肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生物學(xué)作用

1、    肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生物學(xué)作用        關(guān)鍵詞：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；生物學(xué)分類(lèi)號(hào)：Q28文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B文章編號(hào)：1007-810X(2000)02-0122-030引言肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）最早于1984從肝切除后的殘余肝組織中被發(fā)現(xiàn)，后從大鼠血小板中分離提純,其活性不具種屬特異性,因最初被發(fā)現(xiàn)可剌激肝細(xì)胞合成DNA而得名1。1HGF的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)人的HGF基因約有70 kb，有18個(gè)外顯子、17個(gè)內(nèi)含子，定位于第7號(hào)染

2、色體上。HGF是由728個(gè)氨基酸構(gòu)成的單鍵分子衍生而成的，其活性形式是一條重鏈（鏈）和一條輕鏈（鏈）通過(guò)二硫鍵連接而成的異二聚體。鏈相對(duì)分子質(zhì)量為69 000，含有4個(gè)扣環(huán)結(jié)構(gòu)，為雙環(huán)多肽鏈結(jié)構(gòu)。鏈相對(duì)分子質(zhì)量為34 000，其結(jié)構(gòu)與具有絲氨酸蛋白功能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但沒(méi)有蛋白酶的催化活性2。HGF與肝素有很強(qiáng)的親和性，對(duì)DNA酶和RNA酶均不敏感，僅蛋白酶可使其失去活性。不同種屬的HGF具有高度的同源性，不同來(lái)源、不同種屬的HGF結(jié)構(gòu)基本相似。HGF最初被認(rèn)為是一種能刺激肝細(xì)胞增生的分子，現(xiàn)在已被認(rèn)為是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，來(lái)源于多種組織，包括血清和血小板3。HGF可由多種細(xì)胞產(chǎn)生并

3、受多種因素調(diào)節(jié)，白介素-1(IL-1)和白介素-1（IL-1）能增強(qiáng)HGF基因表達(dá)，腎上腺皮質(zhì)激素則抑制成纖維細(xì)胞釋放HGF。損傷因子（injurin）可誘導(dǎo)大鼠肺中HGF-mRNA的表達(dá)4，HGF表達(dá)可能是通過(guò)cAMP介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)的，能增加cAMP的因素都能刺激人體皮膚成纖維細(xì)胞釋放HGF5。2 HGF對(duì)肝的作用HGF是很強(qiáng)的促肝細(xì)胞增殖因子，不僅能刺激肝細(xì)胞的再生，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，而且可改善肝纖維化，在損傷因子刺激時(shí)保護(hù)肝細(xì)胞。當(dāng) 部分肝切除后，外源性標(biāo)記HGF大量地結(jié)合在殘留的肝細(xì)胞上，加速肝的修復(fù)。通過(guò)基因工程技術(shù)使小鼠基因突變，肝細(xì)胞表達(dá)大量HGF，與其他品系小鼠比較，在部分肝切除

4、后，突變小鼠的肝增生更快6。腹腔內(nèi)注射二甲基亞硝胺（IMN）造成肝硬化模型后，將能分泌HGF的轉(zhuǎn)基因成纖維細(xì)胞植入肝硬化大鼠脾內(nèi)，直接、持續(xù)地向肝提供HGF，在2周后行肝部分切除時(shí)，肝硬化程度已得到改善，手術(shù)造成的肝損害及肝功能衰竭程度大大減輕，肝的再生顯著加快，死亡率也明顯降低，表明HGF可以預(yù)防肝硬化時(shí)肝切除造成的肝功能衰竭7。HGF可直接保護(hù)肝細(xì)胞，在高表達(dá)HGF的轉(zhuǎn)基因小鼠，半乳糖胺（D-galactosamine）對(duì)肝細(xì)胞的損傷作用幾乎被完全抑制，可能是HGF促進(jìn)了前列腺素E2（PGE2）的合成8。HGF還可抑制內(nèi)毒素和細(xì)胞因子聯(lián)合作用而導(dǎo)致肝細(xì)胞一氧化氮（NO）合成及肝的損害9。F

5、as及其配體的激活可導(dǎo)致肝細(xì)胞大量凋亡及嚴(yán)重的肝功能衰竭，這一變化可被HGF抑制；HGF可引起B(yǎng)cl-xL的強(qiáng)烈表達(dá)，從而阻斷Fas及其配體激活后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕肝細(xì)胞凋亡及肝功能損害10。HGF還可促進(jìn)脂質(zhì)合成，增高血脂水平和極低密度脂蛋白的分泌11。在培養(yǎng)人或大鼠正常肝細(xì)胞時(shí)，加入HGF能促進(jìn)白蛋白的合成；給行部分肝切除的大鼠輸注HGF，可顯著升高血漿白蛋白水平，該作用是通過(guò)對(duì)非增殖肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄水平后調(diào)節(jié)發(fā)生，而非作用于增殖狀態(tài)肝細(xì)胞12。3HGF對(duì)腎的作用在急性腎損傷的動(dòng)物模型中，雙側(cè)腎動(dòng)脈阻塞后，HGF治療組大鼠腎功能明顯好于非治療組13，在自發(fā)性慢性腎病小鼠（ICGN品系）注射rhH

6、GF 4周后，小鼠的腎小管上皮細(xì)胞DNA合成增加了4.4倍，轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)和成纖維細(xì)胞形成均減少，腎小管間質(zhì)的纖維化幾乎被完全抑制，腎小球萎縮也可部分緩解14。因此，HGF也是一個(gè)重要的促腎營(yíng)養(yǎng)因子。HGF還是較強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，對(duì)狹窄性動(dòng)脈閉塞及血管成形后的再狹窄，都有一定治療作用；在高血壓病時(shí)，血漿HGF濃度上升，可能血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的HGF受體參與構(gòu)成高血壓的拮抗系統(tǒng)15。另外，HGF及受體在大腦的發(fā)育和形態(tài)維持中也起一定作用16。4 HGF對(duì)胃腸道的作用HGF及其受體c-Met都被發(fā)現(xiàn)存在于小腸中17，HGF可由頜下腺及十二指腸的勃氏腺(Brunn

7、ers gland)分泌18，可在腸腔內(nèi)或通過(guò)血液循環(huán)對(duì)胃腸道產(chǎn)生作用。HGF能促進(jìn)培養(yǎng)的小腸上皮細(xì)胞數(shù)量增加和功能增強(qiáng)19。靜脈注射及經(jīng)腸腔灌注HGF均能顯著增加小腸粘膜的重量及其吸收功能20。短腸（SBS）大鼠使用HGF后，殘余小腸對(duì)氨基酸及糖類(lèi)的吸收能力明顯增加，腸粘膜DNA及蛋白質(zhì)的含量也增多，上皮細(xì)胞的數(shù)量和體積維持在較高的水平。HGF作用后腸功能的增加遠(yuǎn)大于腸上皮細(xì)胞數(shù)量的增加，因而HGF除增加細(xì)胞數(shù)量，對(duì)單個(gè)上皮細(xì)胞的功能也有較強(qiáng)的促進(jìn)作用，此時(shí)腸道的一些重要功能酶基因表達(dá)也是升高的21。HGF可促進(jìn)粘膜損傷修復(fù)過(guò)程,實(shí)驗(yàn)性家兔胃粘膜損傷后使用HGF則愈合較快，而在此過(guò)程中加用消

8、炎痛（indomethacin，IND）則能顯著降低HGF的濃度，損傷的修復(fù)過(guò)程也大大延緩22,23。5 HGF與腫瘤HGF及受體c-Met可能與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和病人的預(yù)后有著密切的關(guān)系。HGF及c-Met在原發(fā)性大腸癌及肝轉(zhuǎn)移灶均有過(guò)度表達(dá)，并能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移播散能力24。人胃癌細(xì)胞株中HGF的表達(dá)在腫瘤細(xì)胞從G0、G1期進(jìn)入S期逐漸增高，而其受體表達(dá)在G2-M期最高，受體功能活性的增加可能較其表達(dá)數(shù)量的增加更為重要25。HGF/c-Met對(duì)膽囊癌的浸潤(rùn)過(guò)程也有促進(jìn)作用26。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腫瘤富含血管區(qū)和與正常組織交界區(qū)有大量的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)，腫瘤惡性程度越高其表達(dá)越

9、豐富，HGF及c-Met可能決定著該腫瘤的浸潤(rùn)能力27。血漿HGF在進(jìn)展期腫瘤病人常常是增高的。Toi28對(duì)200例原發(fā)乳腺腫瘤病人的分析發(fā)現(xiàn)，27%的病人血液中HGF明顯增高，隨訪證實(shí)這些病人的預(yù)后明顯較血HGF水平正?；蜉p度升高的乳癌病人差。Maemura也發(fā)現(xiàn)乳癌肝轉(zhuǎn)移或多處轉(zhuǎn)移時(shí)，其血HGF濃度升高，在轉(zhuǎn)移灶迅速擴(kuò)展時(shí)，血HGF濃度增高更加明顯29。6 HGF與HGF受體（c-Met）原癌基因c-met編碼的蛋白（c-Met）是HGF主要的受體。HGF與上皮或內(nèi)皮細(xì)胞上的c-Met結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞分裂或分化增加，細(xì)胞分離，運(yùn)動(dòng)能力增加，細(xì)胞連接消失。HGF可與受體快速、可逆、可飽和、特異

10、性、高親和度地結(jié)合，反應(yīng)的類(lèi)型取決于靶細(xì)胞和培養(yǎng)條件以及細(xì)胞微環(huán)境。不同濃度HGF對(duì)不同細(xì)胞的作用各不相同，很可能是細(xì)胞膜上受體的種類(lèi)、數(shù)量所決定，與HGF或其受體的結(jié)構(gòu)改變也有關(guān)。用單抗分別與c-Met的細(xì)胞膜外部部分或完全結(jié)合，都能激活受體發(fā)生磷酸化，但僅有完全結(jié)合方能引起HGF作用時(shí)可產(chǎn)生的全部生物學(xué)活性30。其確切的調(diào)控方式尚不完全清楚。作者簡(jiǎn)介：李可洲（1966-）,男,四川成都人,副教授,醫(yī)學(xué)博士后,從事普通外科專(zhuān)業(yè)作者單位：李可洲（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍普通外科研究所，江蘇南京 210002）黎介壽（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍普通外科研究所，江蘇南京 210002）參考文獻(xiàn)：1N

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