生物藥靶的特性

1、藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點。藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、基因等。此外，有些藥物通過其理化作用或補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的物質(zhì)而發(fā)揮作用?，F(xiàn)有藥物中，超過50%的藥物以受體為作用靶點，受體成為最主要和最重要的作用靶點；超過20%的藥物以酶為作用靶點，特別是酶抑制劑，在臨床應(yīng)用中具有特殊地位；6%左右的藥物以離子通道為作用靶點；3%的藥物以核酸為作用靶點；20%藥物的作用靶點尚有待進(jìn)一步研究。基本信息編輯概述藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子?，F(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶分子藥靶。藥物靶

2、點是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發(fā)的首要任務(wù)。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點的總數(shù)約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點占絕大多數(shù)，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設(shè)計（rational drug design）可以依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。種類編輯酶酶具有高效性、專一性、敏感性和可調(diào)性。酶是由機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的具有催化活性和高度專一性的特殊

3、蛋白質(zhì)。由于酶參與一些疾病發(fā)病過程，在酶催化下產(chǎn)生一些病理反應(yīng)介質(zhì)或調(diào)控因子，因此酶成為一類重要的藥物作用靶點。藥物以酶為作用靶點，對酶產(chǎn)生抑制、誘導(dǎo)、激活或復(fù)活作用。此類藥物多為酶抑制劑，全球銷量排名前20位的藥物，有50%是酶抑制劑。例如奧美拉唑通過抑制胃黏膜的H-KATP酶，抑制胃酸分泌；喹諾酮類抑制DNA回旋酶，影響DNA合成而發(fā)揮殺菌作用；卡托普利抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；西咪替丁抑制肝藥酶。苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶；解磷定使被有機(jī)磷酸酯類所抑制的膽堿酯酶復(fù)活等。有些藥物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些藥物是酶的底物，需經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)揮作用。例如左旋多巴通過血腦屏障后，在紋狀體中被多巴

4、脫羧酶所代謝，代謝產(chǎn)物多巴胺發(fā)揮補(bǔ)充中樞遞質(zhì)的作用?；前奉愅ㄟ^與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，抑制細(xì)菌體內(nèi)葉酸的代謝而干擾核酸的合成。1 受體基因現(xiàn)代遺傳學(xué)家認(rèn)為，基因是DNA分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核苷酸序列的總稱，是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段。近年來，隨著基因研究的深入，人類基因組計劃的實施，某些疾病的相關(guān)基因陸續(xù)被找到?；蛑委熓侵竿ㄟ^基因轉(zhuǎn)移方式將正?；蚧蚱渌泄δ艿幕?qū)塍w內(nèi)，并使之表達(dá)以獲得療效。1990年人類歷史上首次成功地進(jìn)行了腺苷脫氨酶缺陷患兒人體基因治療試驗，掀起了人類醫(yī)學(xué)上的一次革命。迄今，全世界已經(jīng)批準(zhǔn)了近600個基因治療臨床試驗。如囊性纖維化是常

5、染色體隱性遺傳病，其基因定位在7q22.3q23.1?；颊呤軗p細(xì)胞的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，以肺部受累為多見。臨床試驗方案一般采用腺病毒和陽離子脂質(zhì)體為載體，將編碼CF跨膜導(dǎo)電調(diào)節(jié)因子基因?qū)牖颊吆粑郎掀ぜ?xì)胞，治療后基因轉(zhuǎn)移部位的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷可獲得糾正。與基因治療不同，基因工程藥物是指應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的藥品，這類藥物是將目的基因與載體分子組成重組DNA分子后轉(zhuǎn)移到新的宿主細(xì)胞系統(tǒng)，并使目的基因在新的宿主細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，然后對基因表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行分離、純化和鑒定，大規(guī)模生產(chǎn)目的基因的表達(dá)產(chǎn)物。已應(yīng)用的產(chǎn)品有人胰島素、人生長素、干擾素類、組織纖溶酶原激活劑、重組鏈激酶、白介素類、促紅細(xì)胞生成素等。

6、核酸藥物是指在核酸水平上發(fā)揮作用的藥物。干擾或阻斷細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞的核酸合成，就能有效的殺滅或抑制細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞。以核酸為作用靶點的藥物主要包括一些抗生素，如利福平、利福定和利福噴丁等利福霉素類抗生素，作用機(jī)制是影響RNA的合成；抗病毒藥阿苷洛韋、阿糖腺苷等，作用機(jī)制是干擾DNA的合成；喹諾酮類抗菌藥如環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，作用機(jī)制是阻斷DNA合成；抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等，作用機(jī)制是破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能等。離子通道離子通道由肽鏈經(jīng)多次往還跨膜形成的亞基組成。主要的離子通道有Ca2、K、Na及Cl通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜內(nèi)外無機(jī)離子的分布，這些通道目前均已被克隆。通道的開

7、放或關(guān)閉影響細(xì)胞內(nèi)外無機(jī)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，能迅速改變細(xì)胞功能，引起神經(jīng)興奮、心血管收縮或腺體分泌。有些藥物通過激活受體調(diào)控離子通道，例如激活N膽堿受體可引起Na通道開放，激活GABA受體可引起Cl通道開放，激活腎上腺素受體可引起Ca2通道開放等。有些離子通道就是藥物的直接作用靶點，藥物通過改變離子通道的構(gòu)象使通道開放或關(guān)閉。例如阿米洛利阻斷腎小管Na通道，硝苯地平阻斷Ca2通道，吡那地爾激活血管平滑肌K通道等。1 免疫系統(tǒng)正常免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意義。影響免疫功能的藥物是通過影響免疫反應(yīng)的一個或多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮免疫抑制或免疫增強(qiáng)作用。某些藥物本身就是免疫系統(tǒng)中的抗體

8、（如丙種球蛋白）或抗原（疫苗）。免疫抑制藥如環(huán)孢素，可用于器官移植和治療其他藥物無效的難治性自身免疫性疾病。免疫增強(qiáng)藥多作為輔助治療藥物，用于免疫缺陷疾病，如艾滋病、慢性感染及惡性腫瘤等。1 轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體是存在于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)成分，能促進(jìn)內(nèi)源性遞質(zhì)或代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。轉(zhuǎn)運(yùn)體是細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的分子基礎(chǔ)，包括離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體以及外來物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體。有些藥物可通過對某種轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用而產(chǎn)生效應(yīng)，例如丙磺舒競爭性抑制腎小管對弱酸性代謝物的主動轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制原尿中尿酸再吸收，用于痛風(fēng)的防治。再如利尿藥呋塞米及氫氯噻嗪抑制腎小管對Na、K、及Cl-再吸收而發(fā)揮利尿作用，可卡因及三環(huán)抗抑郁藥抑制交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素攝取引起的擬交感作用，都是通過作用于轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生效應(yīng)。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)是機(jī)體對藥物處置的重要環(huán)節(jié)。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體本質(zhì)上屬于外來物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，是機(jī)體內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的組成部分。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程中起非常重要的作用，是影響藥物效應(yīng)以及