面應(yīng)是非常有前景的。3.2基因治療缺血的核心地帶神經(jīng)元主要表現(xiàn)為壞死,而在缺血半影區(qū),存在可挽救的神經(jīng)元,如不加干預(yù),這些神經(jīng)元的結(jié)局是基因控制的程序化細(xì)胞死亡(凋亡

20、,缺血半影區(qū)神經(jīng)元存在不正常的基因表達(dá),以上結(jié)論已為大量實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)23,24。根據(jù)缺血后神經(jīng)元損傷機(jī)制,基因治療必須達(dá)到以下目標(biāo):抑制凋亡,抑制炎癥,抑制神經(jīng)元興奮性毒性,減少自由基生成等。以前的研究已發(fā)現(xiàn)bcl-2及ced-9基因家族可抑制凋亡,可作為抗氧化劑對(duì)抗自由基損害作用23?；蛑委熾m然前景廣闊,但該領(lǐng)域仍有許多關(guān)鍵問(wèn)題尚未解決,目前基因治療存在主要困難是:(1無(wú)理想靶基因載體;(2攜帶靶基因的病毒或細(xì)菌載體要在轉(zhuǎn)染的腦組織中達(dá)到理想的基因表達(dá)需數(shù)小時(shí)到數(shù)天時(shí)間,該時(shí)間對(duì)缺血中心區(qū)域的神經(jīng)元來(lái)說(shuō),已無(wú)挽救意義;(3缺血后伴隨明顯的蛋白合成受抑,對(duì)靶基因的正常表達(dá)影響很大22。3.

21、3抑制EAA釋放及EAA突觸后受體拮抗劑N ishizaw a Y實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制突觸前EAA的釋放及抑制突觸后NM DA受體對(duì)神經(jīng)元有明顯保護(hù)作用3。BW1003C87和拉莫三嗪能阻斷鈉離子通道激動(dòng)劑所致的突觸前的EAA釋放,但不能阻斷鉀離子通道開(kāi)放所致的EAA釋放。NM DA非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑如MK-801、右嗎喃、CNS1102,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑如CG S19755等能減少缺血半影區(qū)鈣離子內(nèi)流,但可導(dǎo)致遠(yuǎn)隔區(qū)域的神經(jīng)元空泡化等副作用23。3.4高壓氧治療高壓氧對(duì)缺血再灌注損傷的腦保護(hù)作用存在爭(zhēng)議,Badr AE等通過(guò)大腦中動(dòng)脈缺血再灌注損傷大鼠模型分析,認(rèn)為高壓氧在缺血再灌注損傷后6h內(nèi)有效,

22、而超過(guò)12h則無(wú)效甚至?xí)又負(fù)p傷24。Y an g Z J等25研究發(fā)現(xiàn)高壓氧通過(guò)抑制多巴胺釋放而對(duì)缺血再灌注損傷起保護(hù)作用,高壓氧能挽救腦缺血再灌注損傷后半影區(qū)瀕臨凋亡的神經(jīng)元,可促進(jìn)Bcl-2及Mn-SOD的表達(dá),而抑制神經(jīng)元損害及凋亡。3.5雌激素治療Alka y ed等26認(rèn)為,雌激素對(duì)缺血再灌注損傷腦保護(hù)作用主要是通過(guò)抗過(guò)氧化、減低神經(jīng)興奮毒性損傷、激活某些蛋白酶及上調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。3.6鎂離子治療Lin J Y等27在沙土鼠右側(cè)頸總動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈缺血60m in再灌注模型中利用微透析技術(shù)發(fā)現(xiàn)鎂離子能明顯減少細(xì)胞外谷氨酸濃度,鎂離子干預(yù)組梗塞體積明顯小于對(duì)

23、照組。K inoshita Y等28在大鼠大腦中動(dòng)脈缺血2h再灌注模型中發(fā)現(xiàn)鎂離子干預(yù)組缺血半影區(qū)異常的基因表達(dá)如c-fos、HSP70、BDNF(brain-deriv-ed neurotro p hic factor、COX-2等明顯受抑,從而抑制神經(jīng)元的凋亡及減輕神經(jīng)元損害。3.7自由基清除劑實(shí)驗(yàn)證明,外源性SOD、黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇(allo p urinol、維生素E、維生素C、過(guò)氧化氫酶、二甲基亞砜(dim eth y l sulfox ide,DMSO等自由基清除劑對(duì)缺血/再灌注損傷的腦組織有保護(hù)作用。迄今為止,對(duì)于腦缺血再灌注損傷的研究,絕大部分是動(dòng)物實(shí)驗(yàn),這些實(shí)驗(yàn)資料

24、為缺血再灌注損傷的臨床防治提供了重要的啟示和借鑒,為臨床研究奠定了重要的基礎(chǔ)。隨著人們對(duì)腦缺血再灌注損傷機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí),其治療方面的研究亦將取得更大的進(jìn)展。參考文獻(xiàn)1K i y oshi K atooka,H isao Y anase.M ild h yp otherm ia-a revived counterm ea2 sure a g ainst ischem ic neuronal dam a g esJ.Neuroscience research.1998, 32:1031172N aka y am a R,Y ano T,Ushi j im a K,et al.E ffects of

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