倫瓦替尼簡介

1、2015年第一版批準日期： 2015年2月13日；公司：衛(wèi)才Eisai Co.，Ltd.FDA的藥品評價和研究中心血液學和腫瘤產品室主任說：“新治療的開發(fā)發(fā)展幫助有難治性疾病患者對FDA高度重要性，”“今天批準給予患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員一種新治療有助于減慢DTC的進展?！?優(yōu)先審評和孤兒產品指定http:/處方資料重點 這些重點不包括安全和有效使用LENVIMA所需所有資料。請參閱LENVIMA完整處方資料。LENVIMA(lenvatinib)膠囊，為口服使用美國初次批準：2015 適應證和用途LENVIMA是一種激酶抑制劑適用為有局部地復發(fā)或轉移，進展性，放射性碘-難治

2、性分化型甲狀腺癌患者的治療(1)。劑量和給藥方法推薦劑量：24 mg口服，每天一次(2.1). 在有嚴重腎或肝受損患者，劑量是14 mg每天一次(2.1).劑型和規(guī)格膠囊：4 mg和10 mg(3). 禁忌證無。(4).警告和注意事項高血壓：用LENVIMA治療前控制血壓。對盡管優(yōu)化高血壓治療的3級高血壓不給LENVIMA。對危及生命高血壓終止藥物(5.1)。心力衰竭：監(jiān)視心臟代償失調的臨床癥狀和體征。對3級不給LENVIMA心功能不全。對4級心功能不全終止藥物(5.2)。動脈血栓栓塞事件：一次動脈血栓栓塞事件后終止LENVIMA(5.3)。肝毒性: LENVIMA開始前和

3、治療自始至終定期地監(jiān)視肝功能檢驗. 對3級或更大肝受損不給LENVIMA。對肝衰竭終止治療(5.4)。蛋白尿：用LENVIMA開始治療前，和自始至終定期地，監(jiān)視蛋白尿。對24小時尿蛋白2 克不給LENVIMA。對腎病綜合征終止用藥(5.5)。腎衰竭和腎受損：對3或4級腎衰竭/受損不給LENVIMA (5.6)。胃腸道穿孔和瘺管形成：發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者中終止LENVIMA (5.7)。 QT間期延長：在所有患者中監(jiān)視和糾正電解質異常。對發(fā)生3級或更大QT間期延長不給LENVIMA (5.8)。低鈣血癥：監(jiān)視血鈣水平至少每月和需要時給予替代鈣(5.9)?？赡嫘院蟛堪踪|腦病綜合征(RP

4、LS)：對RPLS不給LENVIMA直至完全解決(5.10)。出血事件：對3級出血不給LENVIMA。對4級出血終止治療(5.11)。甲狀腺刺激激素抑制的受損：每月監(jiān)視TSH水平和有DTC患者需要時調整甲狀腺取代藥物 (5.12)。胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕，8.3)。不良反應 對LENVIMA最常見不良反應(發(fā)生率大于或等于30%)是高血壓，疲乏，腹瀉，關節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征，腹痛，和發(fā)音困難(6)。報告懷疑不良反應，聯(lián)系Eisai公司電話1-877-873-4724或FDA電話1-8

5、00-FDA-1088或www.特殊人群中使用 哺乳：終止哺乳喂養(yǎng)(8.2)。完整處方資料1 適應證和用途 LENVIMA是適用為有局部地復發(fā)或轉移，進展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌(DTC)患者的治療。 2 劑量和給藥方法 2.1 推薦劑量 LENVIMA的推薦每天劑量是24 mg(兩粒10 mg膠囊和一粒4 mg膠囊)口服每天一次有或無食物見臨床藥理學(12.3)。繼續(xù)LENVIMA直至疾病進展或直至發(fā)生不可接受毒性。每天在相同時間服用LENVIMA。如被丟失一劑和不能在12小時內服用，跳過該劑和在給藥的尋常時間服用下一劑量。嚴重腎或

6、肝受損 在通過Cockroft-Gault方程)計算有嚴重腎受損患者(肌酐清除率CLcr低于30 mL/min或嚴重肝受損(Child-Pugh C)LENVIMA的推薦劑量是14 mg口服每天一次見警告和注意事項，5.6)，特殊人群中使用，8.7)。2.2 劑量調整高血壓 治療前和期間定期地評估血壓。治療前和期間開始或調整醫(yī)療處理以控制血壓。 對盡管優(yōu)化抗高血壓治療，持續(xù)3級高血壓，不給LENVIMA；當高血壓被控制在低于或等于2級，減低劑量恢復(見表1)。 對危及生命高血壓終止LENVIMA。心功能不全或出血 對4級事件終止藥物。對3級事件的發(fā)生不給LENVIMA直至改

7、善至0或1級或基線。 依賴于不良事件嚴重程度和持久性或減低劑量恢復(見表1)或終止LENVIMA。動脈血栓事件一次動脈血栓事件后終止LENVIMA。腎衰和受損或肝毒性  對3或4級的發(fā)生腎衰/受損或肝毒性不給LENVIMA直至解決至0至1級或基線。 或減低劑量恢復(見表1)或依賴于腎受損或肝毒性的嚴重程度和持久性終止LENVIMA。 對肝衰竭終止LENVIMA。蛋白尿 對24小時蛋白尿2 克不給LENVIMA。 在當?shù)鞍啄蚴?<2 克/24小時減低劑量恢復(見表1)。 對腎病綜合征終止LENVIMA。胃腸道穿孔或瘺管形成  發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終

8、止LENVIMA。 QT延長 對發(fā)生3級或更高QT間期延長不給LENVIMA。當QT延長解決至0或1級或基線時減低劑量恢復LENVIMA(見表1)?？赡嫘院蟛堪踪|腦病綜合征(RPLS) 對RPLS不給藥直至完全解決。 解決時，依賴于神經學癥狀的嚴重程度和持久性減低劑量恢復或終止LENVIMA。在表1中按照指導處理其他不良反應。根據缺乏臨床經驗，對有解決的4級臨床不良反應患者給藥恢復沒有建議。 3 劑型和規(guī)格 4 mg硬膠囊：一個泛黃紅色體和泛黃紅色帽，帽上黑墨汁標記有“”和體上“LENV 4 mg” 。10 mg硬膠囊：黃色體部和泛黃紅色帽，帽

9、上黑墨汁標記有“”和體上“LENV 10 mg” 。4 禁忌證 無。5 警告和注意事項 5.1 高血壓 在研究1中Lenvima治療患者報道73%高血壓和安慰劑組患者16%見不良反應(6.1)。Lenvima治療患者新或惡化高血壓發(fā)作中位時間為16天。3級高血壓的發(fā)生率為44%相比較安慰劑為4%，而Lenvima治療患者4級高血壓發(fā)生率低于1%和安慰劑組沒有。LENVIMA治療前控制血壓。用LENVIMA治療期間，一周后監(jiān)視血壓，然后頭2個月每2周，而后至少每個月。盡管優(yōu)化抗高血壓，對3級高血壓不給LENVIMA，當高血壓被控制低于或等于2級患者在減低劑量恢復。對

10、危及生命高血壓終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。5.2 心功能不全 在研究1中，LENVIMA-治療患者報道7%心功能不全，被定義為左或右心室功能減低，心力衰竭，或肺水腫(3級或更高2%)和安慰劑組中為2%患者(無3級或更高)。在LENVIMA-治療患者這些病例多數(shù)(14/17病例)是根據用超聲心動圖評估射血分數(shù)減低的發(fā)現(xiàn)。在研究1中，6/261例(2%)LENVIMA-治療患者用超聲心動圖測量射血分數(shù)有大于20%減低，與之比較接受安慰劑患者測量沒有減低。監(jiān)視患者心臟代償失調的臨床癥狀和體征。對發(fā)生發(fā)展3級心功能不全患者不給LENVIMA直至改善至0或1級或基線?；驕p低劑

11、量恢復或終止LENVIMA依賴于心功能不全的嚴重程度和持久。對4級心功能不全終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。5.3 動脈血栓栓塞事件 在研究1中，Lenvima治療患者報道動脈血栓栓塞事件5%和安慰劑組患者報道2%。Lenvima治療患者3級或更高動脈血栓栓塞事件發(fā)生率為3%和安慰劑組中為1%。動脈血栓事件后終止LENVIMA。尚未確定一個動脈血栓栓塞事件后再恢復LENVIMA的安全性和未曾研究以前6個月內曾有動脈血栓栓塞事件患者用LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。5.4 肝毒性 在研究1中，LENVIMA-治療患者的4%經受一個3級或更高谷丙轉氨酶(

12、ALT)增加和5%經受谷草轉氨酶(AST)增加。安慰劑組中沒有患者經受3級或更高ALT或AST增加?？缭脚R床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和報道1例患者急性肝炎。開始LENVIMA前監(jiān)視肝功能，然后在頭2個月每2周，而其后治療期間至少每個月。對發(fā)生3級或更高肝受損不給LENVIMA直至解決至0至1級或基線。依賴于肝毒性嚴重程度和持久性或減低劑量恢復或終止LENVIMA。對肝衰竭終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。 5.5 蛋白尿 在研究1中，Lenvima治療患者報道蛋白尿34%和安慰劑組患者中3%見不良反應(6.1

13、)。LENVIMA-治療患者3級蛋白尿發(fā)生率為11%與之比較安慰劑組無。治療開始前，和至始至終定期地監(jiān)視蛋白尿。如尿試紙檢測到蛋白尿大于或等于2+，得到一個24小時尿蛋白。對24小時蛋白尿 2 克不給LENVIMA和當?shù)鞍啄蚴?<2 gm/24小時在減低劑量恢復。對腎病綜合征終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。5.6 腎衰和受損 在研究1中，LENVIMA-治療患者報道腎受損事件14%與之比較安慰劑組患者為2%。Lenvima治療患者中3級或更高腎衰或受損發(fā)生率為3%和安慰劑組為1%。LENVIMA-治療患者對嚴重腎受損主要風險因子為由于腹瀉和嘔吐脫水/低血容量，對發(fā)

14、生3或4級腎衰/受損不給LENVIMA直至解決至0至1級或基線。依賴于腎受損嚴重程度和持久性或減低劑量恢復或終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。5.7 胃腸道穿孔和瘺管形成 在研究1中，Lenvima治療患者報道胃腸道穿孔或瘺管事件2%和安慰劑組患者0.8%。 發(fā)生胃腸道穿孔或危及生命瘺管患者終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。 5.8 QT間期延長 在研究1中，Lenvima治療患者報道QT/QTc間期延長9%和安慰劑組患者2%。LENVIMA-治療患者3級或以上QT間期延長發(fā)生率為2%與之比較安慰劑組無報道。有先天性長QT綜合征，

15、充血性心臟衰竭，心動過緩，或服用已知延長QT間期藥物，包括類型Ia和III抗心律失常藥患者心電圖監(jiān)視。所有患者監(jiān)視和糾正電解質異常。對發(fā)生3級或以上QT間期延長不給LENVIMA。當QT延長解決至0或1級或基線在減低劑量恢復LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)，臨床藥理學(12.2)。5.9 低鈣血癥 在研究1中，LENVIMA-治療患者9%經受3級或以上低鈣血癥相比較安慰劑組為2%。大多數(shù)低鈣血癥病例對鈣取代和劑量中斷/劑量減低有反應見不良反應(6.1)。LENVIMA治療期間至少每個與監(jiān)視血鈣水平和需要置換鈣。當需要時中斷和調整LENVIMA給藥依賴于嚴重程度，存在ECG變化

16、，和低鈣血癥的持久性見劑量和給藥方法(2.2)。5.10 可逆性后部白質腦病綜合征 跨越臨床研究其中1108例患者接受LENVIMA，報道3例可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)事件。用MRI確證RPLS的診斷。對RPLS不給LENVIMA直至完全解決。解決后，在減低劑量恢復或終止LENVIMA依賴于神經學癥狀嚴重程度和持久性見劑量和給藥方法(2.2)。5.11 出血事件 在研究1中，Lenvima治療患者35%發(fā)生出血事件和安慰劑組發(fā)生18%。但是，臂間3-5級出血的發(fā)生率相似分別2%和3%。最頻繁報道出血事件是鼻衄(1級11%和2級1%)。Lenvima治療患者由于出血

17、事件終止藥物發(fā)生1%?？缭脚R床研究其中1108例接受LENVIMA患者，報道3級或以上出血2%患者。在研究1中，16接受lenvatinib患者中有一例致命性顱內出血和在基線時有CNS轉移。對發(fā)生3級出血不給LENVIMA直至解決至0至1級?；驕p低劑量恢復或終止LENVIMA 依賴于出血嚴重程度和持久性。經受4級出血患者終止LENVIMA見劑量和給藥方法(2.2)。5.12 甲狀腺刺激激素抑制的受損 LENVIMA損害外源性甲狀腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一個基線甲狀腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5 mU/L。在基線時有正常TSH那些患者中，在LENVIMA-治療患

18、者57%基線后觀察到TSH水平升高高于0.5 mU/L與之比較接受安慰劑患者有14%。在有DTC患者中需要每個月監(jiān)視TSH水平和調整甲狀腺取代藥物。5.13 胚胎胎兒毒性 根據其作用機制和來自動物生殖研究數(shù)據，當給予至一例妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期時口服給予lenvatinib劑量低于推薦人用劑量導致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性，在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕見特殊人群中使用，8.3). 6 不良反應 在說明書其他處討論以下不良反應：

19、 高血壓見警告和注意事項(5.1)  心功能不全見警告和注意事項(5.2) 動脈血栓栓塞事件見警告和注意事項(5.3) 肝毒性見警告和注意事項(5.4) 蛋白尿見警告和注意事項(5.5)  腎衰和受損見警告和注意事項(5.6)  胃腸道穿孔和瘺管形成見警告和注意事項(5.7)  QT間期延長見警告和注意事項(5.8)  低鈣血癥見警告和注意事項(5.9)  可逆性后部白質腦病綜合征見警告和注意事項(5.10) 出血事件見警告和注意事項(5.11)甲狀腺刺激激素抑制的受損見警告和注意事項(5.12) 6.1 臨床研究經驗因為臨

20、床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。在跨越多個臨床研究1108例有晚期實體瘤患者接受LENVIMA作為單藥得到的安全性數(shù)據被用作進一步描述嚴重不良藥物反應特征性風險見警告和注意事項，5.11)。中位年齡為60歲(范圍21-89歲)。劑量范圍為0.2 mg至32 mg。在整個人群暴露中位時間是個月。下面描述安全性數(shù)據來自研究1其中隨機化(2:1)用放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者(RAI-難治性DTC)至LENVIMA(n=261)或安慰劑(n=131)見臨床研究(14)。對LENVIMA中位治療時間是個

21、月和對安慰劑是個月。在研究1中接受LENVIMA的261例患者，中位年齡是64 歲，52%是婦女，80%是白種人，18%是亞裔，和2%是黑種人；4%他們自身鑒定有西班牙或拉丁美洲裔族。 在研究1中，LENVIMA-治療患者最常觀察到不良反應(大于或等于30%)以頻數(shù)降序是高血壓，疲乏，腹瀉，關節(jié)痛/肌肉痛，食欲減退，體重減輕，惡心，口炎，頭痛，嘔吐，蛋白尿，掌，跖紅腫綜合征(PPE)，腹痛，和發(fā)音困難。最常見嚴重不良反應(至少2%)是肺炎(4%)，高血壓(3%)，和脫水(3%)。 接受LENVIMA患者68%因不良反應導致劑量減低和接受安慰劑患者5%；18%的患者因不良反應

22、終止LENVIMA和5%終止安慰劑。最常見不良反應(至少10%)導致LENVIMA的劑量減低是高血壓(13%)，蛋白尿(11%)，食欲減退(10%)，和腹瀉(10%)；最常見不良反應(至少1%)導致終止LENVIMA是高血壓(1%)和乏力(1%)。表2展示在研究1中在DTC研究雙盲期LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者較高率經受不良反應患者百分率。一種臨床上重要不良反應在LENVIMA-治療患者比接受安慰劑患者發(fā)生更頻，但有發(fā)生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分別報告3%，相比2%)。此外，Lenvima治療患者以下實驗室異常(所有級別)發(fā)生大于5%和發(fā)生率為接受安慰劑患者的兩-倍或更高：低

23、白蛋白血癥，堿性磷酸酶升高，低鎂血癥，低血糖，高膽紅素血癥，高鈣血癥，高膽固醇血癥，血清淀粉酶增加，和高鉀血癥。7 藥物相互作用7.1 其他藥物對Lenvatinib的影響 當LENVIMA與CYP3A，P糖蛋白(P-gp)，和乳癌耐藥蛋白(BCRP)抑制劑和CYP3A和P-gp誘導劑共同給藥是無劑量調整的建議見臨床藥理學(12.3)。8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 風險總結 根據其作用機制和來自動物生殖研究數(shù)據，當給予妊娠婦女時LENVIMA可能致胎兒危害見臨床藥理學(12.1)。在動物生殖研究，在器官形成期口服給予大鼠和兔lenvatinib在推薦

24、人用劑量導致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性見數(shù)據。藥物-關聯(lián)毒性沒有可得到的人類數(shù)據信息。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。 不知道對適用人群重大出生缺陷和流產對背景風險；但是，在美國一般人群重大出生缺陷背景風險為2-4%和流產是臨床上識別的妊娠對15-20%。數(shù)據動物數(shù)據在一項胚胎胎兒發(fā)育研究，在器官形成期每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽在劑量大于或等于0.3 mg/kg根據體表面積(BSA)為推薦人用劑量約倍至妊娠大鼠導致均數(shù)胎兒體重劑量-相關減低，延遲胎兒骨化，和胎兒外(胃壁水腫和尾部異常)，內臟，和骨骼異常劑量-相關增加。在1.0 mg/kg/day(根據BSA推薦人用劑量

25、約倍)觀察到植入后丟失大于80%。妊娠兔器官形成期時每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽導致胎兒外(短尾)，內臟(食道后鎖骨下動脈)，和骨骼異常在劑量大于或等于0.03 mg/kg(根據體表面積人用劑量24 mg的約倍)。在0.03 mg/kg劑量，還觀察到增加植入后丟失，包括1只胎兔死亡。Lenvatinib在兔中有墮胎作用，在0.5 mg/kg/day劑量水平(根據BSA為推薦人臨床劑量24 mg約倍)導致三分之一被處理兔晚期流產。8.2 哺乳風險總結 不知道LENVIMA是否存在于人乳汁。但是，lenvatinib及其代謝物被排泄在大鼠乳汁中濃度較高于母鼠血漿見數(shù)據。因為哺

26、乳嬰兒來自LENVIMA對嚴重不良反應潛能，忠告婦女用LENVIMA治療期間終止哺乳喂養(yǎng)。 數(shù)據動物數(shù)據哺乳Sprague Dawley大鼠給予放射性標記lenvatinib后，在乳汁中l(wèi)envatinib-相關放射性與母鼠血漿比較約較高2倍(根據AUC)。8.3 有生殖潛能的女性和男性 避孕 根據其作用機制，當給予妊娠婦女LENVIMA可能致胎兒危害見特殊人群中使用(8.1)。忠告有生殖潛能女性在用LENVIMA治療期間和完成治療后至少2周使用有效避孕。不孕不育女性在有生殖潛能女性中LENVIMA可能導致生育力減低見非臨床毒理學(13.1)。男性LENVIMA可

27、能導致男性生殖組織損傷導致未知時間的生育力減低見非臨床毒理學(13.1)。8.4 兒童使用未曾確定LENVIMA在兒童患者中安全性和有效性。 幼年動物數(shù)據 幼年大鼠在產后第21天開始每天口服給予lenvatinib甲磺酸鹽共8周(約等于一例人兒童年齡2歲)導致生長遲緩(減低體重增量，減低食耗量，和減低股骨脛骨寬度和/或長度)和在劑量大于或等于2 mg/kg(按AUC在推薦人用劑量臨床暴露約至5倍)繼發(fā)延遲身體發(fā)育和器官未成熟?；謴偷?周后股骨和脛骨長度持續(xù)減低。一般說來，在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理學圖形相似，雖然在幼年大鼠中毒性包括在所有劑量水平斷牙和在1

28、0 mg/kg/day劑量水平時在早期治療時間-點發(fā)生死亡率(主要十二指腸病變貢獻)。8.5 老年人使用在研究1中261例接受LENVIMA患者中，118(45.2%)為大于或等于65歲和29(11.1%)為大于或等于75歲，這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別。 8.6 腎受損 在輕度或中度腎受損患者建議無劑量調整。在有嚴重腎受損患者中，推薦劑量是14 mg服用每天一次。沒有研究有腎病終末期患者見劑量和給藥方法(2.1)，警告和注意事項(5.6)，臨床藥理學(12.3)。8.7 肝受損 有輕度或中度肝受損患者建議無劑量調整。有嚴重肝受損患者，

29、推薦劑量是14 mg服用每天一次見劑量和給藥方法(2.1)，臨床藥理學(12.3)。10 藥物過量 對用LENVIMA過量沒有特異性抗毒物。由于高血漿蛋白結合，lenvatinib預計是不能被透析的 見臨床藥理學(12.3)。接受單劑量LENVIMA高達40 mg患者中不良事件與在推薦劑量臨床研究中報道相似。11 一般描述LENVIMA，一種激酶抑制劑，是lenvatinib的甲基磺酸鹽。中文化學名：4-3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲基磺酸鹽，英文化學名：4-3chloro-4-(N-cyclopropylureido)phenoxy-7-me

30、thoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate。分子式：C21H19ClN4O4 CH4O3S，分子量為化學結構：Lenvatinib甲磺酸鹽是一種白色至淺偏紅黃色粉末。它略微溶于水和實際上不溶于乙醇(脫水)。Lenvatinib甲磺酸鹽的解離常數(shù)(pKa值)在25°C時是。分配系數(shù)(log P值)是。每粒LENVIMA膠囊含lenvatinib甲磺酸鹽等同于4 mg或10 mg的lenvatinib，和以下無活性成分：碳酸鈣，甘露醇，微晶纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基纖維素(型H)，和滑石。羥丙甲纖維素膠囊外殼含二氧化鈦，氧化鐵黃，和氧化鐵

31、紅。印刷墨汁含蟲膠，黑色氧化鐵，氫氧化鉀，和丙二醇。12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Lenvatinib是一種受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，抑制血管內皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib還抑制牽連其他RTKs病理性血管生成，腫瘤生長，和癌進展除了它們的正常細胞功能，包括纖維母細胞生長因子(FGF)受體FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生長因子受體 (PDGFR)，KIT，和RET。12.2 藥效動力學 心臟電生理學在一項徹底QT研究健康受試者單次32 mg劑

32、量lenvatinib(推薦的每天劑量倍)不延長QT/QTc間期。但是，在研究1中觀察到QT延長見警告和注意事項(5.8)。12.3 藥代動力學 吸收：口服給予LENVIMA后，達峰時間(Tmax)典型地發(fā)生在藥后從1至4小時。與食物給予不影響吸收程度，但減慢吸收速率和延遲中位Tmax從2小時至4小時。有實體瘤患者給予單次和多次劑量LENVIMA每天一次，跨越至32 mg劑量范圍，最高lenvatinib血漿濃度(Cmax)和濃度時間曲線下面積(AUC)正比例地增加，有中位積蓄指數(shù)0.96(20 mg)至1.54(6.4 mg)。分布：在體外lenvatinib與人血漿蛋白的結合范圍

33、從98%至99%(0.3 30 g/mL)。在體外， lenvatinib血-與-血漿濃度比值范圍從至0.608(0.1 10 g/mL)。根據在體外數(shù)據，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物但不是有機陰離子轉運蛋白(OAT) 1，OAT3，有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1，OATP1B3，有機陽離子轉運蛋白(OCT) 1，OCT2，或膽鹽輸出泵(BSEP)的底物。消除：Cmax后血漿濃度呈雙指數(shù)地下降。Lenvatinib末端消除半衰期是約28小時。代謝：CYP3A是lenvatinib的主要代謝酶之一。在人中被鑒定的lenvatinib主要代謝途徑為酶學(CYP3A和醛氧化酶

34、)和非-酶學過程。排泄：單次給予放射性標記lenvatinib至6例有實體瘤患者后十天，在粉和尿中消除放射性分別約64%和25%。 特殊人群：腎受損 在有輕度(CLcr 60-89 mL/min)，中度(CLcr 30-59 mL/min)，和嚴重(CLcr <30 mL/min)腎受損受試者中評價單次24 mg劑量后lenvatinib的藥代動力學，并與健康受試者比較。未研究腎病終末期受試者。單次24 mg口服劑量的LENVIMA后，對有腎受損受試者與健康受試者比較AUC0-inf相似見劑量和給藥方法(2.1)，警告和注意事項(5.6)，特殊人群中使用(8.6)。肝

35、受損 在有輕度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受損受試者中評價單次10 mg劑量LENVIMA后lenvatinib的藥代動力學。在有嚴重(Child Pugh C)肝受損受試者中評價單次5 mg劑量的藥代動力學。與有正常肝功能受試者比較，對受試者有輕度，中度，和嚴重肝受損lenvatinib劑量-調整的AUC0-inf 分別是119%，107%，和180%見劑量和給藥方法(2.1)，特殊人群中使用(8.7)。 年齡，性別，和種族的影響根據一項群體PK分析，年齡，性別，和種族對lenvatinib的表觀清除率(Cl/F)無顯著影響。藥物相互作

36、用研究其他藥物對Lenvatinib的影響 CYP3A，P-gp，和BCRP抑制劑：在一項專門臨床試驗中酮康唑Ketoconazole(400 mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作為單劑量給予) AUC增加15%和Cmax增加19%。P-gp抑制劑：在一項專門臨床試驗中利福平Rifampicin(600 mg作為單劑量)增加lenvatinib(24 mg單劑量)AUC增加31%和Cmax增加33%。CYP3A和P-gp誘導劑：在一項專門臨床試驗中利福平(每天給予600 mg共21天)減低lenvatinib(在第15天單次24 mg給予)AUC增加18%。Cmax無變

37、化。Lenvatinib對其他藥物的影響 CYP3A4或CYP2C8底物：Lenvatinib和咪達唑侖midazolam(一種CYP3A4底物)或瑞格列奈repaglinide(一種CYP2C8底物)間沒有預計的顯著藥物-藥物相互作用風險。在體外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)底物：Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A，但lenvatinib暴露增加很可能不影響安全性。Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。Lenvatinib誘導CYP3A，但lenvatinib暴

38、露減低可能不影響療效。Lenvatinib不誘導CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，和CYP2C9。Lenvatinib直接地抑制UGT1A1和UGT1A4。不知道這個發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7，或醛氧化酶小或無抑制作用。 Lenvatinib不誘導UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。用藥物轉運蛋白系統(tǒng)底物在體外研究：Lenvatinib抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，和BSEP。不知道這個發(fā)現(xiàn)的臨床意義。Lenvatinib顯示對OATP1B3小或無抑制作用

39、。13 非臨床毒理學 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 未曾用lenvatinib進行致癌性研究。在體外細菌回復突變(Ames)試驗中Lenvatinib甲磺酸鹽沒有致突變性。體外小鼠淋巴瘤胸苷激酶試驗或體內大鼠微核試驗Lenvatinib沒有致染色體斷裂性。 在動物中沒有用lenvatinib進行特異性研究評價對生育力影響；但是，從大鼠，猴，和犬中一般毒理學研究結果提示有對lenvatinib損害生育力潛能。雄性犬在lenvatinib暴露按AUC在人推薦劑量臨床暴露約至倍時，表現(xiàn)出生精上皮睪丸細胞增生低下和附睪中生精上皮脫落。在猴和大鼠在暴露按AUC在2

40、4 mg臨床劑量臨床暴露分別至倍和10至44倍時觀察到卵巢卵泡閉鎖。此外，報道在猴中l(wèi)envatinib暴露較低于在人中24 mg臨床劑量時月經發(fā)生率減低。 14 臨床研究在392例有局部地復發(fā)或轉移放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(DIC)和被獨立放射影像評議確證隨機化前12個月內疾病進展放射影像的患者中進行一項多中心，隨機化(2:1)，雙盲，安慰劑-對照試驗。放射性碘難治性被定義為1或更多可測量病變用RAI掃描沒有碘攝入，RAI治療12個月內有碘攝入進展，或曾接受累及RAI活性 >600 mCi(22 GBq)研究納入前至少6個月時給予末次劑量。患者被隨機化接受LENVIMA

41、24 mg每天一次(n=261)或安慰劑(n=131)直至疾病進展。按照地理區(qū)域，既往VEGF/VEGFR-靶向治療，和年齡隨機化分層。主要療效結果是由用在實體瘤中反應評價標準盲態(tài)獨立放射評審無進展生存。獨立水平確證疾病進展被要求在患者來自研究隨機化期終止前from the 其他療效結局包括客觀反應率和總體生存。在安慰劑臂中患者在獨立審評確證疾病進展后可接受lenvatinib。392例隨機化患者中，51%是男性，中位年齡是63歲，40%是老于65歲，79%是白種人，54%有ECOG性能狀態(tài)0，和24%曾接受1次既往VEGF/VEGFR-靶向治療。99%患者存在轉移： 89%在肺，52%在淋巴結， 39%在骨，18%在肝，和4%在腦。組織學診斷為乳頭狀甲狀腺癌(66%)和濾泡性甲狀腺癌(34%)；濾泡性組織學癌，44%有Hürthle細胞和11%有透明細胞亞型。在 LENVIMA臂中，67%患者在任何一次放射性碘掃描沒有顯示碘攝入，與之比較在安慰劑臂中為77%. 此外，按照，用LENVIMA臂59%患者和用安慰劑臂131I治療前12個月內61%患者進展；19.2%患者用LENV