卡泊芬凈說明書

1、.類別：抗微生物藥物卡泊芬凈藥品中文名稱：卡泊芬凈藥品英文名稱：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬凈?；瘜W(xué)名稱：1-(4R,5S)-5-(2-氨乙酸)氨基-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸-5-(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸肺白菌素B0二乙酸鹽?；瘜W(xué)構(gòu)造式：分子式：C52H88N10O152C2H4O2分子量：1 213.42性狀】本品注射劑為白色或類白色餅狀固體。【藥理毒理】1藥理作用：醋酸卡泊芬凈是一種由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽Echinocandin化合物。卡泊芬凈能抑制1,3-D-葡聚糖合成酶。該酶作

2、用于細(xì)胞膜，可催化轉(zhuǎn)運(yùn)尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-D-葡聚糖。為真菌生長(zhǎng)所必需，抑制該酶可使細(xì)胞壁構(gòu)造異常，致使細(xì)胞破壞，細(xì)胞內(nèi)容物滲漏。哺乳類動(dòng)物的細(xì)胞中不存在1,3-D-葡聚糖。體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈對(duì)許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對(duì)1,3-D-葡聚糖合成抑制劑檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)藥物敏感性試驗(yàn)方法。而且藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系?？ú捶覂羰切乱活惖目拐婢帲哂袕V譜抗真菌活性，對(duì)耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有較好的活性。尤其對(duì)氟康唑、伊曲康唑耐藥的上述病原菌也具抗真菌活性。應(yīng)用本品治療上述敏感菌所致的侵襲性曲霉病和念珠菌

3、感染均獲較滿意療效。在有限的平安性評(píng)價(jià)病例中，其不良反響發(fā)生率明顯低于兩性霉素B。2臨床試驗(yàn)：1侵襲性曲霉菌?。涸谝豁?xiàng)開放、無對(duì)照組的研究中，對(duì)患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌病IA的病人年齡1880歲進(jìn)展了使用本品的平安性、耐受性和療效的研究。這些病人是對(duì)其它抗真菌治療無效采用其它療法病情繼續(xù)開展或沒有改善，或者是不能耐受腎臟毒性、與藥物輸注有關(guān)的反響或其他急性反響的病人?；挤尾壳咕〉牟∪似湓\斷是確定的，或者是很可能的。而肺部以外曲霉菌病的病人其診斷都是確定的。病人在承受單劑量70mg的負(fù)荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時(shí)間為31.1天X圍：1162天。81%的病人為對(duì)既往抗真菌

4、治療無效的病人，而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者承受了同種異基因骨髓移植。由一個(gè)獨(dú)立的專家小組對(duì)病人的資料進(jìn)展了分析。在承受了至少一劑本品治療的病人中，有41%的病人22/54治療有效。即所有體征和病癥以及有關(guān)的放射學(xué)表現(xiàn)徹底消失完全有效或者出現(xiàn)臨床意義的改善局部有效。病情穩(wěn)定、又未表現(xiàn)出現(xiàn)惡化被認(rèn)為是治療無效。在承受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人22/45治療有效。對(duì)于既往治療無效或不能耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%15/44和70%7/10。另外，還對(duì)206名患侵襲性曲霉菌病的病人與上述研究較好地匹配的醫(yī)療記錄進(jìn)展了回憶，以便分析標(biāo)準(zhǔn)治療非研究性的療效

5、。與本品在開放、無對(duì)照組設(shè)計(jì)的研究中的有效率41%22/54相比，既往標(biāo)準(zhǔn)治療的有效率為17%35/206。多變量分析的結(jié)果顯示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治療將是有益的；2發(fā)燒、中性粒細(xì)胞減少病人中的經(jīng)歷性治療：共1 111名持續(xù)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少病人入組的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的治療藥為本品用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日1次50mg或兩性霉素B脂質(zhì)體用藥方式為3mg/kgd。適宜入選的病人承受了惡性腫瘤的化療或造血干細(xì)胞移植，都是抗生素治療無效的中性粒細(xì)胞減少者持續(xù)96小時(shí)小于500個(gè)細(xì)胞/mm3和發(fā)燒者>38.0°C。病人承受治療直至中

6、性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，治療期最長(zhǎng)28天。然而，已確診為真菌感染的病人可以延XX療期。如果病人對(duì)藥物耐受性良好，但在治療5天后發(fā)燒仍持續(xù)和臨床病癥加重，可以將用藥劑量提高至70mg/d對(duì)本品而言和5mg/kgd對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體而言?？傮w有效要符合以下5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：成功治療任何基線的真菌感染；用藥期間或治療完畢7日內(nèi)無復(fù)發(fā)的真菌感染；治療完畢后存活7日；沒有因?yàn)榕c藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥；在中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)燒病癥消退?？傮w來看，本品33.9%和兩性霉素B脂質(zhì)體33.7%一樣有效0.2的差異95.2%CI-5.6，6。本品在成功治療任何基線的真菌感染方面比兩性霉素B脂質(zhì)體治療有效率有明顯的增

7、高本品組51.9%14/27，兩性霉素B脂質(zhì)體組25.9%7/27 ；沒有因?yàn)榕c藥物有關(guān)的毒性或缺乏療效導(dǎo)致的停藥的病人的百分?jǐn)?shù)本品組89.7%499/556，兩性霉素B脂質(zhì)體組85.5%461/539；本品和兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)曲霉菌引起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%5/12和8.3%1/12，對(duì)念珠菌引起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%8/12和41.7%5/12；3侵襲性念珠菌病：在一項(xiàng)比擬本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共入選了239名病人。最常見的診斷是經(jīng)血流的感染念珠菌菌血癥占83%和念珠菌腹膜炎占10%。本品的用藥方式為首劑70mg負(fù)荷劑量，隨后每日一次5

8、0mg。而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.60.7mg/kgd，中性粒細(xì)胞減少癥的病人0.71mg/kgd。同時(shí)到達(dá)病癥消失和念珠菌感染的微生物檢測(cè)陰性，可判定為治療有效。共有224名病人納入了主要療效分析。其結(jié)果顯示本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效相當(dāng)。其中使用本品的有效率為73%80/109，兩性霉素B的有效率為62%71/115。為支持此項(xiàng)主要療效分析研究，對(duì)185名靜注用藥至少5天的病人進(jìn)展了預(yù)定義的療效分析，結(jié)果本品的療效有效率81%71/88在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上要優(yōu)于兩性霉素B的療效65%63/97。對(duì)患念珠菌菌血癥的病人，主要療效分析研究顯示本品的有效率為72

9、%66/92，兩性霉素B的有效率為63%59/94；預(yù)先定義的療效分析研究顯示本品有效率為80%57/71，兩性霉素B的有效率為65%51/79。針對(duì)此兩項(xiàng)分析研究，本品和兩性霉素B治療念珠菌菌血癥的療效相當(dāng)；4食道念珠菌病：大量的臨床研究對(duì)本品用于治療食道念珠菌病的療效進(jìn)展了評(píng)價(jià)。在這些臨床研究中，所有病人都有食道念珠菌病的病癥和微生物學(xué)檢查結(jié)果，多數(shù)病人患有嚴(yán)重的艾茲病CD4計(jì)數(shù)小于50/mm3。在一項(xiàng)大型、隨機(jī)雙盲的研究中，對(duì)患有食道念珠菌病的病人持續(xù)給予本品每天50mg或靜注的氟康唑每天200mg，給藥時(shí)間為721天。兩藥的整體療效包括病癥消除和內(nèi)窺鏡下病變有所改善相當(dāng)：本品的有效率為

10、82%，氟康唑?yàn)?5%。另外兩項(xiàng)劑量X圍研究評(píng)價(jià)了本品的3種不同的劑量每天35mg，50mg，70mg和兩性霉素B0.5mg/kgd。在第一項(xiàng)研究中，本品每天50mg的總有效率為74%34/46，兩性霉素B為63%34/54。在第2項(xiàng)研究中，本品每天50mg的總有效率為90%18/20，兩性霉素B為61%14/23。給予本品高于50mg的劑量對(duì)食道念珠菌沒有更好的療效；5口咽念珠菌：本品治療口咽念珠菌的療效結(jié)果是從上述臨床研究中入選病人的治療情況中總結(jié)得來。在所有病人中，有效性被定義為所有口咽部病癥和可見口咽病變的完全消除。一組病人只患有口咽念珠菌病n=52，另一組病人同時(shí)患有口咽念珠菌病和食

11、道念珠菌病n=173。在只患有口咽念珠菌病的病人中，持續(xù)治療710天，有14名病人用本品推薦劑量每天50mg治療，其治療有效率為93%13/14，而兩性霉素B0.5mg/kgd為67%8/12。同時(shí)患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治療結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)本品每天50mg治療口咽念珠菌的有效性。本品的療效與兩性霉素B和氟康唑相當(dāng)。本品高于每天50mg的劑量對(duì)治療口咽念珠菌沒有更好的療效。3毒理研究：在小鼠和大鼠中。由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大約介于25mg/kg至50mg/kg之間。尚未在動(dòng)物中進(jìn)展長(zhǎng)期研究以評(píng)估卡泊芬凈致癌的可能性。在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒

12、性。另外，在小鼠體內(nèi)進(jìn)展的骨髓染色體試驗(yàn)中，當(dāng)經(jīng)靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達(dá)12.5mg/kg，也沒有發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。    【藥代動(dòng)力學(xué)】單劑量卡泊芬凈經(jīng)一小時(shí)靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立即出現(xiàn)一個(gè)短時(shí)間的相。接著出現(xiàn)一個(gè)半衰期為911小時(shí)的相。另外還會(huì)出現(xiàn)一個(gè)半衰期為27小時(shí)的相。影響卡泊芬凈血漿去除的主要機(jī)制是藥物分布而不是排出或生物轉(zhuǎn)化。大約75%放射性標(biāo)記劑量的藥物得到回收，其中有41%在尿中，34%在糞便中?？ú捶覂粼诮o藥后的最初30個(gè)小時(shí)內(nèi)，很少有排出或生物轉(zhuǎn)化?？ú捶覂襞c白蛋白的結(jié)合率很高大約97%。通過水解和N乙?；饔每ú捶覂舯痪?/p>

13、慢地代謝。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出大約為給藥劑量的1.4%。原型藥的腎臟去除率低?？ú捶覂粲袃蓷l代謝途徑：化學(xué)降解為L(zhǎng)747969一種開環(huán)的縮氨酸復(fù)合物；水解為氨基酸和其降解物，包括去氫單氨酪氨酸和N乙?；鶜鋯伟崩野彼??？ú捶覂舻姆植既莘e為9.67升，血漿消除半衰期為911小時(shí)，主要在肝臟內(nèi)代謝為非活性產(chǎn)物，中度肝功能不全的患者需調(diào)整劑量。    【適應(yīng)癥】用于食管念珠菌病，以及其它藥物如兩性霉素、兩性霉素指質(zhì)體、伊曲康唑等治療無效或不耐受的侵入性曲霉病。    【用法用量】不可靜脈推注，僅供緩慢靜脈滴注，持續(xù)一小時(shí)以上。

14、1侵入性曲霉病患者：第一天應(yīng)給予70mg的負(fù)荷劑量，隨后一日50mg，當(dāng)劑量增加到一日70mg時(shí)，耐受性良好，但是超過此劑量，其平安性和有效性尚未進(jìn)展充分研究。2食管念珠菌病患者：一日50mg，由于HIV感染者易發(fā)生口咽念珠菌病，可以考慮口服治療。3肝臟功能不全的病人：對(duì)輕度肝臟功能不全Child-Pugh 評(píng)分56的病人無需調(diào)整劑量。但是對(duì)中等程度肝臟功能不全Child-Pugh 評(píng)分79的病人，推薦在給予首次70mg負(fù)荷劑量之后，將本品的每日劑量調(diào)整為35mg。對(duì)嚴(yán)重肝臟功能不全Child-Pugh 評(píng)分大于9的病人，目前尚無用藥的臨床經(jīng)歷。    【不良反響

15、】1在臨床研究中已有1 440人使用過單劑量或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的病人經(jīng)歷治療研究，125名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性念珠菌病的病人和394名一期臨床的參加者。在經(jīng)歷治療研究中病人均承受過惡性腫瘤的化療或進(jìn)展過造血干細(xì)胞的移植。在有明確診斷的念珠菌感染的病人進(jìn)展的研究中，大多數(shù)病人的病情非常嚴(yán)重例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他腫瘤，近期大的手術(shù)、愛滋病，需要同時(shí)進(jìn)展多種治療手段。在無對(duì)照的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴(yán)重，而且原有的疾病又復(fù)雜例如骨髓或外周血干細(xì)胞移植，血液惡性腫瘤，實(shí)體瘤或器官移植，需要同時(shí)進(jìn)

16、展多種治療手段。2在所有承受本品治療的病人總數(shù)989人中，已報(bào)告與藥物有關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常一般都是輕微的，而且極少導(dǎo)致停藥。常見>1/100：1一般情況：發(fā)熱、頭痛、腹痛、寒戰(zhàn)；2胃腸：惡心、腹瀉、嘔吐；3肝臟：肝酶水平升高天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，堿性磷酸酶，直接膽紅素和總膽紅素；4腎：血清肌酐增高；5血液：貧血血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積降低；6心臟：心動(dòng)過速；7周圍血管：靜脈炎/血栓性靜脈炎；8呼吸系統(tǒng)：呼吸困難；9皮膚：皮疹、瘙癢癥、發(fā)汗。已報(bào)告的可能的組胺介導(dǎo)的病癥包括皮疹、面部腫脹、瘙癢、溫暖感或支氣管痙攣。有使用本品發(fā)生過敏性反響的報(bào)道。3上市后經(jīng)歷：已報(bào)道有以下上市后不

17、良事件的發(fā)生：1肝膽：罕見的肝臟功能失調(diào)；2心血管：腫脹和外周浮腫；3實(shí)驗(yàn)室異常：高鈣血癥。4實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：已報(bào)告與藥物有關(guān)的其它實(shí)驗(yàn)室檢查異常有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少、中性白細(xì)胞減少、尿中紅細(xì)胞增多、局部凝血激酶時(shí)間延長(zhǎng)、血清總蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、低鈉、尿中白細(xì)胞增多以及低鈣。        【禁忌】對(duì)本品中任何成份過敏的病人禁用。     【考前須知】1不建議將本品與環(huán)孢霉素同時(shí)使用。已在安康受試者和患者中評(píng)價(jià)過本品與環(huán)孢霉

18、素合用的情況。一些安康受試者在承受2次劑量為3mg/kg的環(huán)孢霉素且使用本品治療后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶AST出現(xiàn)不到或等于3倍正常上限ULN水平的一過性升高。但停藥后又恢復(fù)正常。當(dāng)本品與環(huán)孢霉素同時(shí)使用時(shí)，本品的曲線下面積AUC會(huì)增加大約35%；而血中環(huán)孢霉素的水平未改變。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢霉素1290天不等平均17.5天的回憶性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件。在進(jìn)展同種異基因造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植的患者中，象事先預(yù)期的一樣，肝酶異常經(jīng)常發(fā)生；然而，沒有患者ALT的升高被認(rèn)為與用藥有關(guān)。5名患者AST的升高被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，但所有的升上下

19、于正常上限的3.6倍。4名患者由于各種原因引起的實(shí)驗(yàn)室肝酶異常停藥，其中2名患者被認(rèn)為可能與使用本品或環(huán)孢霉素有關(guān)，也可能有其它原因。在前瞻性的侵襲性曲霉菌病和同時(shí)使用的研究中，6名患者同時(shí)使用本品和環(huán)孢霉素256天不等，沒有發(fā)現(xiàn)患者肝酶升高的情況。所有這些結(jié)果顯示可能的益處超過可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以將本品給予承受環(huán)孢霉素治療的患者使用。2注射用醋酸卡泊芬凈的溶解：1不得使用任何含有右旋糖-D-葡聚糖的稀釋液，因?yàn)楸酒吩诤杏倚堑南♂屢褐胁环€(wěn)定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時(shí)輸注，因?yàn)樯袩o有關(guān)本品與其它靜脈輸注物，添加物或藥物的可配伍性資料。應(yīng)當(dāng)用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色；2第一步，

20、溶解藥物中的藥物：溶解粉末狀藥物時(shí)，將儲(chǔ)存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下參加10.5ml的無菌注射用水、或含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/ml每瓶70mg裝或5mg/ml每瓶50mg裝。白色至類白色的藥物粉末會(huì)完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應(yīng)對(duì)溶解后的溶液進(jìn)展肉眼觀察是否有顆粒物或變色。保存于25°C或以下溫度的此溶液，在24小時(shí)之內(nèi)可以使用；3第二步，配置供病人輸注的溶液：配置成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標(biāo)準(zhǔn)溶

21、液應(yīng)在無菌條件下將適量已溶解的藥物見下表參加250ml的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫(yī)療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100ml。溶液渾濁或出現(xiàn)了沉淀，那么不得使用。如輸注液儲(chǔ)存于25°C或以下溫度的環(huán)境中，必須在24小時(shí)內(nèi)使用；如儲(chǔ)存于28°C的冰箱中，必須在48小時(shí)內(nèi)使用。輸注液須在大約一小時(shí)內(nèi)經(jīng)靜脈緩慢地輸注。3病人靜脈輸注液的制備：    【孕婦及哺乳期婦女用藥】1目前尚無有關(guān)妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料。在大鼠中，當(dāng)給母鼠5mg/kgd的申毒劑量時(shí)，卡泊芬凈導(dǎo)致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發(fā)生率

22、上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發(fā)生率升高。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈能穿過胎盤屏障。除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。2尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此承受本品治療的婦女不應(yīng)哺乳。    【兒童用藥】尚未在兒童病人中對(duì)醋酸卡泊芬凈進(jìn)展過研究。不推薦18歲以下的病人使用。    【老年患者用藥】老年病人65歲或以上無需調(diào)整藥物刑量。與安康年輕男性相比，安康老年男性和女性65歲或65歲以上的血漿卡泊芬凈濃度略有升高AUC大約升高28%。在感染真菌的病人中，年齡不是影響卡泊芬凈藥代動(dòng)力學(xué)的主要決定因素。  

23、  【藥物相互作用】1體外試驗(yàn)顯示，醋酸卡泊芬凈對(duì)于細(xì)胞色素P450CYP系統(tǒng)中任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會(huì)誘導(dǎo)改變其它藥物經(jīng)CYP3A4代謝?？ú捶覂舨皇荘-糖蛋白的底物。對(duì)細(xì)胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。2在2項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素4mg/kg一次給藥，或3mg/kg兩次給藥能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對(duì)卡泊芬凈的攝取所致。本品不會(huì)使環(huán)孢素的血漿濃度升高。當(dāng)與環(huán)孢素同時(shí)使用時(shí)，會(huì)出現(xiàn)肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項(xiàng)40名患者使用本品和環(huán)孢素1290天不等平均17.5天的回憶性研究中，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟不良事件見“考前須知。3在安康受試者中進(jìn)展的臨床研究中顯示，本品的藥代動(dòng)力學(xué)不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對(duì)伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)也無影響。4本品能使他克莫司FK-506的12小時(shí)血濃度C12h下降26%。對(duì)于同時(shí)承受這2種藥物治療的病人，建議對(duì)他克莫司的血濃度進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)，同時(shí)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整他克莫司的劑量。5兩項(xiàng)藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導(dǎo)又抑制卡泊芬凈的消除，穩(wěn)態(tài)顯示凈誘導(dǎo)作用。在其中一項(xiàng)研究中，同一天開場(chǎng)給予利福平和卡泊芬凈合用14天