腦鈉肽-B型利鈉肽

1、腦鈉肽-B型利鈉肽腦鈉肽編輯主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員， 由32個氨基酸殘基組成的多肽。因其首先在豬腦中發(fā)現， 故名。能調節(jié)血壓和血容量的自穩(wěn)平衡，并有利尿作用。中 文名腦鈉肽外文名 Brain Natriuretic Peptide 簡 稱BNP 別 名B型利鈉肽目錄1簡介2 BNP的生成與清除 BNP 的結構 合成與分泌 BNP的分布 體與降解 BNP的測定3 BNP的心血管作用及臨床應用BNP的心血管作用 BNP對心功能的診斷價值 BNP對心臟病預后的評估作用BNP在AHF CHF LVD治療方面的作用4近年來一些腦鈉肽的研究 結果研究結論1研究結論2研究結論35腦鈉肽的推薦 美

2、國 歐洲6展望簡介編輯腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP )又稱 B 型利鈉肽(B-type Natriuretic Peptide )、 腦利鈉肽，是繼心鈉肽(ANP)后利鈉肽系統的又一成員，由于它首先是由日本學者 Sudoh等于1988年從豬腦分離由來 因而得名，實際上它主要來源于心室。BNP具有重要的病理生理學意義，它可以促進排鈉、排尿，具較強的舒張血管作 用，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的縮血管 作用，同ANP 一樣是人體抵御容量負荷過重及高血壓的一 個主要內分泌系統。心功能障礙能夠極大地激活利鈉肽系統， 心室負荷增加導致 BNP釋放

3、。BNP的生成與清除編輯 BNP主要由心室肌細胞合成和分泌，心室負荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件。BNP的清除有兩條途徑： 一是由利尿鈉肽家族的 C型受體介導，內吞入胞內后由溶 酶體降解；二是經中性內肽酶 （NEP）降解。BNP的結構 合 成與分泌BNP同ANP 一樣具有一個由17個氨基酸通過一 對二硫鍵組成的環(huán)狀結構，它對于受體的結合很必要，其中 二硫鍵對于BNP的生物活性很重要。BNP具有種屬特異性， 大鼠的BNP由45個氨基酸組成，而豬、狗與人的 BNP由 32個氨基酸組成，人類 BNP基因片段位于1號染色體短臂 的遠端，與其上游的 ANP片段相連，其反向轉錄脫氧核糖 核酸

4、（cDNA）由1900個核昔酸組成，BNP的信使核糖核 酸（mRNA）由900-1000核昔酸組成，它可表達成 BNP前 體原，脫去N端的信號肽成為含108個氨基酸的BNP前體（proBNP ），但并不儲存于分泌顆粒，主要從心室分泌，在 其分泌過程中或進入血液后分解為具有生物活性的BNP （含32個氨基酸的C端片段）及N端片段。左室延展及室壁張 力對BNP的釋放進行基礎調節(jié)。BNP的分布 體與降解BNP 廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中以心臟含量最高。腦內以延髓含量最高，中樞神經系統的 BNP含量高于ANP , 腦與脊髓內BNP含量2較ANP含量高13倍。心臟內BNP 主要存在于左、右心房

5、，其中右心房含量為左心房3倍多，心室的BNP含量約不足心房的1/20，心室BNP含量少是因為BNP前體并不儲存在心室中，只有當室壁張力升高時才 迅速刺激BNP基因高表達，大量合成 BNP分泌入血，換句 話說，BNP在心室肌內儲存極少。在房間隔、房室瓣、主動 脈、肝動脈與肺靜脈壁內亦含有少量BNPO利鈉肽系統共有A、B、C三型受體，均為跨膜受體，BNP的清除主要通過兩條途徑：第一：通過 C受體介導將BNP內吞入胞內，再 由溶酶體酶降解；第二：由中性肽鏈內切酶對 BNP降解， 此酶在肺臟及腎臟中濃度較高。ANP較BNP對中性肽鏈內切酶的親和力要大的多，但第二種途徑仍為BNP代謝的主要途徑，再由于

6、C受體對ANP的親和力亦高于 BNP ,這樣 造成BNP的生物半衰期（20分鐘）長于ANP （約3分鐘）。 BNP的測定測定血漿 BNP濃度可以為臨床提供許多有用的 信息，常用的方法主要有：放射免疫法（IRA）、免疫放射測 量法（IRMA）、電化學發(fā)光法（ECLA）。IRA法測定批問及 批內的變異系數（CV）分別為14.8%、9.9% ; IRMA法不 經提取血漿BNP直接測量，使用 Shionoria BNP 放免試劑 盒測定，此測定系統采用兩種抗人BNP單克隆抗體，一種識別BNP的C端序列，一種識別其環(huán)狀結構，即應用夾心 法測定血漿BNP濃度，其最小可測量為 2pg/ml ,批問及批 內的

7、變異系數（CV）分別為5.9%、5.3% ,此法較為敏感、 準確、易于操作；而 ECLA則更為敏感、準確，批問及批內 的變異系數（CV）僅為5.8%、3%,但成本昂貴。最近用于床邊試驗（POCT ）的BNP快速檢驗和酶免疫法（ELISA ） 已用于臨床，具有快速、簡便、價廉等優(yōu)點， ELISA法批問 及批內CV分別小于14%和5%。BNP的心血管作用及臨床 應用編輯BNP的心血管作用 BNP同ANP均是腎素血管緊 張素-醛固酮系統（RAAS ）的天然拮抗劑，亦抵制后葉加壓 素及交感神經的保鈉保水、升高血壓作用。BNP同ANP 一起參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調節(jié)，提高腎小球濾 過率，利鈉利

8、尿，擴張血管，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容 量，這些均起到維護心功能作用。BNP又不同于ANP , ANP主要在心房合成，在心房負荷過重或擴張時分泌增加，血漿 濃度升高，主要反映肺血管壓力的變化，其他一些激素如抗 利尿激素、兒茶酚胺類物質可直接刺激ANP分泌，因ANP前體儲存于分泌顆粒中，分泌時分解為ANP ,其快速調節(jié)主要在激素分泌量多少上進行；而BNP主要在心室合成，在心室負荷過重或擴張時增加；因此反映心室功能改變更敏感、 更具特異性，因BNP前體并不儲存于分泌顆粒，BNP的合成與分泌的快速調節(jié)在基因表達水平上進行。BNP對心功能的診斷價值心衰是多種疾病的終末階段，心衰可分急性心衰（AHF）

9、和慢性心衰（CHF）, CHF根據紐約心臟病協會 （NYHA）心功能分級分成I、II、m、IV級。I級心功能實際上無臨床心衰癥狀， 可稱為左室功能不良 （LVD）。慢性心衰急性失代償時癥狀與急性心衰相似。臨床診斷心衰的可靠性很差，特別是初級保健機構。心超聲是診斷心功能不全最有 用可靠的非創(chuàng)傷的方法。在英國被懷疑為新的心衰病例每年 有12萬人。很難對如此大量患者都進行心超聲診斷。基于 BNP與心功能的密切關系，許多研究人員做了大量的工作以 探討它的臨床應用。在CHF的病理生理改變及診斷中，BNP 的重要性得到肯定。Mukoyama等報道CHF患者血漿BNP濃度較正常升高，且與心衰嚴重程度呈正比，

10、比較正常組和 CHF組之間的心臟及血漿 BNP水平，發(fā)現正常人心室 BNP 含量為心房的7.2% ,整個心臟的30% , CHF患者則分別上 升為22%、52%，正常人血漿 BNP濃度約0.9 ± 0.07fmol/ml , BNP/ANP 值約0.16 ±0.02 ,而不同程度CHF患者（NYHA 分級IIV）版NP濃度：I級約為14.3 ± 1.8fmol/ml ; n級約 68.9 ±37.9fmol/ml ;m級約55.4 ± 39.1fmol/ml;IV級約267.3 ± 79.9fmol/ml 。且在m和IV級患者中血漿B

11、NP/ANP 值 分另I為1.44、1.72, BNP較正常增加 200300倍，而ANP 只有2030倍，由此認為CHF患者心室合成和分泌 BNP 增加是導致血漿 BNP升高的部分原因，且隨心衰嚴重程度 增加。Selvais等認為BNP在診斷CHF及其嚴重度時優(yōu)于 ANP ,他們將正常人、具有正常左室射血分數（ LVEF ）的 冠心病患者、不同程度 CHF患者的ANP、BNP濃度進行比 較，發(fā)現重度心衰（NYHAHIV級）BNP濃度（205± 143pg/ml ） 明顯高于輕度心衰（NYHAI）濃度（51 ± 28pg/ml ）(p<0.001) , BNP

12、區(qū)別CHF與正常人及LVEF正常的冠心 病患者的能力優(yōu)于 ANP (p<0.01 )，而且BNP濃度與LVEF 的相關性優(yōu)于 ANP (rBNP=-0.59 ,rANP=-0.30 , p<0.05 ), 在判定CHF程度時又強于 LVEF (p<0.05 ),認為BNP可 用于對門診心血管病人進行診斷。目前關于 BNP的臨床研 究主要集中在左室功能障礙(LVD)方面，這里的左室功能 指收縮功能。無論正常人還是LVD患者，BNP均主要由左室心肌細胞合成分泌，進入小靜脈回流至室間隔靜脈通過冠 狀竇進入循環(huán)，其分泌主要由左室壁張力進行調節(jié)，LVD的嚴重程度

13、與其分泌正相關，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。目前中、重度 LVD依據臨床檢查較容易 診斷，而輕度LVD (NYHA分級I級)卻很難做到，但對LVD 的確診很重要，尤其對哪些心肌梗死后恢復正常的患者，靜 息狀態(tài)下或運動后 3分鐘測量血漿BNP、ANP等肽類激素 及cGMP濃度均高于正常對照組，但只有 BNP具有顯著統 計學意義，且通過ROC曲線分析，發(fā)現BNP在靜思及運動 后曲線下面積分別為 0.70、0.75 ,對正常與LVD地鑒別能 力明顯優(yōu)于ANP及cGMP等，是利鈉肽系統對 LVD的最佳 標記物。黃彥生等報道將 BNP和N-ANP聯合檢測更適于診 斷LVD ,他們通過放

14、射性核素門控心血池顯像篩選LVD及CHF患者，并選取心功能正常的健康人作對照，結果 LVD 組的血漿 BNP (98.72 ±48.96ng/L )不N-ANP(1382.25 ±549.51ng/L )水平顯著高于對照組(分別為39.06 ± 18.20ng/L 和 422.06 ± 255.38ng/L ,p<0.05 和 p>0.001 )，卻顯著低于 CHF 組(分另I為 1 50.90 ± 83.66ng/L 和 4020.43 ± 2090.95ng/L ,p<0.05 和 p&a

15、mp;gt;0.001 );血漿 BNP>75.00ng/L 時，診斷LVD的敏感性為 91%,特異性 為94% ;血漿N-ANP >923.00ng/L 時，診斷LVD的敏感 性為75% ,特異性為 94% ,認為BNP和N-ANP可用來診 斷 LVD ,以 BNP>75.00ng/L 且 N-ANP>923.00ng/L 為診斷指標樣適合。越來越多的文獻支持在心肌梗死( MI) 后測定BNP。這不僅可識別有無左心收縮功能不全，而且在判斷左室重構和死亡危險方面可能優(yōu)于心超聲診斷。在臨床 實際工作中，BNP還有助于將心衰引起的氣喘和其它原

16、因引 起的氣喘區(qū)分開。正常 BNP幾乎可以除外左心功能不全引 起的氣喘。BNP對心臟病預后的評估作用傳統上對心衰患者 的長期監(jiān)控是非常不完善的。如果有一個價廉的生化標志物 來監(jiān)控心衰，那將是非常有利的。BNP是否是這樣的一個標 志物？如果有床邊的 BNP試驗，則有可能像糖尿病患者一 樣監(jiān)控心衰患者。這方面BNP有很大潛力。Tsutamoto等對85名患有CHF的患者(EF<45% )隨訪兩年，比較BNP 與ANP、cGMP等在CHF的預后評估方面的作用，發(fā)現血 漿BNP在估計慢性CHF患者的病死率上優(yōu)于 ANP及cGMP , 而且所提供的預后信息不依賴于其他如PCWP和LVEF等

17、血流動力學指標。在老年人群中，升高的血漿 BNP濃度與 整個人群的病死率明顯相關，無論是否患有明確的心血管疾 病，均可通過測量血漿 BNP對死亡率進行預測。血漿 BNP 水平與AMI后LVD程度呈正相關，且研究證明，BNP的分泌增加主要集中在梗死與非梗死區(qū)域交界的邊緣地帶，此處 室壁機械張力最大，因此 BNP可準確反映梗死局部室壁張 力的變化，而張力又受到梗死面積、左室形態(tài)改變、心肌機 械應力等因素影響，因此對心肌梗死后病人測量血漿BNP可以同時預測梗死區(qū)大小、左室功能。幾篇報告都提由對于 預測心肌梗死后左室重構的進程來說，血漿BNP測定是一種簡便、準確、有用的生化指標，由于左室重構在臨床表現

18、 及超聲心動圖不易發(fā)現，BNP的測定對于心肌梗死后危險度 分級該是價優(yōu)質好的篩選方法。Cowei認為BNP是心衰患者預后的重要標志物，從理論上講血漿BNP濃度和存活率密節(jié)相關。大規(guī)模人群心衰調查的初步結果顯示血漿BNP、NT-BNP濃度和存活率以及再次住院相關。通過一系列的 BNP測試來調整血管緊張素轉化酶抑制劑的治療，與經驗治療相經較能更好地抑制腎素-血管緊張肽-醛固酮系統并降低 死亡率。BNP在AHF CHF LVD 治療方面的作用由于 BNP 具有利鈉、利尿、舒張血管的作用，與素-血管緊張素-醛固酮系統激活呈拮抗作用，因此具有較大臨床應用價值。2000 年以后國際上的研究已經證實，腦鈉肽

19、可較傳統治療進一步改善嚴重心衰患者癥狀及預后 （附1）,美國和歐洲的心衰指南已經將該藥收錄其中 （附2）。國內的研究大家可以自己找 來看看，結果差不多。目前中國之所以沒有廣泛應用該藥， 推測與國內廠家的推廣力度不夠有關，中國的事情常常這樣， 不管藥物好不好，有藥廠推廣應用的就快，沒有推廣應用就 慢，個中原因大家都應該明白，不過仔細想想，國際上也常 常如此，比如目前的甲流疫苗。近年來一些腦鈉肽的研究結 果編輯研究結論1腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當， 但腦鈉肽起效速度似乎更快；腦鈉肽降低肺毛細血管楔壓比 硝酸甘油更迅速、更顯著 （P&比0.05）. Vasodilation in

20、the Management of Acute Congestive Heart Failure（VMAC）.Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540研究結論 2 急性失代償性心力衰竭患者接受腦鈉肽治療，與多巴酚丁胺和 米力農比較，能顯著降低住院時間和死亡率。美國心衰協會第 8 屆科學大會論文，HFSA （Heart Failure Society of America） Annual Scientific Meeting. Lindsay M, et al. Sep.2004研究結論3腦鈉肽用于慢性心衰患者的長期治療安全， 耐受性好；與標準治療相比，腦鈉

21、肽治療組患者醫(yī)院外生存 時間更長；高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡/住院比值更好；神經激素水平測定提示腦鈉肽可能通過延緩心臟重 塑發(fā)揮作用。嚴重心力衰竭患者長期靜脈腦鈉肽治療的安全 性和耐受性評價.Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial). Yancy CW et al.American Journal of Cardiology. 2004 1;94(5):595-601. 月囪 鈉肽的推薦編輯美國n 2004年2月 美國臨床治療指導協會 (ICSI)急性心衰伴肺水腫診斷治療指南n 2004年5月美國醫(yī)師繼續(xù)教育協會(CME-TODAY)心肺病專