移植相關(guān)血栓性微血管病TTPTMA2例報道并文獻復習

1、造血干細胞移植相關(guān)血栓性微血管病TTP(TMA)2例報道并文獻復習華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院血液科廖艷華*徐金環(huán) 關(guān)軍 肖毅 張義成，武漢430030摘要 目的：探討移植相關(guān)血栓性微血管病 (TA-TMA)的臨床表現(xiàn)及早期診斷和治療。方法：用血漿置換治療2例TMA同時輔以糖皮質(zhì)激素和長春新堿等治療。 結(jié)果：一例因血小板未植 活并輸注血小板無效致顱內(nèi)出血死亡；一例獲得緩解。結(jié)論：TA-TMA的發(fā)生與性別、年齡，HLA配型，預處理方案，感染， aGVHD植入不良，及某些藥物等因素有關(guān) 。減停環(huán)抱素， 早期血漿置換輔以長春新堿治療可能有效。關(guān)鍵詞移植相關(guān)血栓性微血管病纖維素-血小板微血栓血漿

2、置換血栓性血小板減少性紫瘢(TTP)是以血小板聚集所致的彌散性 血栓堵塞微循環(huán)的溶血性貧血和血小板減少性出血為臨床特征的，并伴有神經(jīng)精神癥狀、不同程度的腎損傷和發(fā)熱的一類血栓性微血管 病。除原發(fā)性和遺傳性外，常見繼發(fā)性病因有：自身免疫性疾病，藥 物過敏，妊娠，感染，器官移植和中毒等。移植相關(guān)血栓性微血管病 (Transplantation-associated thrombotic microangiopathyTA-TMA) 是骨髓移植術(shù)后嚴重而少見的并發(fā)癥，不及時治療病死率達 80%-90%o現(xiàn)報道我院造血干細胞移植術(shù)后并發(fā)的兩例TA-TM好結(jié)合相關(guān)文獻復習。1 資料與方法1.1 一般資料

3、例1,患者，女，45歲，2007年6月20日因“上腹痛伴嘔血黑 便3天”入住消化科，查白細胞高達 105X 10,9/L,Hb 54.2g /L,轉(zhuǎn) 入血液科，Ph染色體陽性，BC%ABL融合基因定量陽性，骨髓細胞*作者現(xiàn)工作于建始人民醫(yī)院，湖北恩施445300學示：骨髓增生極度活躍，粒系統(tǒng)增生占 92%以中性中晚幼及桿狀 核粒細胞為主，嗜酸、嗜堿性粒細胞易見。彩超示 ：巨脾，肝、膽、 胰、腹膜后、雙腎、輸尿管、膀胱以及心臟未見明顯異常，胃鏡、腸 鏡、小腸多排CT均未發(fā)現(xiàn)活動性出血征象，胸部 CT無異常，巨細胞 病毒陰性，抗EB病毒衣殼抗原抗體陰性，乙肝全套、輸血全套均陰 性。診斷為慢性粒細胞

4、白血病一慢性期（CM-CP）。與其胞妹HLA配 型六位點相合，血型相合（O-O） Rh+行異基因造血干細胞移植。移 植前全身體檢正常，APTTM長最高達112.5秒，凝血因子X: C及XI:C 低于正常分別為68% 46.1%,經(jīng)輸注新鮮冰凍血漿以糾正。例2,患者，男，15歲，2007年4月因“胸痛伴發(fā)熱3天” 在當?shù)蒯t(yī)院確診為急性淋巴細胞白血病一 L2型，經(jīng)過化療骨髓象緩 解后多次復發(fā)，移植前復查骨髓細胞學：原淋占17.2%再次復發(fā)。先后腰穿+鞘注MTX共4次，腦積液未找到幼稚細胞。2008年1月與其 母HLA配型4/6位點半相合，血型（OQ Rh+f合，進行半相合異 基因造血干細胞移植，供

5、者體檢正常。1.2 預處理方案例1移植前采用的是改良BU/ CY預處理方案，即馬利蘭（BU 1mgZkg.q6h X3d,環(huán)磷酰胺（CY> 60mg/kg.d x 3d,阿糖胞甘 2g/ mix 3d,甲環(huán)亞硝月尿（Me-CCNIU250mg/m2。例2采用的是CY/ TBI預 處理方案即環(huán)磷酰胺（CY） 1.8/mix 2d,阿糖胞昔2g/m2x3d,甲 環(huán)亞硝月尿（MeCCMU250mg/Mxd,TBI 750 CGy。預處理期間常規(guī)給 予水化堿化，美司鈉預防出血性膀胱炎并給予護肝、護胃、護心藥物 治療。1.3 移植物抗宿主病（GVHD的預防及移植后的處理環(huán)胞素 A移植-1天開始使用

6、，（5-6） mg/kg.d , CSA被加入 100250ml生理鹽水中靜脈滴注，維持 4小時。如果有腎功能不全 則起始劑量減少。至胃腸功能恢復，黏膜炎好轉(zhuǎn)且能夠口服藥物后改 為每天分2次口服，維持血藥濃度在有效范圍內(nèi)（200400ng/ml）, 100天后減量，6個月后停用。甲氨蝶吟移植后+1天15mg/ m,+3 , +6, +11天10mg/ m,驍悉據(jù)其病情移植前或者移植后1.0g / d分次 服用，連用100天。ATG（豬）于移植前-4到-1d給藥，齊1J量為30mg / kg/d。骨髓回輸后第2天開始使用G-CSF 250ug/ d,至中性粒細 胞0.5 X109/L,連續(xù)3天停

7、藥，血小板計數(shù) 20X 109/L或者有出 血癥狀者，給予同血型單采輻照血小板輸注，血紅蛋白80g/ L,給予紅細胞輸注。2 結(jié)果2.1 移植后造血情況恢復例 1 輸注單個核細胞數(shù)（MNC 3.8 x 108/kg,CD34h0.46 x 106/ kg,例 2 MNC19.4 108/kg,CD34+5.74 x 106/kg.例 1+13天白細胞開 始植活，中性粒細胞0.5X109/L,血小板+30天計數(shù)為（1 11） X 109/L一直未植活，并且出現(xiàn)血小板輸注無效。例 2移植后+12天白細胞、血小板開始植活，中性粒細胞0.5 X 109/L,血小板（20.443.0 ） X 109/L

8、。+30天行骨髓細胞學檢查，例 1示：骨髓 增生減低，粒：紅=6:1 ,分類中粒系統(tǒng)占計數(shù)79.6%,其中原始、早 幼粒細胞占5.6%,中性粒細胞分葉核減少僅占1.6%,幼稚階段比例 明顯增高，大部分漿內(nèi)滿布毒性顆粒，紅系統(tǒng)減少占13.2%,主要為晚幼紅細胞，成熟紅細胞大小不等，未找到巨核細胞，血小板散在少 見。例2骨髓細胞學示：ALL-L2經(jīng)治療后骨髓象完全緩解。并行HLA 法醫(yī)學鑒定，例1 STR-PC花學鑒定患者白細胞DNAB改為供者型， 例2骨髓染色體FISH,計數(shù)200個間期細胞檢測X著絲粒位點均為 XX信號。2.2 急性移植物抗宿主?。╝GVHD發(fā)生情況例1未出現(xiàn)明顯肝臟、皮膚及胃

9、腸道等GVHD勺臨床表現(xiàn)，例2移 植后+8天出現(xiàn)惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，+11天前胸及背部皮膚 發(fā)紅皮疹，考慮aGVHD度，加用地塞米松2.5mg治療3天后癥狀完 全緩解。2.3 移植后并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸例1移植后+5天嘔血，+6天出現(xiàn)發(fā)熱T 39.6 C,無畏寒及寒戰(zhàn)。 濃茶樣小便，尿紅細胞（3+）,尿蛋白（-）,尿白細胞（-）,無尿頻 尿急尿痛，考慮出血性膀胱炎，給予水化、堿化及輸注同型輻照血小 板，丙種球蛋白，維持水電解質(zhì)平衡，抗感染等綜合治療，但血小板 輸注無效，凝血功能正常，肝功能無異常，嘔血停止，小便顏色清亮。 + 10天查黃膽指數(shù)進行性升高，TBIL71.783.2mmol/ L,

10、DBIL46.0 57.1mmol/L,肝酶正常，腎功能尿素氮和肌酊輕度增高，外周血涂片可見破碎紅細胞，coombs實驗（-）,LDH升高（354.0-572.0U /L）, CMV-DN削疑），考慮移植相關(guān)性血栓性微血管病（TATMA）,立即停 用環(huán)抱素，輸注新鮮冰凍血漿10-15ml/kg, 一日一次或隔日一次，血漿置換一日一次或隔日一次，置換液 2000ml,共12次，甲潑尼龍 1 2mg/kg靜脈滴注，長春新堿1mg/d（1天），第5天黃膽開始逐 漸消退，+16天血培養(yǎng)為熱帶念珠菌，先后給予伏立康嚏，科塞斯等 抗真菌治療，體溫逐漸得到控制。+27天黃膽指數(shù)和腎功能恢復正常， 外周血涂片

11、未見破碎紅細胞，LDH有下降趨勢。+43天無明顯誘因出 現(xiàn)頭痛頭昏，伴嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，視物不清，無黑蒙有光感， 查看眼底有活動性出血，頭顱CT示左側(cè)小腦出血，給予脫水降低顱內(nèi) 壓，營養(yǎng)腦神經(jīng)，輸注血小板制劑等對癥支持治療，出血面積擴大形 成 腦 疝 經(jīng) 搶 救 無 效 而 死 亡。例2+17d出現(xiàn)發(fā)熱T 39 c以上，無畏寒及寒戰(zhàn)，肺部 CT示左下 肺舌葉，右肺中葉感染性病變，先后給予伊曲康噪，兩性霉素B抗真菌治療逐漸好轉(zhuǎn)。+25d CMV-DNA（+考慮巨細胞病毒血癥給予更昔洛 韋抗病毒治療后轉(zhuǎn)陰。+49天惡心嘔吐，納差伴腹瀉，開始為黃色稀 便，后為便中帶少許粘液血絲，少尿，尿素氮，

12、肌酊輕度增高考慮急 性腎功能衰竭，給予補液、輸注血漿、適當利尿、維持水電解質(zhì)平衡 等對癥治療。+57天皮膚鞏膜中度黃染，雙下肢皮膚瘀點瘀斑，肝酶 正常，膽紅素升高（TBIL41.4 93.9mmol/L,DBIL25.9 55.2mmol/ L）,LDH升高（675.O940.OU/L）,血紅蛋白68.2g/L,血小板下降 為10X 109/L , Ret5.87%,coombs實驗（-）,外周血細胞形態(tài)可見 到淚滴形，靶形，盔甲形等不規(guī)則紅細胞及紅細胞碎片，考慮移植相 關(guān)性TMA停用環(huán)胞素，應(yīng)用甲潑尼龍1-2mg/kg,長春新堿1mg靜脈 注射，輸注新鮮冰凍血漿 10-15ml/kg,補充靜

13、脈免疫球蛋白，行血 漿置換，置換液2000ml共2天。+59天腹脹，顏面及雙下肢浮腫并 出現(xiàn)心慌胸悶，呼吸困難，咳粉紅色泡沫痰，雙肺可聞及干濕性羅音 等急性左心衰表現(xiàn)，給予強心、利尿、擴管、減少血漿用量，適量輸 注輻照紅細胞和血小板制劑等 。心衰糾正，膽紅素、腎功能、乳酸 脫氫酶、血像逐漸恢復正常，好轉(zhuǎn)出院。 討論移植相關(guān)血栓性微血管病 TA-TMA（TTP是自體或異體（相合不相 關(guān)或半相合）骨髓造血干細胞異基因移植術(shù)后的并發(fā)癥之一。大多數(shù) 研究表明TA-TM砥移植者中發(fā)病率為5%1,o RHIN等報道131例 移植患者中有28例（占21.4%）在移植后46天（中位時間21天一 80天）左右發(fā)

14、生TTR患者中女性稍多且好發(fā)于年齡更大者，Crderzo 等把22例移植后有TTP患者與434例無TTP患者進行比較發(fā)現(xiàn)患 有TTP的病人年齡更大，多為女性。因此年齡和性別也是其高危因素 之一。有認為非親緣者或者半相合者造血干細胞移植發(fā)生TA-TMA勺風險更高。王恒湘等 報道2例單倍體移植術(shù)后50天發(fā)生TMA例 2亦為半相合骨髓移植患者術(shù)后+57天發(fā)生TMA Roy等報道17例 骨髓移植術(shù)后發(fā)生TTP患者通過與同期骨髓移植患者比較，發(fā)現(xiàn) TTP 主要發(fā)生于HLA不相關(guān)及不匹配骨髓移植，田-IV度GVHDZ及嚴重感 染的患者，死亡率高達94%骨髓移植前預處理使用化療或全身照射，在清除殘存的腫瘤細

15、胞或異常細胞群的同時引起血管內(nèi)皮細胞的損壞，釋放巨大分子的VWF多聚體6,半相合移植應(yīng)用預處理較強，在全身照射和應(yīng)用環(huán)磷酰胺 的基礎(chǔ)上加用了大劑量的阿糖胞甘，這可能更易引起血管內(nèi)皮細胞的 損傷，移植后又應(yīng)用了環(huán)胞素、甲氨蝶吟在內(nèi)的多種免疫抑制劑預防 aGVH雎機體血管內(nèi)皮細胞未及時修復時又應(yīng)用多種藥物，使血小板 更易聚集，產(chǎn)生血管內(nèi)血栓。由于嚴重的血管內(nèi)皮細胞的損傷釋放VW庠口大分子VW多聚體（UL-VWF,而UL-VW自血小板月！表面的VWF 受體GRI b/ma及GPI b/IX具有更高的結(jié)合能力。TTP患者血漿中 缺乏VW臉屬蛋白酶-ADAMTS-13使UL-VW環(huán)能水解為小分子肽段，

16、可致VW扉口血小板無限制地聚集成微血管血栓。致血小板消耗、微血 管血栓及微血管病性溶血性貧血。目前認為血漿中巨大 VW多聚體的 異常聚集是引發(fā)TTP的主要發(fā)病機制 8。董陸佳等報道7例 TA-TMA均顯示多部位的血管內(nèi)纖維素血栓形成，血管內(nèi)皮細胞腫脹， 剝露，管壁欠完整，其中5/7例樣本顯示多部位毛細血管周圍區(qū)域 性出血。可見毛細血管內(nèi)纖維素-血小板血栓形成是 TMA特征性改變 10 OTA-TMA患者隨著病情的進展相繼出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，血小板 減少（100%可引起出血，表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑，鼻出血，胃腸道出 血，血尿，視網(wǎng)膜出血，顱內(nèi)出血等。例 1因血小板一直未植活且血 小板輸注無效，相繼出

17、現(xiàn)嘔血，便血，出血性膀胱炎，小腦出血，治 療無效而死亡；例2則表現(xiàn)為皮膚瘀點、瘀斑，胃腸道出血。微血管病性溶血性貧血（100%,出現(xiàn)頭昏乏力，黃疸，貧血，膽紅素升高， 外周血可見破碎紅細胞，coombs實驗（-）等，臨床上稱之為“二聯(lián) 征”；若伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常（63%,主要是由于大腦循環(huán)阻塞所致大 腦缺血，缺氧，細胞水腫及血栓形成，表現(xiàn)為頭痛頭昏，意識障礙， 神志模糊等，稱為“三聯(lián)征”；若同時伴有由腎臟循環(huán)障礙引起的腎 臟損傷（59%,出現(xiàn)蛋白尿，鏡下血尿，甚至急性腎功能衰竭稱為“四 聯(lián)征”；兩例患者均有不同程度腎損害，血尿素氮、血肌酊輕度增高。若同時伴有發(fā)熱（24%多為低、中度發(fā)熱，可加重達

18、 38-40C,無 畏寒寒戰(zhàn)，可能是與組織壞死或抗原抗體反應(yīng)釋放內(nèi)源性致熱源有 關(guān)，稱之為“五聯(lián)征”。幾乎所有患者都有LDH升高，有研究顯示LDHIH直是口t一與TMAT重程度有統(tǒng)計學意義的121 o LDH增高水平與 臨床病程和溶血程度相平行，可作為判斷預后及療效的指標。凝血功 能基本正?；騊T,APTTg度升高，沒有DIC典型的實驗室檢查變化。 臨床需與DIC鑒別指導正確治療。目前臨床上TA-TMA診斷尚無“金標準”，也不嚴格要求按照“三 聯(lián)征”或“五聯(lián)征”的診斷標準作出診斷。結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢 查確診后，患者多已進展至疾病晚期而延誤治療， 從而造成早期診斷 困難，大多數(shù)學者認為在出現(xiàn)

19、微血栓性溶血性貧血和血小板減少且 coombs實驗（-）者高度警惕TTP,再加上一項典型的臨床表現(xiàn)即確 診。TMAM以單獨存在，也可以與 GVH群隨存在，董陸佳等 報道 7例TA-TM卻有4例合并有GVHD因此對于移植后伴有嚴重并發(fā)癥 的患者進行TMAW GVHD）鑒別診斷至關(guān)重要。TMA勺治療原則是：迅速減停免疫抑制劑，這可使患者癥狀得到 緩解，有利于長期生存i10"1"。TA-TM旦確診，立刻停用CSA加用 甲潑尼龍1m“kg.d防止GVHD已經(jīng)確診GVHD勺患者甲潑尼龍加量 至1-10mg/kg.d。停用CSA24-48小時內(nèi)微血管病變未糾正者開始血 漿置換（P日 輸

20、注FFP以清除患者體內(nèi)抗 ADAMTS-1抗體和UL-VWF 多聚體，補充體內(nèi) ADAMTS-1的不足，是目前治療 TA-TMA的有效方 法。血漿置換的原則1121：早期，只要患者有明顯血小板減少與微 血管病性溶血性貧血，不能用其他疾病解釋時即開始使用。 例1血漿 置換共12次，總置換液24000ml。例2血漿置換1次，因并發(fā)急性 左心衰故停用，適量輸注血漿達到緩解病情的目的。足量，直至血 小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，血紅蛋白穩(wěn)定，LDH!常，然后在1-2 周內(nèi)逐漸減少置換量直至停止。聯(lián)合：多與糖皮質(zhì)激素、靜脈免疫 球蛋白等聯(lián)合使用。有研究證實長春新堿可以通過解聚血小板微管或通過在血小板表 面

21、改變糖蛋白I b-IX-V和（或）H b-ma受體而阻礙VWF勺黏附而 發(fā)揮一定的療效。對于常規(guī)血漿置換療效不理想的患者抗CD20單克隆抗體（美羅華）可作為一種挽救性治療1121 o在治療TA-TMA勺同時 有效控制CMV染和細菌、真菌感染對控制 TM渥有很大幫助的。 參考文獻et al.Bone Marrow1 Andrew S .Daly ,Wanda S .Hasegawa,Jeffrey H.Liton , et al.Transfusion and Apheresis Science 27（2002）3-122 C Uderzo,M Fumagalli,P De LorenzoTra

22、nsplantation (2000)26,1005-10093 RHIAN FUGE,JENNIFER M.BIRD,ANNE FRASER, et al.British Journal of Haematology,2001,113,58-644 王恒湘，紀樹荃，朱玲等。單倍體移植術(shù)后并發(fā)血栓性血小板 減少性紫瘢2例報告J.臨床血液學雜志,2003,16(4)5 Roy V,Rizvi MA,Vesely S K,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura-like syndromes following bone marrow transplant

23、ation:an analysis of associated conditions and clinicaloutcomes.BoneMarrowTransplant,2001,27:641-646.6 Dang C T,Magid M S,Weksler B,et al.Enhanced endothelial cell apoptosis in splenic tissues of patients with thromboticthrombocytopenicpurpura.Blood,1999,93:1264-12707 Lich t C,Stapenhorst L,Simon T,et al.Two novel ADAMTS13 gene mutations in thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic