腎病綜合征患者心鈉素與糖皮質(zhì)激素的相互關(guān)系

1、腎病綜合征患者心鈉素與糖皮質(zhì)激素的相互關(guān)系糖皮質(zhì)激素(GC)應(yīng)用于腎病綜合征(PNS)已有近40年歷史。因人類心鈉素(ANF)基因的第二個(gè)內(nèi)含子存在有GC特異性結(jié)合位點(diǎn)，故認(rèn)為GC可能是參予ANF調(diào)控的體液因素之一。我們研究通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察PNS患者使用GC的過(guò)程中，血漿心鈉素(PANF)、皮質(zhì)醇(PCTS)、促腎上腺皮質(zhì)激素(PACTH)的水平變化，探討GC發(fā)揮效應(yīng)可能的分子生物學(xué)機(jī)理。 一、材料與方法1.病歷選擇：隨機(jī)選擇1995年9月1996年3月在我科住院的PNS的36例(按1992年黃山第三屆全國(guó)腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn))，男20例，女16例，年齡1139歲，平均23歲。36例腎功能及血壓均正

2、常。合并心臟病或心功能衰竭、肝硬化除外。設(shè)對(duì)照組34例，年齡及性別結(jié)構(gòu)與治療組相匹配。入院3天未使用激素及利尿劑。2.方案設(shè)計(jì)：36例PNS患者隨機(jī)分為A組和B組。(1)A組：18例，給予強(qiáng)的松(成人 1 mgkg-1d-1，兒童 2mgkg-1d-1)，于治療前、治療的第2天、第7天及第14天取血檢測(cè)內(nèi)源性PANF、PCTS及PACTH，主要了解14天內(nèi)口服強(qiáng)的松對(duì)PANF的影響。(2)B組：18例，給予強(qiáng)的松(用量同前)，分別于治療前、治療第14天及單次靜脈推注地塞米松(成人20 mg/次，兒童10 mg/次)2小時(shí)后取血測(cè)定上述指標(biāo)。以觀察強(qiáng)的松與地塞米松對(duì)ANF系統(tǒng)的作用有無(wú)區(qū)別。3.

3、測(cè)定方法：上述激素均用放射免疫法測(cè)定。所用放免藥盒特異性測(cè)定內(nèi)源性PANF、PCTS、PACTH。4.統(tǒng)計(jì)方法：采用t檢驗(yàn)，q檢驗(yàn)，各組指標(biāo)的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。二、結(jié)果A組治療前血漿ANF水平明顯低于正常對(duì)照組，治療后分別較治療前顯著增高，但與正常對(duì)照組比較無(wú)顯著差異，且三個(gè)不同觀察日之間亦無(wú)顯著差別，見(jiàn)表1。B組治療前，明顯低于正常對(duì)照組。給予強(qiáng)的松14日后，PANF較治療前顯著增加，給予地塞米松推注后與治療前相比，與強(qiáng)的松給藥后相比，均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。表1A組PNS病人PANF、PCTS、PACTH水平組別PANF(ng/L)PCTS(g/L)PACTH(ng/L)正常對(duì)照組2

4、50.9871.31270.5489.5723.8712.38治療前167.8833.4884.9742.6214.987.43治療后2天221.5772.8332.7123.5310.265.18治療后7天212.2951.8915.265.529.963.96治療后14天224.7564.2921.0912.797.792.67與正常組比， P0.01， P0.001；與治療前比， P0.05， P0.01， P0.001表2B組PNS病人PANF、PCTS及PACTH水平組別PANF(ng/L)PCTS(g/L)PACTH(ng/L)正常對(duì)照組250.9771.31270.5489.57

5、23.8712.38治療前112.2548.49105.3038.3914.286.65強(qiáng)的松14天150.0471.1367.0842.3012.495.33地塞米松2小時(shí)197.72129.9155.1835.8510.663.67與正常對(duì)照組比， P0.001；與治療前比， P0.05， P0.01， P0.001三、討論我們觀察到PNS患者治療前內(nèi)源性PANF水平明顯低于正常對(duì)照組。盡管PNS患者整體水、鈉含量通常增高，強(qiáng)烈的鈉離子潴留狀態(tài)及低蛋白血癥等原因，足以形成以水腫為特征之一的臨床表現(xiàn)，然而，其PANF水平卻是降低的1，表明其動(dòng)、靜脈血液有效容量減少。我們實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)PNS患者應(yīng)

6、用激素過(guò)程中的連續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)給藥2天PANF明顯增高，持續(xù)整個(gè)觀察期(14日)。其均值均低于正常水平，但無(wú)顯著性差異，給藥后三個(gè)不同觀察日其PANF水平的增加幅度無(wú)明顯波動(dòng)。關(guān)于GC刺激ANF生成的機(jī)制，多認(rèn)為GC與ANF基因結(jié)構(gòu)上的糖皮質(zhì)激素調(diào)控元件(GRE)結(jié)合，從而誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，加速ANF的合成。直接證據(jù)是GC增加心房肌細(xì)胞內(nèi)ANF mRNA的含量3。另有報(bào)道GC具有使ANF受體數(shù)目增多的作用，并可增強(qiáng)ANF介導(dǎo)的cGMP生成的作用。有研究表明GC可增加腎小球?yàn)V過(guò)率，調(diào)節(jié)血管對(duì)血管收縮劑的反應(yīng)性，拮抗腦垂體后葉素(ADH)的作用，大劑量時(shí)在鼠類可表現(xiàn)出利鈉利尿作用2。GC上述效應(yīng)與已知的

7、ANF作用重疊。因此認(rèn)為，在GC發(fā)揮生理藥理效應(yīng)中，ANF可能起著內(nèi)在的介導(dǎo)調(diào)節(jié)作用3，此種調(diào)節(jié)作用是通過(guò)多種方式實(shí)現(xiàn)的。PNS患者ANF系統(tǒng)對(duì)GC刺激的反應(yīng)與Weidmann3所觀察的正常人反應(yīng)規(guī)律略有不同。正常人服用激素后于第二、四天PANF明顯增高，于第九天回復(fù)到給藥前水平。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)PNS患者給GC兩周后，PANF仍維持較高水平。這種差異可能與PNS患者特定病理生理狀態(tài)及對(duì)GC刺激的反應(yīng)不同有關(guān)。這與臨床上，對(duì)PNS的治療效應(yīng)通常至少在2周之后表現(xiàn)相吻合，我們認(rèn)為，此結(jié)果支持ANF是GC內(nèi)在介導(dǎo)因子之假說(shuō)。正常人對(duì)GC反應(yīng)敏感，ANF明顯增加，高于對(duì)照組23倍3。PNS患者PANF

8、水平雖較治療前明顯增高，但始終低于正常水平。因此我們的資料表明，PNS患者ANF系統(tǒng)同樣可被GC所激活，從而促使ANF的生成與分泌，使PANF升高。但其反應(yīng)性較正常人低下，我們實(shí)驗(yàn)未能觀察2周之后PANF的變化情況，ANF在PNS轉(zhuǎn)歸中的作用有待進(jìn)一步研究。在B組，單次靜脈推注地塞米松2小時(shí)后，與治療前及強(qiáng)的松治療的第14日相比，PANF均明顯增高。Paul P等在心肌細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，于培養(yǎng)基中加入地塞米松后得到的ANF便為其活性形式(ANF99-126)，且分泌量明顯增高，并呈劑量依賴性。Demetrius通過(guò)類固醇激素競(jìng)爭(zhēng)抑制試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)地塞米松對(duì)糖皮質(zhì)激素受體(GR)的親和力最高。GC須與

9、GR結(jié)合，GC-GR復(fù)合物與GRE相互作用，通過(guò)基因機(jī)制發(fā)揮一系列生物效應(yīng)。此過(guò)程包含多個(gè)步驟，如轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后加工、翻譯、釋譯后加工修飾以及生成特異性蛋白質(zhì)等，需要一定時(shí)間，至少30分鐘，甚至數(shù)小時(shí)數(shù)天。因此，我們推測(cè)，本實(shí)驗(yàn)給予地塞米松2小時(shí)之后，PANF迅速升高，其機(jī)制可能以促使ANF從心肌細(xì)胞迅速分泌入血為主，促進(jìn)ANF合成不是主要原因。作者單位：陳曉春廣州，武警廣東總隊(duì)醫(yī)院一內(nèi)科510507陳孝文李達(dá)道廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病研究所參考文獻(xiàn)1陳孝文.腎臟內(nèi)分泌學(xué).廣州：廣東科技出版社，1994，101-172.2Gardner DG,Hane S,Trachewsky D,et al.Atrial natriuretic peptide mRNA is regulated by glucocorticoids in vivo.Biochem Biophys Res Commun,1986,139:1047-1054.3Weidmann P,Daniel R,Esther E,et al.Glucocorticoid and