合理藥物設(shè)計(jì)

1、合理用藥自查匯報(bào)合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)(rationaldrugdesign)是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)即廣義上的受體，如酶、受體、離子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子。主要通過對(duì)藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平甚至電子水平上全面準(zhǔn)確地了解，進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和通過對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)功能與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識(shí)進(jìn)行基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。合理藥物設(shè)計(jì)是化學(xué)、生物學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)以及計(jì)算機(jī)科學(xué)交叉的產(chǎn)物，是在社會(huì)對(duì)醫(yī)藥需求的強(qiáng)大推動(dòng)下逐步發(fā)展起來的，主要應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)來進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。合理藥物設(shè)計(jì)方法包括3類：基于配體的藥物設(shè)計(jì)基于受體結(jié)構(gòu)的藥

2、物設(shè)計(jì)基于藥物作用機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。1 .基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法合理藥物分子設(shè)計(jì)必須在已知受體結(jié)構(gòu)模型的條件下才能進(jìn)行但到目前為止許多已知藥物作用的受體結(jié)構(gòu)是未知的在未知受體結(jié)構(gòu)時(shí)應(yīng)用合理藥物設(shè)計(jì)的原理和概念開始藥物設(shè)計(jì)也有了不少的嘗試，這方面的研究大致可分為兩類；探索系列小分子藥物三維結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系-主要有3D-QSAR根據(jù)已知藥物結(jié)構(gòu)反推受體結(jié)構(gòu)模型，再行合理藥物設(shè)計(jì)，如藥效團(tuán)模型(PharmacophoreModeling)方法。1.1 定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)從對(duì)藥物與受體相互作用的研究可以知道藥物的作用是依賴自身空間形狀的，其與受體的作用一般為非共價(jià)性質(zhì)雖然在未知受體結(jié)構(gòu)時(shí)無法

3、進(jìn)行常規(guī)意義上的合理藥物設(shè)計(jì)，但可以在對(duì)已知藥物研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行受體形狀推測(receptor-mapping),將與藥物本身形狀有關(guān)的參數(shù)引入到定量構(gòu)效關(guān)系中，稱之為3D-QSAR該方法是基于被研究的分子結(jié)合在同一個(gè)靶標(biāo)生物大分子的相同部位的基本假定，將藥物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進(jìn)行擬合計(jì)算，建立合理的定量關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，再以此關(guān)系設(shè)計(jì)新的化合物。不同方法采用不同的結(jié)構(gòu)性質(zhì)來確定構(gòu)效關(guān)系。利用小分子三維結(jié)構(gòu)作為參數(shù)的三維定量構(gòu)效關(guān)系方法在預(yù)測小分子與生物大分子的相互作用時(shí)非常有用，各種在化合物三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究的方法(3D-QSAR),在藥物研究中己經(jīng)越來越廣泛地

4、應(yīng)用。主要方法為距離幾何(DistanceGeometry,DG)分子形狀分析(MolecularShapeAnalysis,MSA)、比較分子場分析(ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA)以及虛擬受體(PseudoReceptor)方法。在3D-QSA珅，CoMFA是目前應(yīng)用最為廣泛的方法，它采用化合物周圍的靜電場、范德華力場等的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量，通過最小二乘法建立化合物的生物活性與化臺(tái)物周圍各種力場空間分布之間關(guān)系的模型。CoMF麋在不了解受體結(jié)構(gòu)的情況下，通過將分子勢(shì)場圖示到網(wǎng)格點(diǎn)上來表示分子的周圍環(huán)境，比較它們與藥物分子的生物活性

5、定量關(guān)系，用以推測受體的某些性質(zhì)，并可依次建立起作用模型來設(shè)計(jì)新的化合物，定量地預(yù)測其活性強(qiáng)度。1.2 藥效基團(tuán)模型方法藥效基團(tuán)模型方法是另一種重要的間接藥物合理設(shè)計(jì)方法。所謂“藥效團(tuán)”是對(duì)一系列活性化合物具有的共同特征（包括特定的化學(xué)基團(tuán)、氫鍵基團(tuán)、正負(fù)電荷基團(tuán)和疏水基團(tuán)等）。藥效基團(tuán)模型方法結(jié)合這些藥效團(tuán)信息，總結(jié)出一些對(duì)活性至關(guān)重要的原子和基團(tuán)以及空間關(guān)系，反推出與之結(jié)合的受體的立體形狀、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，推測得到靶點(diǎn)物質(zhì)信息，即得到虛擬受體模型，來設(shè)計(jì)新的配基分子。它主要被應(yīng)用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。2 .基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于受體的合理藥物設(shè)計(jì)是指一般應(yīng)用由X_1寸線衍射、核磁共振或分子模

6、擬（同源蛋白建模法等）提供的受體三維結(jié)構(gòu)信息，來輔助尋找、設(shè)計(jì)能夠與它發(fā)生相互作用并調(diào)節(jié)其功能的小分子化合物的過程。隨著人類基因組計(jì)劃的完成、蛋白組學(xué)迅猛發(fā)展，大量的疾病相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，使得藥物作用的受體生物大分子急劇增加，越來越多的三維結(jié)構(gòu)被測定，有些具有重要藥理作用的藥物靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)雖然目前還沒有被測定，但他們的一級(jí)結(jié)構(gòu)已被闡明，這時(shí)可以采用同源蛋白建模的方法建立其三維結(jié)構(gòu)模型，從而進(jìn)行直接藥物設(shè)計(jì)。在藥物分子設(shè)計(jì)中，基于受體的合理藥物設(shè)計(jì)占有極其重要的地位。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)成為合理藥物設(shè)計(jì)中的重要工具。一般來說，在通過x_單晶衍射技術(shù)或多維NMRa得受體生物大分子結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)后，就

7、可以采用分子模擬軟件分析結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，特別是靜電場、疏水場、氫鍵作用位點(diǎn)等分布信息，然后再運(yùn)用數(shù)據(jù)庫搜尋或運(yùn)用全新藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)，識(shí)別得到分子形狀和理化性質(zhì)與受體作用位點(diǎn)相匹配的分子結(jié)構(gòu)，合成并測試這些分子的生物活性。經(jīng)過幾輪循環(huán)，可發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物。基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)包括活性位點(diǎn)分析法(ActiveSiteAnalysis)、數(shù)據(jù)庫搜尋法(DatabaseSearching)和全新藥物設(shè)計(jì)。2.1 活性位點(diǎn)分析方法活性位點(diǎn)分析方法用來探測與生物大分子的活性具有較好作用的原子或基團(tuán)。用于分析的探針可以是一些簡單的分子或碎片，例如水或苯環(huán)，通過分析探針與活性位點(diǎn)的相互作用情況，最終

8、可找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結(jié)合位置。這也說明活性位點(diǎn)分析法通常不能直接產(chǎn)生完整的配體分子，但它得到的有關(guān)受體結(jié)合的信息對(duì)后面的全新藥物設(shè)計(jì)、分子對(duì)接等都有很好的指導(dǎo)意義。2.2 數(shù)據(jù)庫搜尋法數(shù)據(jù)庫搜尋法，又稱計(jì)算機(jī)虛擬藥物篩選(DrugScreeninginSilico),是目前發(fā)展比較快的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法之一。它利用計(jì)算機(jī)人工智能的模式識(shí)別技術(shù)，把三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的小分子數(shù)據(jù)逐一與搜尋標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匹配，尋找符合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的小分子，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。目前數(shù)據(jù)庫搜尋方法分為兩類：一類是基于配體的，即根據(jù)藥效基團(tuán)模型進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜尋。該類方法一般需先建立一系列

9、活性分子的藥效構(gòu)象，提出共有的藥效基團(tuán)，進(jìn)而在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中尋找符合藥效基團(tuán)模型的化合物，主要的軟件有Catalyst和Unity。另一類方法是基于受體結(jié)構(gòu)的搜尋，也稱為分子對(duì)接法，即將小分子配體對(duì)接到受體的活性位點(diǎn)，并搜尋其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的幾何形狀和相互作用的匹配最佳。在藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接方法主要用來從化合物數(shù)據(jù)庫中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)全新的先導(dǎo)化合物。分子對(duì)接由于從整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，所以能較好地避免方法中容易出現(xiàn)的局部作用較好、整體結(jié)合欠佳的情況。數(shù)據(jù)庫搜尋技術(shù)發(fā)現(xiàn)的化合物大多可以直接購買得到，即使部分化合物不能直接購買得到，

10、其合成路線也較為成熟，可以從專利或文獻(xiàn)中查到，可大大加快先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)速度。目前，基于超級(jí)計(jì)算機(jī)的計(jì)算機(jī)虛擬藥物篩選方法已成為新藥開發(fā)的一種重要策略和方法。2.3 全新藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)是指根據(jù)受體結(jié)合區(qū)域的分子表面性質(zhì)，如空間性、電性、疏水性及氫鍵等，搜索分子碎片庫，讓計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)建出與受體結(jié)合區(qū)域性質(zhì)互補(bǔ)的虛擬分子片斷，然后對(duì)產(chǎn)生的系列虛擬分子片斷按與受體相互作用能和結(jié)構(gòu)匹配情況來生長虛擬分子，所得到的虛擬分子可以直接當(dāng)作配體作為數(shù)據(jù)庫搜索的模板或是配合組合化學(xué)方法以減少需要合成化合物的數(shù)目。構(gòu)建藥物分子的主要方法有模板定位法、原子生長法、分子碎片法等，其中分子碎片法又包括分子連接法和

11、分子生長法。不管采用何種藥物分子構(gòu)建模式，具方法基本上都要經(jīng)過3個(gè)步驟：分析靶標(biāo)分子活性部位，確定活性位點(diǎn)各種勢(shì)場和關(guān)鍵功能殘基的分布。采用不同的策略把基本構(gòu)建單元放置在活性位點(diǎn)中，并生成完整的分子。計(jì)算生成的新分子與受體分子的結(jié)合能，預(yù)測分子的生物活性。計(jì)算機(jī)輔助全新藥物設(shè)計(jì)是藥物設(shè)計(jì)向前發(fā)展的一個(gè)新的階段，目前尚存在以下問題需要解決：蛋白質(zhì)受體三維結(jié)構(gòu)的真實(shí)性問題；設(shè)計(jì)出來的藥物分子能否順利地化學(xué)合成以及合成的成本問題；藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性問題；藥物的毒副作用問題。但是，它為新藥開發(fā)提供了一種新的思維模式，并且可行性很強(qiáng)，其發(fā)展前景是非常廣闊的?；谑荏w結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法的最大優(yōu)勢(shì)在于它是基

12、于靶點(diǎn)的“有的放矢”型，能夠很快設(shè)計(jì)和優(yōu)化出高效配體。但它仍然屬于定向合成和篩選，即使目標(biāo)化合物有很強(qiáng)的受體親和活性，一旦在生物利用度、體內(nèi)代謝感毒性測試中落選，基本上將意味著藥物開發(fā)的失敗。而且近年來的研究發(fā)現(xiàn)，ADME/TO份析在開發(fā)新藥的早期階段是一個(gè)關(guān)鍵的因素。所以，在基于受體結(jié)構(gòu)進(jìn)行先導(dǎo)物分子設(shè)計(jì)的過程中，必須要把設(shè)計(jì)的化合物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄和毒理方面的性質(zhì)同時(shí)考慮進(jìn)去。將基于結(jié)構(gòu)和基于藥物作用機(jī)制的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法相結(jié)合，將會(huì)在新藥的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮更大的作用。這種方法的優(yōu)勢(shì)在于有可能構(gòu)造出全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物，局限性在于設(shè)計(jì)的化合物在化學(xué)合成上可能存在困難，分子設(shè)計(jì)

13、的成功率較低。3 .基于藥物作用機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)基于藥物作用機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)是在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步考慮了藥物與受體的動(dòng)態(tài)結(jié)合過程，藥物對(duì)受體構(gòu)象的調(diào)節(jié)以及藥物在體內(nèi)的傳輸、分布和代謝?；跈C(jī)制的藥物設(shè)計(jì)兼顧了藥物在體內(nèi)作用的各個(gè)方面，可以選擇性地阻止疾病發(fā)生和發(fā)展過程中最關(guān)鍵的病理環(huán)節(jié)，設(shè)計(jì)出高效、低毒副作用的特異性藥物。在過去，對(duì)藥物作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)往往滯后于藥物的發(fā)現(xiàn)，而現(xiàn)在藥物研發(fā)的重心已經(jīng)轉(zhuǎn)到了探尋分子機(jī)理并據(jù)此設(shè)計(jì)藥物上。而藥物設(shè)計(jì)技術(shù)是基于對(duì)介導(dǎo)疾病病理生理過程的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和功能認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)之上的。目前投入臨床使用的某些藥物，不少是基于對(duì)治療該種特定病理?xiàng)l件的靶向代謝過程的

14、認(rèn)識(shí)開發(fā)而成的，其中較為成功例子就是抗抑郁藥氟西汀。此藥被開發(fā)用于替代單胺氧化酶抑制劑(MAOJ和19世紀(jì)50年代出現(xiàn)的三環(huán)類抗抑郁藥，因?yàn)檫@兩類藥物相對(duì)來說作用不特異，臨床應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致明顯的副作用。當(dāng)時(shí)研究人員普遍認(rèn)為，只要增加5-羥色胺的神經(jīng)釋放、研制某些可以抑制神經(jīng)突觸處5-羥色胺攝入的抗組胺藥物或提高5-羥色胺的有效濃度，即可起到有效抗抑郁作用?；谶@一理論，由抗組胺藥物鹽酸苯海拉明衍生而來的候選化合物被先后合成，并發(fā)現(xiàn)了選擇性5-羥色胺再攝取抑制(SSRI)氟西汀，現(xiàn)在氟西汀正被禮來公司以商品名Proxac上市。氟西汀的發(fā)現(xiàn)和成功說明了當(dāng)前以理論為基礎(chǔ)的藥物研發(fā)工作的重要性。合理藥物設(shè)

15、計(jì)不僅用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，更重要的是能進(jìn)行先導(dǎo)化合物的人工設(shè)計(jì)，這為突破現(xiàn)有先導(dǎo)化合物框架，發(fā)現(xiàn)新的、更高效的藥物提供了工具。但是，并不能因此片面夸大合理藥物設(shè)計(jì)的作用，在藥物設(shè)計(jì)的道路上仍然存在一系列問題需要解決，如蛋白質(zhì)受體三維結(jié)構(gòu)的真實(shí)性問題；受體一配體相互作用的方式問題；設(shè)計(jì)出來的配體的化學(xué)合成問題；藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝問題；藥物的體內(nèi)毒副作用問題等相信經(jīng)過不懈努力.這些問題一定會(huì)逐步解決，合理藥物設(shè)計(jì)也會(huì)充分顯示其優(yōu)越性，并達(dá)到一個(gè)新的水平。總之，合理藥物設(shè)計(jì)只是開發(fā)新藥的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，它還需要化學(xué)合成和藥理、毒理測試等的密切配合。理想的開發(fā)新藥之路應(yīng)是“理論計(jì)算-藥物設(shè)計(jì)-化學(xué)合成-藥理測試”，四個(gè)環(huán)節(jié)缺一不可，一般還要經(jīng)過多次循環(huán)過程，才能達(dá)到開發(fā)新藥的目的。參考文獻(xiàn)：1 .韓春艷，李燕，劉剛一，類藥性：預(yù)測與實(shí)踐，化學(xué)進(jìn)展J,20