骨質(zhì)疏松常見模型

1、骨質(zhì)疏松常見模型1概念：骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨強(qiáng)度下降，導(dǎo)致 骨脆性增加，易發(fā)生骨折（骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加）為特征的全身性骨骼疾病。2臨床表現(xiàn)：腰背部疼痛，體長縮短，駝背及發(fā)生骨折。3. 按嚴(yán)重程度分：骨質(zhì)疏松的發(fā)生程度包括低骨量、骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性 骨折。依次程度增加。4. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性、特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥三大類。原 發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis POP），因年齡所致的體性激素突然 減少及生理性退行性改變所致。 分為I型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postme nopausal osteoporosis POMP）和U型老年性骨

2、質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，由疾 病或藥物因素誘發(fā)，疾病如分泌代?。ㄌ悄虿?、甲狀腺功能亢進(jìn)癥）、腎臟疾 病、肝臟疾病等，藥物誘發(fā)如長期大劑量的肝素、免疫抑制劑、抗癲癇病藥、 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。而特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，一般伴有遺傳疾病史，女性多見， 婦女哺乳期和妊娠期的骨質(zhì)疏松癥往往也列為此類現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究1. 發(fā)病機(jī)制：主要機(jī)制是因?yàn)樗ダ?、體性激素減少、藥物和某些疾病等因素導(dǎo) 致骨吸收和骨形成平衡失調(diào)，骨礦物質(zhì)和有機(jī)質(zhì)等比例丟失，導(dǎo)致骨量減少 和骨質(zhì)疏松，進(jìn)而引發(fā)骨折，為全身性代性骨病?？偟膩碚f，是由遺傳、激 素、營養(yǎng)、失用、年齡、生活習(xí)慣及免疫學(xué)等方面多種因素交互影響的結(jié)果。2. 診斷與治療：診

3、斷：依靠臨床表現(xiàn)、骨量的測定、骨密度（bone mineraldensity，BMD ）及骨轉(zhuǎn)化生化指標(biāo)等，其中以骨量測定最為重要。臨床上采用采用BMD測量作為診斷、與測量骨質(zhì)疏松癥骨折風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測自然病程以及評價(jià)藥物干預(yù)療效的最佳定量指標(biāo)。臨床上測量BMD的方法有雙能X線吸收測定法（DXA ）、外周雙能X線吸收測定法（pDXA ）、定量計(jì)算機(jī)斷層 照相術(shù)（QCT）及定量骨超聲（QUS）等，其中DXA測量值是目前國際學(xué) 術(shù)界公認(rèn)的臨床骨質(zhì)疏松癥診斷的 金標(biāo)準(zhǔn)”治療：除了加強(qiáng)鍛煉、改變 不良生活習(xí)慣等，主要還是要依靠藥物治療。藥物干預(yù)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞 的功能，防止骨丟失，增加骨量。1骨吸收抑制劑

4、，常見的有二膦酸鹽、雌 激素類藥物和降鈣素等。此類藥物對已經(jīng)丟失骨量的恢復(fù)的作用不明顯，雌 激素類藥物有誘發(fā)子宮膜癌的危險(xiǎn)。2.骨形成促進(jìn)劑，常見的有氟化物、甲 狀旁腺激素、活性維生素D3等。這些藥物可刺激成骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)骨3.基質(zhì)分泌和礦化，增加骨量。目前公認(rèn)的骨形成促進(jìn)劑是甲狀旁腺激素骨礦化促進(jìn)劑，鈣劑和維生素 D等，這類藥物科促進(jìn)骨基質(zhì)礦化，減少礦物 質(zhì)流失。單獨(dú)使用鈣劑是沒有治療骨質(zhì)疏松癥的作用，必須配合骨形成促進(jìn) 劑或骨吸抑制劑。I'藥期彊甜I I映榴1楮慮少.塔齡 I ，II I甲I L ,-戰(zhàn)營曾惻丸霞干魅輒柚比方討.促堆 ftWftlfiM （括代攜貝#*!,肯r

5、縣夷圖1抗骨質(zhì)疏松癥中藥藥效作用示意圖3. 針對骨質(zhì)疏松癥，藥效學(xué)的研究有以下幾方面。1.增加骨量及改善組織微細(xì)結(jié)構(gòu)2.對分泌及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用 3.調(diào)節(jié)微量元素平衡4.促進(jìn)成骨細(xì)胞（0B）增殖分化，抑制破骨細(xì)胞（0C）增殖分化5.促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 分化6改善骨髓微循環(huán)模型研究方法一.實(shí)驗(yàn)動物的選擇研究骨質(zhì)疏松癥的模型動物的選擇特別重要。 不同的骨質(zhì)疏松癥模型在動物中表現(xiàn)并不一致，不同動物種屬與人類骨組織的組織學(xué)和生物代特征不同，不同年齡、不同性別的動物影響基礎(chǔ)骨量的測定。因此，用于研究骨質(zhì)疏松癥模型的 動物選擇非常嚴(yán)格。大鼠：大鼠骨代與人有許多相似之處：隨年齡的增長骨量丟失，具有與人相

6、 似的骨松質(zhì)分布以重建功能、卵巢切除后高的轉(zhuǎn)化率、腸鈣吸收下降及對性激素 有相似的反應(yīng)性。大鼠現(xiàn)已經(jīng)成為研究骨質(zhì)疏松癥使用最多、最成熟的模型動物，但是大鼠皮質(zhì)重建活性低，不宜于評價(jià)促進(jìn)哈氏重建作用的藥物。小鼠：小鼠基因組和人類有著較高的相似性，常采用小鼠進(jìn)行骨代遺傳因素 研究，導(dǎo)入或敲除目的基因，觀察其表型特征和病理變化。此外，小鼠也是研究 峰值骨量及老齡性骨丟失的遺傳因素的天然動物模型。 小鼠作為骨質(zhì)疏松藥物篩 選模型 及藥效學(xué)的研究較少。家兔：成年兔具有明顯的哈氏重建能力，半年骨骼即發(fā)育成熟，骨骺線閉合， 因此，兔比鼠更接近人類?？梢杂米骱铣纱龠M(jìn)藥物對骨松質(zhì)及哈氏重建作用的 研究，還可以

7、作為糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型。成年犬：其骨代和骨組織結(jié)構(gòu)方面與人類相似，骨皮質(zhì)有豐富的哈氏系統(tǒng)， 比格犬是評價(jià)促進(jìn)骨合成代藥物對骨質(zhì)疏松和哈氏重建的影響的良好模型。缺點(diǎn)是切除卵巢和子宮不會誘發(fā)明顯的骨丟失， 雌激素和耗竭和甲狀旁腺素的刺激也 不會引發(fā)明顯的骨量變化。靈長類：靈長類的分泌代、生殖周期、骨生物力學(xué)特性及骨組織變化與人類 積為相似。是最適用于骨質(zhì)疏松癥的動物模型。羊：目前已被美國FDA認(rèn)可為是骨質(zhì)疏松領(lǐng)域研究較為良好的大動物模型 并廣泛應(yīng)用于骨疾病研究中。此外，豬、羊、鳥類、馬、羊等動物也可應(yīng)用，但目前作為骨質(zhì)疏松癥的模 型動物研究極少。二觀察指標(biāo)骨質(zhì)疏松的藥效學(xué)指標(biāo)應(yīng)體現(xiàn)骨量

8、、骨組織結(jié)構(gòu)、骨礦密度、骨有機(jī)物含量、 骨的生物力學(xué)性能的變化及其骨吸收和骨形成的動態(tài)變化。指標(biāo)如下：1. 骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)測定：一：骨組織的體熒光標(biāo)記方法。二：骨組織取材方 法。三：骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)測量方法。中文名穩(wěn)ffFJA骨松質(zhì)俎織艇計(jì)學(xué)測"吆話S噸一咚測方法»«1«« 積liMur arraT. Ar(QfTI2骨小梁阪枳tralmihr wa1U Armm骨小«*Ktrabrcuhr prrimelerTh Pmmm(MeocbMt numlw*rN.OcNo.破件電周長oetcoclart perimelerOc. Ph&

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14、WL骨內(nèi)*向雙熒光杯記間臺inter hbrU*d wWlhE- Ir. L Wi|ini許內(nèi)祺曲a熒光標(biāo)記平均距離內(nèi)談衍件吸牧周長eruded pcnmHmEr Pmmm2. 骨的微觀結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)測定：采用先進(jìn)的micro-CT測量技術(shù)，從立體結(jié)構(gòu)定量研究藥物對骨結(jié)構(gòu)的影響，不僅可以獲得對骨量和骨結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)， 其最大特點(diǎn)是無創(chuàng)性，可動態(tài)觀察藥物的時(shí)-效關(guān)系。3. 骨生物力學(xué)性能測定：生物力學(xué)是根據(jù)已確立的力學(xué)原理來研究生物體中力 學(xué)問題的一門學(xué)科，將物理學(xué)及應(yīng)用數(shù)學(xué)的概念和方法用到生物體中，評價(jià) 生命現(xiàn)象。骨生物力學(xué)的研究是對骨質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)的一種可靠方法。其具體 指標(biāo)包括一下幾種：結(jié)構(gòu)

15、力學(xué)指標(biāo)：包括最大載荷、彈性載荷、斷裂擾度、 彈性擾度和最大彎曲能量，反映骨結(jié)構(gòu)力學(xué)的變化，其變化主要受骨尺寸和 幾何形態(tài)的影響。材料力學(xué)指標(biāo)：包括截面慣性矩、彈性彎曲應(yīng)力、最大 完全應(yīng)力、彈性應(yīng)變、最大應(yīng)變、彈性模量和彎曲剛性系數(shù)。反映骨的在質(zhì) 量，不受骨尺寸影響。一般選擇皮質(zhì)骨為主的長骨進(jìn)行三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)，松質(zhì) 骨為主的腰椎骨進(jìn)行壓縮實(shí)驗(yàn)來評價(jià)骨的生物力學(xué)性質(zhì)。4. 骨密度（BMD ）測量：可以了解骨吸收與骨形成功能狀態(tài)。采用定量計(jì)算機(jī) 斷層掃面法（QCT）、超聲法和雙光子吸收測量法（DPA）等測量。5. 骨礦物成分和有機(jī)物測定6. 骨代的生化指標(biāo)測定：1與骨形成有關(guān)的生化指標(biāo) 2.與骨吸收

16、有關(guān)的生化指 標(biāo)。常見動物模型原發(fā)性骨質(zhì)疏松模型一）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型 （PMOP）（1969 年 saville）： 1.雙側(cè)卵巢切除法（俯臥 位）2.開腹手術(shù)法 （仰臥位 ），一般術(shù)后 15 天骨量開始丟失， 3 個(gè)月后骨量 丟失 50%以上。此模型應(yīng)選擇 6 個(gè)月以上的成年期大鼠， 盡量采用背部雙 側(cè)卵巢切除術(shù)。二）老年性骨質(zhì)疏松模型（ SAM ）1. 自然衰老骨質(zhì)疏松模型：采用 24 月齡以上的雌性大鼠為老年大鼠模型2自發(fā)老年性骨質(zhì)疏松模型：快速老化模型小鼠（SAMP6）,是目前僅有 的一種能證明增齡性骨脆性骨折的動物。3.藥物致衰老骨質(zhì)疏松模型：皮下注射 D-半乳糖（100mg/（

17、kg d）,給藥2 個(gè)月，呈現(xiàn)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)。（三）男性骨質(zhì)疏松模型（ORX）:雙側(cè)睪（gac）丸切除術(shù)。3個(gè)月后呈現(xiàn)高轉(zhuǎn) 化型骨質(zhì)疏松應(yīng)用。四）錫儀等曾報(bào)道用損毀大鼠弓狀核， 致使 ARC 神經(jīng)細(xì)胞明顯受損， 最終導(dǎo) 致骨質(zhì)疏松，皮下注射10%谷氨酸鈉（MSG, 4g/kg）,可以選擇性損傷大 鼠下丘腦弓狀核神經(jīng)元， 導(dǎo)致分泌調(diào)節(jié)功能紊亂， 從而建立了谷氨酸單鈉（MSG）大鼠骨質(zhì)疏松模型。被命名為腦源性骨質(zhì)疏松癥。其他腦源性 骨質(zhì)疏松模型：下丘腦 -垂體斷開術(shù)，松果體切除術(shù)。更接近于人類骨質(zhì) 疏松的病變過程， 也適用于研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)在骨骼系統(tǒng)生長和發(fā)育中的 作用。五）營養(yǎng)缺陷誘發(fā)的骨質(zhì)疏松模

18、型： 低鈣飲食誘發(fā)的骨質(zhì)疏松模型： Agata 等研究發(fā)現(xiàn)， 去勢造模和低鈣飼料結(jié)合， 可縮短骨質(zhì)疏松的造模時(shí)間， 提 高效率。 低鈉誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松模型： 6 周的 SD 大鼠每天等滲泵皮下滴 注氨加壓素（5ng/h）,同時(shí)每天給付 70ml/d （1.0kcal/ml）的溶液和去離 子水，連續(xù) 3 個(gè)月。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松模型一) 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型 (GIOP) ：以大鼠為主，肌注射醋酸潑尼松 龍液，每次劑量5mg/kg，每周2次，連續(xù)3個(gè)月科形成骨質(zhì)疏松模型。二) 維 A 酸復(fù)制骨質(zhì)疏松模型： 維甲酸是治療惡性腫瘤的藥物，副作用是誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。1989年由邵金鶯等首創(chuàng)，一般用量在 70105mg/( kg d)。 連續(xù)灌胃 14 天，即可建模成功。后來研究者略有改進(jìn)，大鼠：維 A 酸 80mg/kg/d( 1%