臨床胰島素制劑的發(fā)展及應(yīng)用特點(diǎn)

1、綜述臨床胰島素制劑的發(fā)展及應(yīng)用特點(diǎn)王玉霞1,楊文英2,郭麗3(1.濰坊市市立醫(yī)院內(nèi)三科,山東濰坊261021;2.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京100029;3.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥品科,河北石家莊050011關(guān)鍵詞:糖尿病;胰島素;藥用制劑;投藥途徑中圖分類號:R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B文章編號:10042583X(20071020750203生理性的人胰島素分泌模式包括基礎(chǔ)狀態(tài)分泌和餐時(shí)爆發(fā)分泌。1型糖尿病患者二者分泌均缺失,必須依賴胰島素生存;2型糖尿病的特點(diǎn)是伴隨胰島素抵抗,開始時(shí)存在高胰島素血癥,隨著病程的延長,胰島功能逐漸下降,胰島素補(bǔ)充治療逐漸轉(zhuǎn)為替代治療。胰島素缺乏或相對不

2、足是糖尿病發(fā)病的主要環(huán)節(jié)。如何使外源胰島素更加接近生理性胰島素分泌模式,最大限度的避免胰島素治療的不利方面,提高糖尿病患者的生活質(zhì)量,一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。傳統(tǒng)的動物和人胰島素由于自身結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的局限,限制了它的應(yīng)用。隨著制備工藝的提高,以及對糖尿病病理生理過程和發(fā)病機(jī)制、胰島素分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)的深入了解,現(xiàn)已相繼研制生產(chǎn)出各種胰島素制劑,并逐漸完善治療方案,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)胰島素的不足?，F(xiàn)將各種胰島素制劑的特點(diǎn)及用法綜述如下。1胰島素制劑的種類及其特點(diǎn)1.1動物胰島素自1921年Best和Banting分離出胰島素以來,開始了糖尿病治療的新紀(jì)元。人胰島素為胰腺2細(xì)胞合成和分泌的一種多肽激素,

3、由A鏈和B鏈組成,A鏈含有21個(gè)氨基酸殘基,B鏈含有30個(gè)氨基酸殘基。藥用胰島素多由豬或牛胰腺中提取,含有胰高糖素、胰多肽、胰島素聚合體、胰島素原及其中間產(chǎn)物,是胰島素制劑致敏性和抗原性的主要來源。隨著純化技術(shù)的發(fā)展,20世紀(jì)70年代人們逐步分離出單峰胰島素和單組分胰島素,減少了雜質(zhì)引起的免疫反應(yīng),療效確切且便宜。動物胰島素與人胰島素的分子組成不同:人與豬胰島素的區(qū)別是B鏈30位氨基酸殘基不同,人為蘇氨酸,而豬為丙氨酸;人與牛胰島素有3個(gè)氨基酸殘基的區(qū)別。動物胰島素生物活性低,其對人來說,是異種蛋白,具有免疫原性,易出現(xiàn)過敏反應(yīng)和注射部位脂肪萎縮。1.2人胰島素20世紀(jì)70年代末80年代初,人

4、們利用半生物合成技術(shù)以及重組DNA技術(shù)合成了人胰島素。與動物胰島素相比,主要優(yōu)點(diǎn)是免疫原性顯著下降,生物活性提高,吸收速率增快,注射部位脂肪萎縮發(fā)生率低。短效胰島素以六聚體形式存在,注入皮下后,必須通過體液的不斷稀釋、解聚作用,使大分子的胰島素六聚體解聚為單體小分子后才能穿過毛細(xì)血管膜上的微小孔隙進(jìn)入血液。必須在進(jìn)餐前30分鐘皮下注射,才能與人進(jìn)食后的血糖高峰時(shí)間同步,否則易出現(xiàn)餐后高血糖和下一餐前的低血糖。當(dāng)注射劑量較大時(shí),可在皮下儲存,療效與持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì)。中效和長效胰島素含有不同比例的魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子,可用做基礎(chǔ)胰島素降低空腹血糖和兩餐之間的血糖。魚精蛋白與短效胰島素結(jié)合發(fā)

5、生沉淀,注射后必須經(jīng)過組織中蛋白酶分解作用,才能將胰島素與魚精蛋白分離,發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),故其作用時(shí)間較短效胰島素長。而且注射后形成一峰值,易出現(xiàn)夜間低血糖和空腹高血糖,引起血糖波動。另外其生物利用度在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異較大。雙時(shí)相人胰島素為短效胰島素與中效胰島素按一定比例制成的預(yù)混制劑。由于短效胰島素吸收較慢以及中效胰島素存在峰值的原因,雙時(shí)相人胰島素治療只能在一定程度上滿足生理性的基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素需要。價(jià)位適中。1.3人胰島素類似物20世紀(jì)90年代,人們利用基因工程技術(shù)對人胰島素的氨基酸序列及結(jié)構(gòu)進(jìn)行局部修飾,合成了人胰島素類似物。改變了胰島素的藥代動力學(xué)特征,但仍保持其與胰島素受體結(jié)合的能

6、力。人胰島素類似物在結(jié)構(gòu)上與人胰島素存在細(xì)小差異,免疫原性低,可模仿正常胰島素的生理作用,但是價(jià)位較高。1.3.1超短效人胰島素類似物同短效胰島素相比,起效快,可餐前即刻注射;高峰時(shí)間提前,持續(xù)時(shí)間短,不易出現(xiàn)下一餐前低血糖,降糖效果更佳,使用更方便,患者依從性更好。正常情況下,應(yīng)與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用。目前應(yīng)用于臨床的主要有3種。1992年,Lilly公司利用基因重組技術(shù)將人胰島素B28位脯氨酸與B29位的賴氨酸互換,生產(chǎn)出世界上第一個(gè)人胰島素類似物賴脯胰島素(商品名:優(yōu)泌樂;國產(chǎn)商品名:速秀霖。賴脯胰島素具有與人胰島素相似的生物活性,但與鋅離子的親和力較低,在溶液中表現(xiàn)單體胰島素的理化特性。

7、賴脯胰島素與人胰島素相比,使用方便,能更好地控制血糖,且不增加低血糖危險(xiǎn)性,更適合在胰島素泵中使用,有利于長期的血糖控制。此外優(yōu)泌樂在妊娠糖尿病患者應(yīng)用的安全性也已被證實(shí)。門冬胰島素(商品名:諾和銳在本品中人胰島素B28位脯氨酸由天門冬氨酸代替,人胰島素形成六聚體的傾向在門冬胰島素中被降低,皮下注射后可更快地進(jìn)入血液循環(huán),門冬胰島素達(dá)到最高血藥濃度的平均時(shí)間為可溶性人胰島素的50%,最大血藥濃度是可溶性人胰島素的2倍以上。不同注射部位起效時(shí)間相同,保證吸收效果一致。餐前注射諾和銳,可以通過改善內(nèi)皮功能及特異性控制餐后血糖波動來改善總體血糖水平。2005年美國食品與藥物管理局(FDA已批準(zhǔn)諾和銳

8、用于兒童糖尿病的治療。賴谷胰島素(Apidra,G lulisine用賴氨酸替代B3位天冬酰氨酸,谷氨酸替代B29位賴氨酸。Raymn1對892例2型糖尿病受試者研究后發(fā)現(xiàn),賴谷胰島素與人胰島素相比,能更好地控制餐后血糖,且夜間低血糖發(fā)生率低。1.3.2長效人胰島素類似物吸收穩(wěn)定,恒速釋放入血,作用時(shí)間長,重復(fù)性好,藥效學(xué)與胰島素泵相似,可提供穩(wěn)定的胰島素濃度,不僅能有效控制空腹血糖,且較少引起血糖波動及夜間低血糖,因而是較理想的基礎(chǔ)胰島素劑型。溶液澄清,用前無須搖勻,便于掌握注射劑量和注射技巧。甘精胰島素(商品名:來得時(shí);國產(chǎn)商品名:長秀霖是用甘氨酸取代A鏈21位上的天門冬氨酸,在B鏈31位

9、和32位增加兩個(gè)精氨酸,從而使這種胰島素的等電點(diǎn)從原來的5.4變?yōu)?.7,而甘精胰島素制劑的p H值4.0,當(dāng)它被注射至p H值為7.4的體液中便會發(fā)生沉淀。同時(shí)制劑中存在鋅離子,能增加胰島素六聚體的穩(wěn)定性,六聚體分解的時(shí)間延長,造成吸收延遲而且延長,釋放緩慢平穩(wěn),與胰島素受體的結(jié)合能力與中效胰島素相似。每日注射1次即可。夜間低血糖少,空腹血糖控制好。本藥在手臂、腹部、大腿部皮下注射后的吸收相似,血清胰島素和血糖水平無明顯臨床差異。每日同一時(shí)間注射(早餐前或睡前,具有相同的療效2。因而具有靈活的注射部位、靈活的注射時(shí)間,個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的生物利用度變異很小。Rosenstock等3在2型糖尿病患

10、者中進(jìn)行的為期28周的臨床試驗(yàn)證實(shí),每天睡前1次的甘精胰島素與每日1或2次的中效胰島素相比,可達(dá)到相同的血糖控制效果,并且低血糖發(fā)生率更低,體質(zhì)量增加少。在口服降糖藥控制不好的2型糖尿病患者中,加用每日1次的來得時(shí)與每日2次預(yù)混人胰島素相比,能更有效地改善血糖控制,減少低血糖的危險(xiǎn),減少胰島素的用量。甘精胰島素與胰島素樣生長因子1受體的親和力是人胰島素的6倍,有報(bào)道其可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。因溶液為酸性,注射部位可能有些疼痛。地特胰島素(商品名:諾和平于2004年上市,是在人胰島素B鏈第29位賴氨酸的位,以共價(jià)鍵連接了1個(gè)14碳的游離脂肪酸(肉豆蔻酸側(cè)鏈,并去掉B鏈第30位上的蘇氨酸殘基。

11、為中性可溶性液體,以六聚體形式存在,皮下注射后,稀釋和擴(kuò)散緩慢,跨內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)速度下降,以極其緩慢的速度釋放進(jìn)入血液,脂肪酸的一端可與血漿或體液中的白蛋白結(jié)合,蛋白結(jié)合率為99%,只有與白蛋白分離后的游離胰島素才能與受體結(jié)合發(fā)揮作用,其與胰島素受體的結(jié)合延遲,半衰期延長,血漿濃度平穩(wěn),峰谷波動小,作用時(shí)間長。在0.4U/kg的治療劑量下,作用時(shí)間為20小時(shí),需要每日注射12次。與白蛋白結(jié)合的地特胰島素分子量較大,不能經(jīng)腎臟排泄,而進(jìn)入肝臟也比人胰島素慢,因此不易經(jīng)腎臟丟失或經(jīng)肝臟滅活。Leeuw等4用地特胰島素和中效胰島素在1型糖尿病患者試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),兩組糖化血紅蛋白(HbA1c水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意

12、義,地特胰島素組低血糖(尤其是夜間低血糖發(fā)生率明顯減少。地特胰島素的變異度遠(yuǎn)較甘精胰島素和中效胰島素低,胰島素濃度曲線較中效胰島素低平,峰值較中效胰島素小,在體內(nèi)它的作用只相當(dāng)于中效胰島素的25%30%,所以臨床上使用的劑量要比中效胰島素大1.44.0倍。地特胰島素注射后可引起與劑量無關(guān)的一過性頭痛、惡心及皮疹,但癥狀輕微。目前諾和諾德公司研發(fā)中的另一種長效人胰島素類似物,是在天然人胰島素B29位的賴氨酸上連接上石膽酸側(cè)鏈,使得胰島素六聚體交聯(lián)形成更大可溶性分子,其相對分子質(zhì)量達(dá)5×106,作用時(shí)間更長。1.3.3預(yù)混人胰島素類似物(雙時(shí)相人胰島素類似物因其中的速效胰島素能提供更快、

13、更高的餐時(shí)胰島素分泌峰,與餐后血糖峰的同步性大大改善,有效降低餐后血糖的漂移;速效胰島素降低餐后血糖后,血藥濃度迅速下降,減少下餐前的低血糖;精蛋白結(jié)合胰島素成分則可提供基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充,有效降低空腹血糖;其餐前注射的方式提高了患者就餐的靈活性和治療的順應(yīng)性。賴脯胰島素和門冬胰島素均有不同比例的預(yù)混制劑(Lilly公司生產(chǎn)的Humalog Mix25,Humalog Mix50;Novo Nordisk公司生產(chǎn)的諾和銳R30,BIAsp70等。Niskanen等5在2型糖尿病患者中進(jìn)行的試驗(yàn)證實(shí),雙時(shí)相門冬胰島素30和雙時(shí)相賴脯胰島素25具有相同的安全性。而Hermansen等6的試驗(yàn)證實(shí),在

14、2型糖尿病患者中,雙時(shí)相門冬胰島素較雙時(shí)相賴脯胰島素25和雙時(shí)相人胰島素30能更有效地控制餐后血糖。雙時(shí)相門冬胰島素(諾和銳R30,NovoMixR30,BIAsp30含有30%的可溶性門冬胰島素和70%精蛋白結(jié)晶門冬胰島素,是首個(gè)在中國上市的預(yù)混人胰島素類似物,具有快慢結(jié)合的特點(diǎn)。對健康志愿者所做研究顯示,諾和銳R30與雙時(shí)相人胰島素30相比生物利用度相似,半衰期相當(dāng),但吸收更快,胰島素峰值水平更高;起效更快,降低血糖的作用更顯著;兩者基礎(chǔ)部分的作用時(shí)間相似。在口服降糖藥失效的2型糖尿病患者中,和每日1次的甘精胰島素相比,每天兩次的諾和銳R30在達(dá)到目標(biāo)HbA1c方面更具有優(yōu)勢,特別是在Hb

15、A1c>8.5%時(shí)7。Valentine等8研究顯示:諾和銳R30在胰島素初始治療中具有優(yōu)勢,比甘精胰島素更有效地控制血糖,采用諾和銳R30治療的患者終生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的累計(jì)發(fā)病率有顯著地降低,特別是視網(wǎng)膜病變和腎病并發(fā)癥,更有效地降低了醫(yī)療費(fèi)用。諾和銳R30降低餐后血糖效果更明顯,治療更方便,更靈活,更少的嚴(yán)重和夜間低血糖,更好的模擬人生理性的胰島素分泌,能為患者提供生理性的胰島素替代治療9。2胰島素的給藥途徑常用的胰島素給藥途徑有如下幾種,各有其使用指征。當(dāng)血糖增高明顯或需要中和靜脈滴注的葡萄糖時(shí),靜脈注射或滴注短效胰島素是最好的選擇,可快速達(dá)到預(yù)期的效果。皮下注射所有胰島素制劑可

16、作為日常糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制的主要手段,但存在注射次數(shù)多,患者害怕及疼痛等原因,順應(yīng)性差。胰島素泵調(diào)節(jié)血糖更精細(xì)更靈活,能夠更好的模擬人生理性的胰島素分泌,但只能用于短效胰島素和超短效人胰島素類似物,費(fèi)用較高。可植入的靈巧的多聚體系統(tǒng)皮下胰島素輸入方式正在研制中。非侵入性胰島素治療包括使用高壓胰島素流瞬時(shí)注射,離子電滲法,低頻超聲,經(jīng)肺部吸入胰島素、滴鼻或口服等,其中經(jīng)肺部吸收的胰島素與短效胰島素皮下注射同樣有效,目前處于實(shí)驗(yàn)階段,長期的療效、安全性和副反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。3胰島素的治療方案國際糖尿病聯(lián)盟(IDF2005年全球糖尿病治療指南指出,對糖尿病患者根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況進(jìn)行“分層保健”。具體

17、到胰島素治療,可按照患者的內(nèi)生胰島功能和經(jīng)濟(jì)承受能力實(shí)行“分級治療”,使血糖得到更好的控制,生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。一級:對于經(jīng)濟(jì)能力差但又必須依賴胰島素治療的患者,動物胰島素是即經(jīng)濟(jì)又能維持其基本生活質(zhì)量的最佳選擇;二級:對于經(jīng)濟(jì)狀況稍好的患者,人胰島素及其類似物可以達(dá)到更好地血糖控制;三級:對于經(jīng)濟(jì)狀況好的患者,胰島素泵或超短效人胰島素類似物聯(lián)合超長效人胰島素類似物治療可以使血糖精細(xì)達(dá)標(biāo),并減低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)?；A(chǔ)胰島素替代治療在強(qiáng)化血糖控制中占有重要地位。對于內(nèi)生胰島功能尚可的2型糖尿病患者,在口服降糖藥聯(lián)合生活方式干預(yù)失效后,首選口服降糖藥加基礎(chǔ)胰島素治療。長期的甘精胰島素加口服降糖藥治療可

18、提供持續(xù)的血糖控制和患者良好的耐受性,適合2型糖尿病患者的長期管理10。2型糖尿病患者空腹血糖增高,而且其增高量占血糖曲線下面積增加的主要部分。合理應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素可有效降低空腹血糖,使血糖盡快達(dá)標(biāo)。目前心血管并發(fā)癥是2型糖尿病患者的主要死亡原因,餐后高血糖與心血管并發(fā)癥高度相關(guān),控制餐后高血糖有利于降低心血管疾病病死率及減少糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎臟病變11。嚴(yán)格的血糖控制可進(jìn)一步降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,但同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。人胰島素類似物的及時(shí)合理地應(yīng)用,可使血糖控制在盡快達(dá)標(biāo)的同時(shí),降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)12,而長效與速效人胰島素類似物的合用可能是皮下注射胰島素治療方法中最符合生理性的胰島素替代療法。

19、然而有些患者更傾向于采用更簡單的治療方式,每天兩次的人預(yù)混胰島素或預(yù)混人胰島素類似物使之得以實(shí)現(xiàn)。目前諾和諾德公司正在進(jìn)行每日2次與每日3次皮下注射諾和銳R30的用量、療效和安全性的比較,從理論上講,每日3次的方案因?yàn)檎{(diào)節(jié)血糖更精細(xì),基礎(chǔ)鋪墊的更平穩(wěn),可能胰島素用量更少些,低血糖相對少一些,其實(shí)驗(yàn)結(jié)果指日可待。G arber等13在口服降糖藥失效的2型糖尿病患者中,按照達(dá)標(biāo)的要求依次給予每日1次、每日2次和每日3次皮下注射諾和銳R30治療(The12223study,最終可使多數(shù)患者血糖安全達(dá)標(biāo)。對于HbA1c9%的2型糖尿病患者,諾和銳R30每日2次以上的注射聯(lián)合二甲雙胍治療可更好地控制血糖

20、14。4小結(jié)多種胰島素制劑能滿足不同糖尿病患者的個(gè)體化治療。目前提倡1型糖尿病患者盡可能進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療,2型糖尿病患者盡早開始胰島素治療,可使血糖得到良好的控制。外源性胰島素除具有降糖作用外,還有顯著的抗炎效果,能改善胰島素抵抗,保護(hù)胰島B細(xì)胞和顯著的抗動脈粥樣硬化作用。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT和英國前瞻性糖尿病研究(U KPDS研究揭示出良好的血糖控制可有效降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。人們不斷研制和改良胰島素制劑及給藥方式以期更方便實(shí)用;更符合生理性胰島素分泌特點(diǎn);保留體內(nèi)胰島素的生理作用途徑(如首先通過肝臟;血糖控制更好;降低醫(yī)療費(fèi)用;痛苦小,不良反應(yīng)(如體重增加、低血糖、水

21、腫等少,從而給患者帶來更大的實(shí)惠。參考文獻(xiàn):1Raymn G.Insulisime provides superior postprandial glucosecontrol wit h less noctural hypoglycaemia is compared wit hregular human insulin in subject s wit h type2diabetesJ.Diabetologia,2005,48(suppl7:44.2Standl E,Maxeiner S,Raptis S.Once2daily insulin glargineadministration in

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