臨床試驗樣本量的估算

1、精品臨床試驗樣本量的估算樣本量的估計涉及諸多參數(shù)的確定， 最難得到的就是預(yù)期的或者已知的效應(yīng)大?。ㄓ嫈?shù)資料的率差、 計量資料的均數(shù)差值） ，方差（計量資料）或合并的率（計數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗或者查閱歷史資料和文獻獲得， 不過很多時候很難得到或者可靠性較差。因此樣本量估計有些時候不是想做就能做的。 SFDA 的規(guī)定主要是從安全性的角度出發(fā)， 保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率； 統(tǒng)計的計算主要是從 power 出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來。但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？建議方案里這么寫：從安全性角度出發(fā)，按照 SFDA××規(guī)定，完成 100 對有效病例，再

2、考慮到脫落原因，再擴大 20% ，即 120 對， 240 例?；蛘撸罕狙芯繛殡S機雙盲、 安慰劑平行對照試驗，只有顯示試驗藥優(yōu)于安慰劑時才可認為試驗藥有效， 根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果， 試驗組和對照組的有效率分別為 65.0% 和 42.9% ，則每個治療組中能接受評價的病人樣本數(shù)必須達到 114 例（總共 228 例），這樣才能在單側(cè)顯著性水平為 5% 、檢驗功效為 90% 的情況下證明試驗組療效優(yōu)于對照組。 假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達 10% ，則需要納入病人的總樣本例數(shù)為 250 例。非劣性試驗（ =0.05 ，=0.2 ）時：感謝下載載精品計數(shù)資料：平均有效率（ P）等效標準（ ）N=

3、公式： N=12.365 ×P(1-P)/ 2計量資料：共同標準差（ S）等效標準（ ）N=公式： N=12.365 × (S/ )2等效性試驗（ =0.05 ，=0.2 ）時：計數(shù)資料：平均有效率（ P）等效標準（ ）N=公式： N=17.127 ×P(1-P)/ 2計量資料：共同標準差（ S）等效標準（ ）N=公式： N=17.127 × (S/ )2上述公式的說明：1) 該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻。2) N 是每組的估算例數(shù) N1=N2 ，N1 和 N2 分別為試驗藥和參比藥的例數(shù)；3) P 是平均有效率，感謝下載載精品4) S 是估計的共同標

4、準差，5) 是等效標準。6) 通常都規(guī)定 =0.05 ，=0.2 （把握度 80 ）上述計算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)， 按規(guī)定為準；多于國家規(guī)定的則以計算值為準。具體規(guī)定的最小樣本量如下：II 期，試驗組 100 例；III 期，試驗組 300 例；隨機對照臨床驗證 （如3 類化藥）試驗組 100 例。IV 期，2000 例。疫苗和避孕藥與上述要求不同。例 1：某新藥擬進行 II 期臨床試驗，與陽性藥按 1:1 的比例安排例數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。 根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計學(xué)的一般要求，取 =0.05 ，=0.2 ，等效標準 =0.15 ，平均有效率 P=0.80 ，每組需要多少病例

5、？由公式計算得， N=12.365 ×0.8(1-0.8)/0.152=88( 例)以上 88 例低于我國最低例數(shù) （100 例）的規(guī)定，故新藥至少取 100 例進行試驗。如上例作等效性分析，則得，N=17.127 ×0.8(1-0.8)/0.152=122(例)。例 2：某利尿新藥擬進行 II 期臨床試驗，與陽性藥按 1:1 的比例安排例數(shù)，考察 24h 新藥利尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計學(xué)的一般要求，取 =0.05 ，=0.2 ，等效標準 =60 ml ，已知兩組共同標準差 S=180 ml ，每組需要多少病例？由公式得， N=12.365 × (1

6、80/60)2=111例。感謝下載載精品故本次試驗新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于111例。如上例作等效性分析，則得， N=17.127 ×(180/60)2=154(例)。 s:11臨床試驗研究中 ，無論是實驗組還是對照組都需要有一定數(shù)量的受試對象。這是因為同一種實驗處理在不同的受試對象身上表現(xiàn)出的實驗效應(yīng)是存在著變異的。 僅憑一次實驗觀測結(jié)果或單個受試者所表現(xiàn)出來的實驗效應(yīng)說明不了什么問題。 必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能把研究總體真實的客觀規(guī)律性顯示出來， 并且可以對抽樣誤差做出客觀地估計。一般說來重復(fù)觀測次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測結(jié)果的可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混

7、雜因素影響的作用，增強組間的可比性。但重復(fù)觀測次數(shù)越多 (即樣本含量越大 )試驗所要消耗的人力、物力、財力和時間越多，可能會使試驗研究成為不可能。而且，樣本含量過大還會增加控制試驗觀測條件的難度，有可能引入非隨機誤差，給觀測結(jié)果帶來偏性 (bias) 。所以在實驗設(shè)計中落實重復(fù)原則的一個重要問題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。 由于在各對比組例數(shù)相等時進行統(tǒng)計推斷效能最高， 因此多數(shù)情況下都是按各組樣本含量相等來估計。 但在個別情況下， 也可能要求各組樣本含量按一定比例來估計。1 與樣本含量估計有關(guān)的幾個統(tǒng)計學(xué)參數(shù)在估計樣本含量之前， 首先要對以下幾個統(tǒng)計學(xué)參數(shù)加以確定或感謝下載載精品作出估計。

8、1.1 規(guī)定有專業(yè)意義的差值，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多大以上才有專業(yè)意義。是根據(jù)試驗?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一定專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把稱為分辨力或區(qū)分度。值越小表示對二個總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強，因而所需樣本含量也越大。1.2 確定作統(tǒng)計推斷時允許犯類錯誤(“棄真”的錯誤 )的概率，即當(dāng)對比的雙方總體參數(shù)值沒有差到。但根據(jù)抽樣觀測結(jié)果錯誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性，確定的越小，所需樣本含量越大。在確定時還要注意明確是單側(cè)檢驗的，還是雙側(cè)檢驗的。在同樣大小的條件下；雙側(cè)檢驗要比單側(cè)檢驗需要更大的樣本含量。1.3 提出所期望的檢驗效能power ，用 1- 表示。為允許犯類錯誤 (“取偽”

9、的錯誤 )的概率。檢驗效能就是推斷結(jié)論不犯類錯誤的概率 1- 稱把握度。即當(dāng)對比雙方總體參數(shù)值間差值確實達到以上時，根據(jù)抽樣觀測結(jié)果在規(guī)定的水準上能正確地作出有差別的推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計中常把1- 定為0.90 或 0.80 。一般來說 1- 不宜低于 0.75 ，否則可能出現(xiàn)非真實的陰性推斷結(jié)論。1.4 給出總體標準差或總體率的估計值。它們分別反映計量數(shù)據(jù)和計數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。 一般是根據(jù)前人經(jīng)驗或文獻報道作出估計。如果沒有前人經(jīng)驗或文獻報道作為依據(jù)，可通過預(yù)實驗取得樣本的標準差 s 或樣本率 P 分別作為和的估計值。的估計值越大，的估計值越接近0.5 ，所需樣本含量越大。感謝下載載

10、精品在對以上統(tǒng)計學(xué)參數(shù)作出規(guī)定或估計的前提下，就可以根據(jù)不同的推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機設(shè)計 (成組設(shè)計 )所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機設(shè)計作出樣本含量的估計。2 常用的估計樣本含量的方法2.1 兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估計方法(1) 兩樣本例數(shù)要求相等時可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n 2*( + )/ 2 ( 公式 1)式中為要求的區(qū)分度，為總體標準差或其估計值 s，、分別是對應(yīng)于和的u 值，可由 t 界值表，自由度- 行查出來，有單側(cè)、雙側(cè)之分，只取單側(cè)值。例 1，某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作

11、對照。事前規(guī)定試驗組與對照組相比，平均多降低 0.5 mmol/L 以上，才有推廣應(yīng)用價值。 而且由有關(guān)文獻中查到高血脂患者膽固醇值的標準差為 0.8 mmol/L ，若要求犯類錯誤的的概率不超過 5% ，犯類錯誤的概率不超過 10% ，且要兩組例數(shù)相等則每組各需觀察多少例 ?本例0.5 mmol/L，0.8 mmol/L,0.05 ，0.10 ，1-0.90 ，查 t 界值表自由度為一行得單側(cè)t0.05 1.645 ，t0.1 1.282 ，代入公式 (1)n 2*(1.645+1.282)×0.8/0.5244感謝下載載精品故要達到上述要求，兩組至少各需觀察44 例。(2) 兩樣

12、本例數(shù)要求呈一定比例 (n2/n1 c) 時，可按下列公式求出 n1 ，再按比例求出 n2 c*n1 。n1 ( + )/ 2*(1+C)/C (公式 2)例 2 對例 1 資料如一切要求都維持不變，但要求試驗組與對照組的例數(shù)呈 21 比例 (即 C2) ，問兩組各需觀察多少例 ?n1 (1.645+1.282)×0.8/0.52×(1+2)/2 33( 例 )(對照組所需例數(shù) )n2 2×33 66( 例)(試驗組所需例數(shù)。 )兩組共需觀察 99 例多于兩組例數(shù)相等時達到同樣要求時兩組所需觀察的總例數(shù)2×44 88 。2.2 配對設(shè)計計量資料樣本含量(

13、對子數(shù) )估計方法配對設(shè)計包括異體配對、 自身配對、自身前后配對及交叉設(shè)計的自身對照，均可按下列公式進行樣本含量估計。n ( + )d/ 2 ( 公式 3)式中、的含義同前，d 為每對差值的總體標準差或其估計值 sd。例 3 某醫(yī)院采用自身前后配對設(shè)計方案研究某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。 事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加 35.6 mmol/L 以上方能認為有效，根據(jù)預(yù)試驗得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標準差sd 89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時犯類錯誤的概率控制在0.05 以下 (單側(cè) )，犯類錯誤的概率感謝下載載精品控制在 0.1 以下，問需觀察多少例矽肺

14、病人?本例35.6 mmol/L ， sd 89.0 mmol/L ， 0.05 ， 0.10 。1- 0.90 ，單側(cè) t0.05 1.645 ， t0.1 1.282 ，代入公式 (3) 得到。n (1.645+1.282)×89/35.6254( 例)故可認為如該藥確實能達到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 以上，則只需觀察 54 例病人就能有 90% 的把握，按照 0.05 的檢驗水準得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2.3 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估計方法可按下式估算所需樣本含量n 。n ( + )/ 2 ( 公式 4)例 4 已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L ，標準差為25g/L ，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血紅蛋白增加 10g/L 以上才能認為有效， 推斷結(jié)論犯類錯誤的概率 (雙側(cè) )不得超過 0.05 ，犯類錯誤的概率不得超過