試從心臟的角度分析心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機制、對機體的損傷

1、pspan試從心臟的角度分析心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機制、對機體的損傷及其防治原則pp 【摘要】心臟起著泵血的功能，推動血液循環(huán)。心臟的這種功能是由于心臟進(jìn)行節(jié)律性的收縮與舒張及瓣膜的活動而實現(xiàn)的。心肌的收縮活動又是決定心肌具有興奮性，傳導(dǎo)性等生理特性。心肌細(xì)胞膜的生物電活動是興奮性和傳導(dǎo)性等生理特性的基礎(chǔ)。心肌缺血，是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。心臟的供血不是一成不變的，而是始終存在著波動，但這種波動經(jīng)過集體的自身調(diào)節(jié)，促使血液供需相對恒定，保證心臟正常工作。如果任何一種原因引起心肌缺血，經(jīng)濟體調(diào)節(jié)不能滿足心臟工作需要，著

2、就構(gòu)成了真正意義上的心肌缺血。 【關(guān)鍵字】心臟生理 心肌缺血 心肌缺血再灌注損傷 防治原則 心臟的生物電活動 心臟的主要功能是泵血。與骨骼肌一樣，細(xì)胞膜的興奮性是觸發(fā)心肌收縮的主要因素。心肌的動作電位也與骨骼肌動作電位有明顯的差異，使得心臟的收縮也具有自身的特點。因此，掌握心肌生物電活動規(guī)律，對于理解心肌的生理特性、心臟收縮活動規(guī)律及心律失常的發(fā)生機制都有重要意義。一 心肌的點生理特性1 興奮性 興奮性（excitability）是指具有對刺激產(chǎn)生興奮性的能力或特性，興奮性的高低可用閾值作為衡量指標(biāo)。閾值大表示興奮性低，閾值小表示興奮性高。2 自律性 組織、細(xì)胞能夠在沒有外來刺激的條件下自動發(fā)

3、生節(jié)律性興奮的特性稱為自動節(jié)律性（auto-rhythmicity），簡稱自律性。具有自動節(jié)律性的組織或細(xì)胞稱為自律組織或自律細(xì)胞。自律性的高低可用單位時間（每分鐘）內(nèi)資的發(fā)生興奮的次數(shù)，即自動興奮的頻率來衡量。3 傳導(dǎo)性 心肌細(xì)胞具有傳導(dǎo)興奮的能力，稱為傳導(dǎo)性（conductivity）。傳導(dǎo)性的高低可用興奮性的傳播速度來衡量。4 心肌收縮的特點 對細(xì)胞外液Ga2+的依賴性，心肌收縮強度因細(xì)胞外Ga2+內(nèi)流量而變化，起機制：在心肌的興奮收縮脫離藕聯(lián)中有賴于平臺期細(xì)胞外Ga2+的內(nèi)流鈣誘導(dǎo)釋放（calcium-induced calcium release）觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放大量的Ga2+收縮。缺

4、血組織恢復(fù)血流灌注時，導(dǎo)致再灌注區(qū)心肌細(xì)胞及局部血管網(wǎng)顯著的病理生理變化，這些變化共同作用可促使進(jìn)一步的組織損傷，該病理過程稱為“缺血再灌注損傷”。心肌再灌注的概念最早由Jennings等于1960年提出，當(dāng)時他們認(rèn)為再灌注可能加速了不可逆損傷心肌發(fā)生壞死的進(jìn)程并觀察了超微結(jié)構(gòu)爆發(fā)式膨脹和碎裂，收縮帶和線粒體內(nèi)鈣鹽顆粒的呈現(xiàn)。Bulkey和Hutchins于1997年報道了通過冠脈搭橋術(shù)成功的進(jìn)行血管重建后，心肌反而發(fā)生壞死并且與外殼手術(shù)相關(guān)，同時提出手術(shù)相關(guān)的心肌損傷的預(yù)防也應(yīng)集中在心肌再灌注時期損傷的預(yù)防上。臨床上所見的心肌鈍抑、再灌注心律失常、心肌死亡和內(nèi)皮細(xì)胞及微血管功能障礙相關(guān)的無復(fù)

5、流現(xiàn)象均證實了血管開通后在灌注損傷的存在。隨著再灌注治療的廣泛開展，再灌注損傷已成為一個普遍的臨床問題，引起了人們極大的關(guān)注。二 心肌缺血再灌注損傷的具體機制為：激活心肌興奮收縮耦聯(lián)過程，導(dǎo)致肌原纖維攣縮，不但加速能量的消耗，其攣縮力可使肌纖維膜破裂;Ga2+能使磷酸鈣的形式沉積于線粒體，損傷線粒體功能，使ATP產(chǎn)生障礙；激活鈣依賴性的酶，進(jìn)一步損傷細(xì)胞膜；Ga2+能促進(jìn)血小板粘附、聚集以及釋放等反應(yīng)，促進(jìn)血栓的形成。血壓降低、主動脈供血減少、冠狀動脈阻塞，可直接導(dǎo)致現(xiàn)在供血減少；心瓣膜病、血粘度變化、心肌本身病變也會使現(xiàn)在供血減少。還有一種情況，心臟供血沒有減少，但心臟氧需求量增加了，這是一

6、種相對心肌缺血。對集體的損傷1 心律失常，再灌注后心臟由竇性心律轉(zhuǎn)變?yōu)樾氖翌潉?，或出現(xiàn)室性心動過速轉(zhuǎn)變?yōu)槭翌?，這是由規(guī)律、迅速、反復(fù)的室性異位活動的結(jié)果。氧是心肌細(xì)胞活動必不可少的物資，而氧是通過血液輸送給細(xì)胞的。心臟沒有“氧倉庫”，完全依賴心肌血供，所以一旦缺血，立刻會引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌細(xì)胞悠揚代謝減弱，產(chǎn)能減小，是心臟活動時必需的能量供應(yīng)不足，引起心絞痛、心律失常、心功能下降。2 心肌收縮功能低下，甚至處于無功能狀態(tài)，稱為心肌頓抑。3 再灌注反而使心肌代謝障礙更為嚴(yán)重，ATP/ADP的比值進(jìn)一步降低，ATP和ADP含量迅速下降，氧化磷酸化障礙，線粒體不再對ADP反應(yīng)。4 對心肌

7、超微結(jié)構(gòu)的影響：缺血，再 灌注損傷時，超微結(jié)構(gòu)可見細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜損傷加重，某些線粒體嵴破裂消失，線粒體內(nèi)Ga2+大量沉積，形成致密顆粒，肌原纖維斷裂，節(jié)段性溶解和收縮帶形成。三 防治原則：1 消除缺血原因，盡早恢復(fù)血流：針對缺血原因，采取有效措施，盡可能在灌注損傷發(fā)生缺血時間以前恢復(fù)血流，減輕缺血性損傷，你面嚴(yán)重的再灌注損傷。2 控制再灌條件：采用適當(dāng)?shù)蜏?、低壓低流、低鈣、低鈉及高鉀液灌注，可減輕再灌注損傷。3 改善缺血組織的代謝：缺血組織有氧代謝低下，酵解過程增強，可補充糖酵解底物以保護(hù)缺血組織。4 消除自由基：低分子清除劑如VitE、VitC、GSH及NADPH等酶性清除劑如SOD、CA

8、T、過氧化物酶等5 減輕鈣超載：在灌注前即刻使用鈣通道阻滯劑，可減輕損傷時細(xì)胞內(nèi)鈣超載和維持細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)。6 中性粒細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用。7其他 缺血預(yù)處理對缺血-再灌注損傷臟器有一定的保護(hù)作用。四 心肌缺血再灌注損傷機制的研究進(jìn)展1 氧自由基與心肌缺血再灌注損傷 生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)存在的抗氧化物資可以及時清除自由基，對集體并無有害影響。當(dāng)組織細(xì)胞缺血、缺氧時，由于活性氧生成過多或集體抗氧化能力不足，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成膜流動性與鈣離子通透性增加，破壞膜結(jié)構(gòu)完整性，鈣跨膜內(nèi)流與超負(fù)荷導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡。氧化應(yīng)激時缺血組織再灌注的特征之一。而且應(yīng)用自由基消除劑輔酶Q10可以減輕缺血再灌區(qū)細(xì)胞的

9、損傷。2 鈣超載與心肌缺血再灌注損傷 近年研究表明，細(xì)胞內(nèi)Ga2+超載在心肌缺血再灌注損傷發(fā)病機制中起中心作用。鈣超載可以造成線粒體功能障礙，激活磷酸酯酶類，使細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)受到損傷。還可以激活蛋白酶，促進(jìn)細(xì)胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解，同時促進(jìn)氧自由基的生成。激活某些ATP酶和核酶，加速ATP酶的消耗，引起染色體損傷。Ga2+超載還可以引起再灌注心律失常。心肌缺血再灌注損傷的始動環(huán)節(jié)上能量代謝障礙，而直接損傷原因則是自由基，其結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，并形成惡性循環(huán)。鈣超載是多種原因?qū)е碌募?xì)胞損傷和死亡的共同通路。故降低心肌細(xì)胞內(nèi)的Ga2+濃度，是阻止細(xì)菌細(xì)胞損傷和死亡及功能異常的重要手段。3 中

10、性粒細(xì)胞（PMN）與心肌缺血再灌注損傷 白細(xì)胞激活介導(dǎo)的微血管損傷在MRI的發(fā)病中起重要作用，中性粒細(xì)胞激活及其致炎細(xì)胞因子的釋放是引起為血管及血流變學(xué)改變和產(chǎn)生無復(fù)流現(xiàn)象的病例學(xué)基礎(chǔ)。激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，是造成為血管收縮的主要決定因素。中性粒細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生固定粘附，導(dǎo)致微血管機械性堵塞。激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放大量的致炎物資，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)。實質(zhì)上，再灌注損傷所致的無復(fù)流現(xiàn)象是缺血的延續(xù)和疊加。減少中性粒細(xì)胞介導(dǎo)損傷的方法包括消耗中性粒細(xì)胞，直接抑制中性粒細(xì)胞以及其與內(nèi)皮細(xì)胞釋放的粘附分子。4 心肌纖維能量代謝長啊與心肌缺血再灌注損

11、傷 線粒體損傷和能力代謝長啊是心肌缺血再灌注損傷的重要原因，細(xì)胞內(nèi)的ATP水平上決定細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死的主要因素（5.6）。一旦缺血缺氧心肌細(xì)胞迅速從有氧代謝轉(zhuǎn)換為無氧糖酵解，ATP生成明顯減少。當(dāng)ATP供氧不足或停止時，細(xì)胞代謝不能正常進(jìn)行，最好導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。因此ATP在缺血誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中是細(xì)胞死亡方式的決定性因素之一。能量代謝障礙也是自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ)，自由基損傷又可加重能量代謝障礙，兩者也是互為因果的關(guān)系。所以說，線粒體損傷和能量代謝障礙是心肌缺血再灌注損傷的重要原因，細(xì)胞內(nèi)的ATP水平上決定細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死的主要因素。5 血管內(nèi)皮細(xì)胞與心肌缺血再灌注損傷 正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞功

12、能是對血管舒、縮功能進(jìn)行調(diào)解和具有選擇性滲透屏障作用，而且在抗血小板聚集抗血栓形成等方面起重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞還可合成與釋放的收縮血管活性物質(zhì)，包括內(nèi)皮素（ET）、內(nèi)皮依賴性收縮因子(EDCBF等。當(dāng)內(nèi)皮素與平滑肌膜上的特異性受體結(jié)合時，引起血管平滑肌的收縮反應(yīng)，而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO擴散進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，使平滑肌松弛，從而對抗內(nèi)皮素的縮血管作用。缺血、再灌注不僅引起冠脈大血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱，且冠脈微血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)也降低。在火化的中性粒細(xì)胞引起I-RI損傷機制中，中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮粘附是中心環(huán)節(jié)。缺血再灌注導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)源性NO生成減少，抑制PMN的作用減弱，細(xì)胞表面粘附

13、分鐘增多導(dǎo)致其破損、水腫和功能長啊，毛細(xì)血管腔北堵塞，引起雖有大血管的再灌注但局部缺血區(qū)仍無復(fù)流的現(xiàn)象。6 一氧化氮與心肌缺血再灌注損傷 NO可使血管平滑肌松弛而產(chǎn)生擴管作用，低濃度NO具有細(xì)胞保護(hù)作用。NO能抑制血小板激活、粘附及抑制白細(xì)胞粘附。Yas min等用NO工體SNAP對鼠心進(jìn)行缺血性再灌注。表明可以使超氧陰離子明顯減少、抑制ICAM-1的表達(dá)，說明再灌注有保護(hù)作用。7 細(xì)胞粘附因子與心肌缺血再灌注損傷 在MRI中常伴有細(xì)胞粘附分子（CAM）表達(dá)水平的改變，其參與調(diào)解白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞作用，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞粘附、聚集、滲出，導(dǎo)致再灌注損傷。參與MRI的CAM有三個主要類型：免疫球蛋白超家

14、族、整合素家族、鉆則是家族。免疫球蛋白超家族：主要包括細(xì)胞粘附分子-1（ICAM-1）、細(xì)胞粘附分子-2（ICAM-2）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）和血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（ICAM-1）。其中ICAM-1是其主要代表，MRI時可引起ICAM-1表達(dá)上調(diào)。整合素家族：主要為2整合素，它有三個主要成員：CD11a/CD18、CD11b/CD18和CD11ca/CD18.其中白細(xì)胞整合素（CD11/CD18）參與MRI。旋轉(zhuǎn)式家族廣泛存在與白細(xì)胞、血小板及相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞，包括P-選擇素、L-選擇素和E-選擇素。其中P-選擇素是白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上滾動的主要介質(zhì)9.用克隆技術(shù)來對抗這些粘附

15、分子能使缺血再灌注損傷顯著降低。8 細(xì)胞凋亡與心肌缺血再灌注損傷 細(xì)胞凋亡是缺血再灌注組織損傷功能喪失的重要原因。心肌缺血再灌注引起細(xì)胞凋亡中主要機制則為自由基增多和細(xì)胞內(nèi)Ga2+水平升高。由于缺血缺氧可使內(nèi)源性抗氧化劑失活或耗盡，產(chǎn)生大量自由基。氧自由基使細(xì)胞內(nèi)的DNA鏈斷裂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。缺血和缺血再灌注損傷時均有細(xì)胞內(nèi)鈣超載現(xiàn)象。近年來的研究認(rèn)為Ga2+的釋放打破了細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，使細(xì)胞凋亡效應(yīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵成分開始與細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常時不能接觸到的基質(zhì)接觸，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡?？傊S著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心肌缺血再灌注損傷的機制研究已取得了很大的進(jìn)展，人們將會對心肌缺血再灌注損傷的各種損傷性因

16、素和保護(hù)性因素有更深刻的認(rèn)識，找到更安全、有效的治療措施及治療藥物，最終對防止心肌缺血再灌注損傷找到有效的防治途徑。四 參考文獻(xiàn)1 吳立玲，缺血-再灌注損傷，見：金惠銘，王建枝，主編，病理生理學(xué)第六版2 陳 健，張均華，林 靜ct al.缺血預(yù)處理限制心肌梗死范圍的作用與腺苷受體的關(guān)系J.中國介入心臟病學(xué)雜志，1995：3（4）：174-175.3 Cohen MV.Liu GS，Downey JM.preconditioning causes improved wall motion as well as smaller infarcts after transient coronary occl