工藝驗證及清潔驗證檢驗方法(共76頁).ppt

1、一、工藝驗證一、工藝驗證二、清潔驗證二、清潔驗證三、分析方法驗證三、分析方法驗證主要內(nèi)容主要內(nèi)容 驗證與產(chǎn)品可靠性 工藝設(shè)計與工藝驗證 技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗證 變更與驗證驗證與產(chǎn)品可靠性驗證與產(chǎn)品可靠性 基于科學(xué)的判斷中試放大中試工藝優(yōu)化小試放大小試工藝篩選商業(yè)批生產(chǎn)處方篩選藥品工藝研究的根本流程實驗室研究技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗證可靠性工藝驗證是風(fēng)險控制的關(guān)鍵工藝驗證是風(fēng)險控制的關(guān)鍵廠房及設(shè)備驗證公用系統(tǒng)驗證檢驗方法驗證清潔驗證工藝驗證生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險時間評估生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險時間評估不期望事件原因/風(fēng)險失敗嚴(yán)重性檢測度發(fā)生率風(fēng)險級別風(fēng)險接受改進(jìn)措施產(chǎn)品不穩(wěn)定工藝未經(jīng)驗證高低高高不可接受立即實施工藝

2、驗證產(chǎn)品不穩(wěn)定原生產(chǎn)工藝存在重大缺陷高中高高不可接受變更生產(chǎn)工藝實施驗證產(chǎn)品不穩(wěn)定生產(chǎn)條件無法持續(xù)穩(wěn)定高中高高不可接受對生產(chǎn)條件進(jìn)行定期驗證藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素藥物研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)產(chǎn)品終止藥物開發(fā)活動的目標(biāo)是設(shè)計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要求。技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以到達(dá)產(chǎn)品實現(xiàn)。這種知識是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝驗證方法和持續(xù)改進(jìn)的根底。生產(chǎn)活動的目標(biāo)包括到達(dá)產(chǎn)品實現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常到達(dá)理想的產(chǎn)

3、品質(zhì)量，能獲得適宜的工藝性能，控制系列是適宜的，確定改定時機(jī)，且知識能持續(xù)拓展。產(chǎn)品終止活動的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)生產(chǎn)終止整個開發(fā)過程所做的質(zhì)量風(fēng)險管理和監(jiān)控能被用于建立生產(chǎn)的控制策略工藝放大活動的監(jiān)控能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的提示。轉(zhuǎn)移和工藝放大活動的監(jiān)控能被用于進(jìn)一步開發(fā)控制策略應(yīng)運用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控體系來確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域一旦生產(chǎn)終止，如穩(wěn)定性研究等監(jiān)控應(yīng)繼續(xù)以完成該研究。應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)執(zhí)行已銷售產(chǎn)品的相關(guān)措施驗證

4、驗證-工藝性能工藝性能-質(zhì)量控制體系質(zhì)量控制體系良好質(zhì)量控制體系組織管理設(shè)備設(shè)施。人員管理工藝驗證物料控制良好工藝性能驗證驗證-工藝性能工藝性能-質(zhì)量控制體系質(zhì)量控制體系驗證狀態(tài)的確認(rèn)驗證狀態(tài)的確認(rèn)驗證狀態(tài)的持續(xù)驗證狀態(tài)的持續(xù)保持保持工藝性能的優(yōu)化工藝性能的優(yōu)化與革新與革新技術(shù)轉(zhuǎn)移已上市產(chǎn)品生產(chǎn)偏差、變更與控制風(fēng)險控制PAT質(zhì)量回顧、審核技術(shù)進(jìn)步新產(chǎn)品上市生產(chǎn) 風(fēng)險評估法規(guī)要求偏差、變更與控制質(zhì)量改進(jìn) 工藝設(shè)計與工藝驗證產(chǎn)品開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)-工藝開發(fā)工藝開發(fā)定義產(chǎn)品設(shè)計工藝商業(yè)化放大開發(fā)工藝優(yōu)化工藝開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝驗證概述概述 -工藝驗證的階段工藝驗證的階段第一階段第二階段第三階段工藝設(shè)計：在該階

5、段，基于從開發(fā)和放大試驗活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝工藝確認(rèn)：在這一階段，對已經(jīng)設(shè)計的工藝進(jìn)行確認(rèn)，證明其能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核實：工藝的受控狀態(tài)在日常工作中得到持續(xù)的保證概述概述 -工藝驗證活動不同階段的關(guān)聯(lián)性工藝驗證活動不同階段的關(guān)聯(lián)性第一階段第三階段第二階段技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝確認(rèn)再驗證與變更驗證工藝設(shè)計驗證的一般步驟驗證的一般步驟工藝驗證要求檢查可用資源檢查設(shè)備確認(rèn)和校驗準(zhǔn)備驗證方案批準(zhǔn)驗證方案預(yù)先選定批執(zhí)行驗證評估數(shù)據(jù)、偏差報告準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗證報告驗證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗證修改驗證方案驗證方案否否是驗證報告是驗證例如驗證例如小容量注射液驗證報告工藝確認(rèn)與再驗證工藝確認(rèn)與再驗

6、證 確認(rèn)工藝設(shè)計能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn)工藝確認(rèn)階段的要素工藝確認(rèn)階段的要素 1.設(shè)施設(shè)計、設(shè)備與公用系統(tǒng)確實認(rèn) 公用系統(tǒng)與設(shè)備確實認(rèn)可以作為單一的方案和整體方案的一局部。 2.性能確認(rèn) PQ 的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。 應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計的數(shù)據(jù)來建立PQ 的生產(chǎn)條件。的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝 驗證=DQ+IQ+OQ+PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝 DQ與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系 需要做什么？DQ是用戶根據(jù)工藝提出的需求。 IQ需要考慮： 設(shè)備的設(shè)計特性如材質(zhì)、易清潔等 安裝條件如功能、介質(zhì)等 校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔方案、平安特性 供給商文件、

7、照片、圖紙和手冊、軟件檔案 環(huán)境條件如溫度、濕度。 備件清單的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝 OQ需要考慮： 工藝過程的控制限度如時間、溫度、壓力、運行速度 軟件參數(shù)：原料的規(guī)格。 工藝過程運行程序：物料處理要求。 工藝過程變更控制、培訓(xùn)、短期的工藝過程穩(wěn)定性和工藝過程的實際能力。范圍研究控制圖。 風(fēng)險分析和可能失敗的情形，采取的行動級別和最差狀況。的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝PQ包括以下內(nèi)容：實際的產(chǎn)品和在OQ中確立的運行參數(shù)和程序確認(rèn)在OQ中確立的工藝過程與實際能力產(chǎn)品的可接受性工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性歐盟和中國歐盟和中國對工藝驗證要求的差異對工藝驗證要求的差異1、從驗證的分類來看：

8、、從驗證的分類來看：歐盟對工藝驗證執(zhí)行回憶性驗證收集批歐盟對工藝驗證執(zhí)行回憶性驗證收集批號至少號至少20批或是同步驗證收集批號至批或是同步驗證收集批號至少少3批沒有特別的要求。批沒有特別的要求。但局部的歐盟檢查官認(rèn)為，但局部的歐盟檢查官認(rèn)為，API最先是在最先是在實驗室合成成功以后，轉(zhuǎn)入生產(chǎn)的，因此實驗室合成成功以后，轉(zhuǎn)入生產(chǎn)的，因此應(yīng)有前驗證，并在試驗開發(fā)階段確立關(guān)鍵應(yīng)有前驗證，并在試驗開發(fā)階段確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，但當(dāng)解釋到我們多為老產(chǎn)品，工藝參數(shù)，但當(dāng)解釋到我們多為老產(chǎn)品，檢查官對前驗證沒有更多要求。但要求在檢查官對前驗證沒有更多要求。但要求在實驗室條件下，評估關(guān)鍵工藝參數(shù)。實驗室條件下，評

9、估關(guān)鍵工藝參數(shù)。2、從驗證的內(nèi)容來看：、從驗證的內(nèi)容來看： 在工藝驗證中，歐盟檢查官會關(guān)在工藝驗證中，歐盟檢查官會關(guān)注如下內(nèi)容：注如下內(nèi)容：關(guān)鍵工藝參數(shù)有哪些關(guān)鍵工藝參數(shù)有哪些關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)有哪些關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)有哪些成品的雜質(zhì)檔案如何有關(guān)物質(zhì)成品的雜質(zhì)檔案如何有關(guān)物質(zhì)驗證批號及批數(shù)選擇的原那么驗證批號及批數(shù)選擇的原那么.成品中殘留溶劑的量是否到達(dá)推薦的標(biāo)準(zhǔn)驗證時設(shè)備和儀器儀表的校驗狀態(tài)是否得到確認(rèn)驗證批號是否有偏差出現(xiàn)，出現(xiàn)的偏差是否進(jìn)行調(diào)查并建立預(yù)防措施純粹的產(chǎn)品工藝驗證要覆蓋設(shè)備、工藝、校驗、偏差、成品檢驗等所有內(nèi)容3、歐盟非常關(guān)注對變更的驗證：、歐盟非常關(guān)注對變更的驗證：歐盟非常關(guān)注對變更的

10、驗證，特別是對起始物料歐盟非常關(guān)注對變更的驗證，特別是對起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。和關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。變化。變更起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)，一條重要的標(biāo)準(zhǔn)變更起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)，一條重要的標(biāo)準(zhǔn)是：物料的雜質(zhì)檔案是：物料的雜質(zhì)檔案(原料的雜質(zhì)檔案原料的雜質(zhì)檔案,成品的雜成品的雜質(zhì)檔案質(zhì)檔案)沒有發(fā)生變化，沒有新雜質(zhì)產(chǎn)生。沒有發(fā)生變化，沒有新雜質(zhì)產(chǎn)生。 但中國但中國GMP對貨源變更驗證往往不很重視。對貨源變更驗證往往不很重視。4、歐盟非常關(guān)注對回收工藝的驗證、歐盟非常關(guān)注對回收工藝的驗證 對對回收物料和

11、回收溶媒進(jìn)行驗證?；厥瘴锪虾突厥杖苊竭M(jìn)行驗證。 歐盟對回收物料的驗證標(biāo)準(zhǔn)是：歐盟對回收物料的驗證標(biāo)準(zhǔn)是：通過驗證建立回收物料和回收溶媒的回收通過驗證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定工藝，制定處理程序處理程序。對回收物料要建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對對回收物料要建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測。相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測。回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。5、歐盟非常關(guān)注對對再驗證周期的要、歐盟非常關(guān)注對對再驗證周期的要求求 在產(chǎn)生變更時，隨時進(jìn)行變更驗證；在產(chǎn)生變更時，隨時進(jìn)行變更驗證

12、； 在沒有變更的情況，間隔一定的周期在沒有變更的情況，間隔一定的周期一般是一般是4年要定期進(jìn)行工藝再驗證年要定期進(jìn)行工藝再驗證。 6 6、工藝驗證中本卷須知、工藝驗證中本卷須知確認(rèn)所有設(shè)備、儀器儀表已得到校驗合確認(rèn)所有設(shè)備、儀器儀表已得到校驗合格；格；確認(rèn)對驗證中所有偏差進(jìn)行記錄，并建確認(rèn)對驗證中所有偏差進(jìn)行記錄，并建立有效的預(yù)防措施；立有效的預(yù)防措施；確認(rèn)已建立適宜的可接受標(biāo)準(zhǔn)；確認(rèn)已建立適宜的可接受標(biāo)準(zhǔn)；如可能，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗；如可能，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗；應(yīng)選取足夠的批數(shù)應(yīng)選取足夠的批數(shù), ,并說明選取原那么并說明選取原那么. . 清潔驗證清潔驗證主要的清潔驗證主要的5個內(nèi)容個內(nèi)容 1.法

13、規(guī)對清潔驗證的要求及背景 2.清潔方法的開發(fā)設(shè)計 3.清潔分析方法的驗證 4.清潔驗證例如及分析 5.清潔驗證審計中經(jīng)常出現(xiàn)的問題法規(guī)對清潔驗證的要求法規(guī)對清潔驗證的要求 新版GMP的要求 第一百五十五條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度因素。歐盟歐盟GMP的要求的要求 36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗證，應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理確實認(rèn)產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以到達(dá)的，能夠證實的。

14、37.應(yīng)使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測污染物，每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。 38.通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備外表的清潔規(guī)程需要進(jìn)行驗證，應(yīng)驗證設(shè)備使用及清潔的間隔時間，以及清潔設(shè)備可保存的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。歐盟歐盟GMP的要求的要求 39.對于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝選擇一個具有代表性的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗證， 40.為證明清潔方法的有效性，通常采用連續(xù)3個批次，并且檢驗合格。 41.清潔驗證不應(yīng)采用不斷測試，直至清潔的方法。 42.如果實際產(chǎn)品存在毒性物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗證中，可以例外的采用

15、物理化學(xué)特性相似的無毒無害的物質(zhì)來模擬。FDA的要求的要求 1.檢測書面的SOP。其中必須包括各部件的清洗過程 2.必須建立書面的清洗方法驗證通那么 3.清洗方法驗證通那么應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗證負(fù)責(zé)人，批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)、再驗證時間。 4.對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清潔驗證之前，應(yīng)制定專一特定的驗證方案，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法。 5.按上述驗證方案進(jìn)行驗證工作并記錄驗證結(jié)果。 6.做出最終的驗證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清潔方法是否有效。清潔方法的開發(fā)設(shè)計清潔方法的開發(fā)設(shè)計 清潔方法的分類和特點： 手工清潔 在線清潔 在線清潔的特點：1.設(shè)備、容器、管道能夠自動清洗。

16、2.對容器采用噴淋法清潔，對管道采用壓力法清潔3.極少的手工操作，重復(fù)性高。層流、湍流層流、湍流流速清潔速率層流湍流20度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度管子直徑（英寸）管子直徑（英寸）速度（米秒）速度（米秒）流速（升分）流速（升分）0.50.30482.7281.00.16155.9101.50.10678.6372.00.0823011.820備注：通常對于盲管或垂直管路，為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米每秒底部出口的大?。ㄓ⒋纾┑撞砍隹诘拇笮。ㄓ⒋纾┤萜髋潘俾使浪悖ㄈ萜髋潘俾使浪悖↙M）0.55.01.045.51.

17、5140.92.0268.22.5454.6防止容器底部積水噴淋球覆蓋率的檢查噴淋球覆蓋率的檢查 核黃素覆蓋測試檢查法： 1.把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)外表 2.枯燥 3.按照預(yù)定的清洗規(guī)程啟動CIP 4.枯燥 5.采用黑光燈檢查 6.合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，在黑光燈照射下無銀光管道盲管管道盲管為有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口和交接口的L/D小于2.0儀表閥門LD制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程 制定SOP的清潔驗證的先決條件 通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每臺設(shè)備的清洗方法，并保證具有良好的重現(xiàn)性。 清潔規(guī)程的要點： 系統(tǒng)的拆卸 預(yù)清潔 清潔劑、濃度、溶液量、水質(zhì)量； 時間、溫

18、度、流速、頻次、壓力 消毒濃度、方法、用量 裝配按說明書要求 枯燥明確枯燥方式和參數(shù) 檢查符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)清潔方法設(shè)計總結(jié)清潔方法設(shè)計總結(jié) 1.湍流的清潔速率遠(yuǎn)大于層流的清潔速率 2.盲管與垂直管道的清潔液速率要大于湍流所要求的速率，通常要求大于1.52米每秒。 3.在設(shè)備設(shè)計時需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D小于2.0 4.噴淋球的覆蓋率檢查 5.CIP清洗過程中防止設(shè)備底部積水 6.有效、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。清潔分析方法的驗證清潔分析方法的驗證 通常清潔分析方法驗證包括：取樣方法驗證與檢驗方法驗證。 棉簽取樣方法驗證： 取樣過程需要經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重

19、現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。 驗證方法如下： 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備外表相同材質(zhì)。 在鋼板上畫出10*10cm的區(qū)域。 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入經(jīng)校驗的注射器。 其溶液應(yīng)盡量涂抹在10*10cm的區(qū)域外表。 自然枯燥或電吹風(fēng)溫和枯燥 用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽進(jìn)行擦拭示意圖如下 重復(fù)以上規(guī)程3次棉簽擦拭取樣方法驗證棉簽擦拭取樣方法驗證 將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，參加預(yù)定溶劑5ml，超聲。 用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率與RSD 下面是棉簽擦拭取樣的方法：第一步第二步淋洗液取樣方法驗證淋洗液取樣方法驗證 通常淋洗液取樣方法不

20、做回收率驗證；定量檢查應(yīng)做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗量的分析物回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。 淋洗的取樣方法根據(jù)管路設(shè)計，選擇淋洗線路下游或最低點幾個取樣口，分別按照微生物取樣和化學(xué)取樣規(guī)程在最后一步淋洗近結(jié)束時取樣。 淋洗法的樣品可以直接檢測，也可以稀釋后檢測，但是無論是直接檢測還是稀釋檢測，如果外觀檢測有異物或色差，那么可直接判斷不合格。取樣方法和取樣點確實認(rèn)取樣方法和取樣點確實認(rèn)通常設(shè)備的清潔驗證中如何確定適宜的取樣方法和取樣點是驗證方案的關(guān)鍵局部，取樣點確實認(rèn)必須有充分的理由，并且能代表是設(shè)備最難清潔點。取樣方法優(yōu)點：能對最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評價整套設(shè)備

21、的清潔狀況。并通過選擇擦拭溶劑擦拭干結(jié)點的殘留。缺點：很多情況下必須拆卸設(shè)備才能接觸到取樣部位，對取樣工具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復(fù)雜。優(yōu)點：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的外表，如較長的管路等。缺點：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備外表形成湍流進(jìn)而有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備外表時，不能反映設(shè)備真實的清潔狀況。設(shè)備清潔枯燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一局部進(jìn)行測試。法規(guī)部門強烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均勻的遺留在整個設(shè)備外表。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分散到模擬物料中。擦拭淋洗模擬法

22、取樣人員經(jīng)培訓(xùn)，清潔操作人員與取樣人員不能為同一人取樣方法和取樣點確實認(rèn)取樣方法和取樣點確實認(rèn)取樣點通常不可能擦拭設(shè)備的全部外表，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最難清潔部位作為取樣點，這些區(qū)域代表清潔難度和殘留水平方面代表著清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)。如果進(jìn)行微生物取樣，應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如較難靠近的地方或可收集水的排水區(qū)域。微生物取樣與化學(xué)取樣應(yīng)不能在同一 個區(qū)域進(jìn)行應(yīng)在方案中表達(dá)清潔驗證清潔驗證 清潔驗證的定義 職責(zé) 清潔驗證和清潔確認(rèn) 清潔驗證的前提要求 清潔驗證的評估 目標(biāo)化合物的選擇 接受標(biāo)準(zhǔn)的計算 取樣點確實認(rèn) 變更和驗證狀態(tài)的回憶定義定義 清潔驗證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對

23、設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 清潔驗證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物到達(dá)規(guī)定的清潔限度要求，不會對即將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染 清潔驗證包括： 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間待清潔設(shè)備保存時間 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長保存時間潔凈保存時間 連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。職責(zé)職責(zé)工程經(jīng)理系統(tǒng)負(fù)責(zé)人用戶 實驗室人員技術(shù)支持人員驗證人員確保與清潔驗證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗證、目標(biāo)活性成分的計算和選擇以及清潔規(guī)程的實施過程全部按方案進(jìn)行。定義設(shè)備清洗規(guī)程，確保設(shè)備按照清潔規(guī)程的要求進(jìn)行相關(guān)的驗證活動在引入新的設(shè)備時負(fù)責(zé)評估對清潔驗證的影響，確保在

24、法規(guī)前提下對系統(tǒng)進(jìn)行驗證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)準(zhǔn)備相關(guān)的分析方法驗證草案和報告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進(jìn)行分析方法驗證，用經(jīng)驗證的分析方法對樣品進(jìn)行檢測。在新產(chǎn)品引入時負(fù)責(zé)評估其對于清潔驗證的影響。驗證工程主方案和相關(guān)驗證的總結(jié)報告的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)，按照驗證方案中定義的行為，對相關(guān)驗證文件的批準(zhǔn)，例如標(biāo)記物的計算和選擇。特別針對產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對驗證工程提供GMP和法規(guī)的支持。清洗驗證和清潔確認(rèn)清洗驗證和清潔確認(rèn) 清潔確認(rèn)是提供證據(jù)的過程，以說明清洗操作在某一情況下可以符合預(yù)先的要求， 清潔確認(rèn)可以在以下情況進(jìn)行：1.新產(chǎn)品的引入 2.臨床試制樣品的制造 3.清洗規(guī)程的開發(fā) 4.

25、制造頻率極低的產(chǎn)品 備注：日常的清洗規(guī)程必須是經(jīng)過驗證的清潔驗證的前提條件清潔驗證的前提條件 一、設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計 設(shè)計是否易于清潔和檢查 是否對自動系統(tǒng)進(jìn)行了驗證。 二、清洗規(guī)程的開發(fā)清潔規(guī)程是否全面、詳細(xì)、準(zhǔn)確并經(jīng)批準(zhǔn) 是否認(rèn)期的清潔規(guī)程進(jìn)行回憶 設(shè)備經(jīng)過驗證 分析設(shè)備經(jīng)過驗證 檢驗方法經(jīng)過驗證計算接受限度的影響因素計算接受限度的影響因素影響因影響因素素最小治最小治療劑量療劑量溶解度溶解度批量批量最大日最大日劑量劑量接觸產(chǎn)接觸產(chǎn)品的面品的面積積難清洗難清洗的位置的位置取樣面取樣面積積回收率回收率清洗前產(chǎn)品清洗后產(chǎn)品設(shè)備取樣方法清洗劑目標(biāo)化合物的選擇目標(biāo)化合物的選擇 一般藥品都是有活性成分和

26、輔料成分組成，對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是需要清潔干凈的，在清潔驗證中沒有必要對所有的殘留物制定標(biāo)準(zhǔn)一一檢測，因為不切實際也沒有必要，在一定意義上，清潔過程是一個溶解過程，因此通常的做法是各組分中最難清潔溶解物質(zhì)，作為參照物，通常相對于輔料，活性成分更顯重要，將直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量和療效產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱毒性毒性溶解性溶解性已知的清潔已知的清潔問題問題顏色香味與顏色香味與味道味道產(chǎn)量產(chǎn)量A10ug/cm2易溶無無10%B40ug/cm2溶解無無20%C50ug/cm2溶解無無50%D50ug/cm2微溶有有20%限度和可接受標(biāo)準(zhǔn)限度和可接受標(biāo)準(zhǔn) 1.目測 每個清洗驗證方案中都

27、必須包括目測接受限度 在每次清洗后都必須檢查并記錄。 目測檢查的時候應(yīng)包括地面、墻面、頂棚。 應(yīng)該作為清潔驗證的第一限度。 2.化學(xué)殘留 濃度限度：10PPM 千分之一限度：濃度限度濃度限度10PPm 1.濃度限度：十萬分之一 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一10ppm，最高允許十萬分之一殘留，設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為Bkg，因殘留物濃度最高為1010-6即10mg/kg，那么殘留物總量最大為B1010-610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)外表積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)外表積為，那么外表殘留物限度L為10B/SA(mg/cm2)。千分之一限度計算千分之一限

28、度計算 從產(chǎn)品A要除去的產(chǎn)品變更為產(chǎn)品B將要生產(chǎn)的產(chǎn)品 Rmg/cm2= MTDA，min =每次最少給藥數(shù)有效成分含量每日最少給藥次數(shù) LDSDB,max=每次給藥數(shù)單位包裝質(zhì)量每日最高給藥次數(shù)。 MTDA，min：A產(chǎn)品最低有效治療劑量。 LDSDB,max：B產(chǎn)品最大日劑量。 50%：取樣的有效性。 0.001：系數(shù)是結(jié)合三個0.1的平安因素推算的：一般藥品在常用劑量的0.1時，就不顯現(xiàn)藥理活性；清潔工作效果，即清潔殘留物帶入下一產(chǎn)品常用劑量內(nèi)的可能性設(shè)置為上一產(chǎn)品劑量的0.1；在前面根底上再增加的平安系數(shù)0.1，綜合為0.001。%50LDSD001. 0maxB,min,擦拭面積設(shè)備

29、共用面積產(chǎn)品最小批產(chǎn)量BMTDA 分析方法驗證驗證工程及要求驗證工程及要求驗證項目驗證項目鑒別鑒別雜質(zhì)定性雜質(zhì)定性雜質(zhì)定量雜質(zhì)定量含量含量溶出度溶出度專屬性+線性-+范圍-+準(zhǔn)確度-+精密度-重復(fù)性-+精密度-中間精密度-+檢測限-+-定量限-+-耐用性+專屬性專屬性專屬性鑒別反響鑒別試驗應(yīng)確證被分析物符合其特點。專屬性試驗要求證明能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物分區(qū)，需確證含被分析物的供試品呈正反響，而不含被測成份的陰性對照呈負(fù)反響，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反響。雜質(zhì)檢查在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中參加一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到別離和檢出，并且具有適宜的準(zhǔn)確度

30、和精密度。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但別離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧姽庹丈?，高溫、高濕、酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞，比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個數(shù)和量。必要時可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進(jìn)行色譜峰純度檢查。專屬性專屬性 含量測定 在雜質(zhì)可獲得的情況下，對于主成份含量測定可在供試品中參加雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的供試品比較測定結(jié)果。 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個經(jīng)驗證了的或藥典方法進(jìn)行比較，比照兩種方式測定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗，得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣

31、，用兩種方法進(jìn)行含量測定，比較測定結(jié)果。必要時進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測定成份的色譜峰中不含其它局部。 接受標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)當(dāng)證明潛在的干擾成份不會對方法的性能產(chǎn)生負(fù)作用。對于層析別離方法，要球證實雜質(zhì)之間、雜質(zhì)與主峰之間的選擇性；分辨率1.5，如果證明確實可行，某些情況下分辨率低于1.2也可以接受。 空白對照應(yīng)無干擾。線性線性可用一儲藏液經(jīng)精密稀釋或分別精密稱樣，制備一系列的供試品進(jìn)行測定，至少制備5個濃度通常選取50%、80%、100%、120%、150%?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)含量類型含量類型相關(guān)系數(shù)相關(guān)系數(shù)截距截距含量方法R0.99972.0%含量雜質(zhì)方法R0.99520%范圍范圍范圍指能到達(dá)一定精密

32、度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的上下限濃度或量的區(qū)間。分析方法的范圍應(yīng)根據(jù)具體分析方法以及對線性、準(zhǔn)確度、精密度的結(jié)果和要求確定?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)對于原料藥和制劑的含量測定，范圍應(yīng)為測試濃度的80%120%雜質(zhì)測定，范圍應(yīng)為測試濃度的50%120%。含量均勻度，范圍應(yīng)為測試濃度的70%130%，根據(jù)某些劑型特點如氣霧劑，此范圍可適當(dāng)放寬。溶出度范圍應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍的20%。如某一劑型的溶出度規(guī)定，1h后溶出度不得小于20%，24h后溶出度不得小于90%，那么考察此劑型的溶出度范圍應(yīng)為0110%。假設(shè)含量測定與雜質(zhì)檢查同時測定，用百分歸一化法，那么線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20%至含量限度的20%。

33、準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般以回收率%表示。準(zhǔn)確度為定量測定的檢測工程均需要驗證其準(zhǔn)確度，如雜質(zhì)定量檢查、含量和溶出方法，分析方法的準(zhǔn)確度能夠確保：1樣品中的待測物全部溶解；2待測物全部從檢測器中檢出。準(zhǔn)確度的測定至少選取包括標(biāo)準(zhǔn)濃度在內(nèi)的至少3個濃度級別通常選取80%、100%和120%，每個濃度級別至少測定3次，計算測定結(jié)果的回收率。準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 原料藥 可用純度的對照品或符合要求的原料藥進(jìn)行測定； 用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測定的結(jié)果進(jìn)行比較； 制劑 用含量被測物的各組分混合物進(jìn)行測定； 如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中參加量

34、的被測物進(jìn)行測定； 用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測定結(jié)果進(jìn)行比較。 雜質(zhì) 往樣品中參加量的雜質(zhì)進(jìn)行測定； 假設(shè)不可能得到某種雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可把此方法的分析結(jié)果與另一已驗證的或藥典的分析方法獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度回收率測定方法空白回收制劑空白 ；加樣回收 其中：為測定值；為背景值；為值真實值。同一樣品，制備三個濃度的供試品，每個濃度分別制備三份供試液，例如：取相同量樣品9份一般為樣品取樣量的一半。設(shè)計三個濃度，按不同比例參加對照品。中間濃度一般按1:1比例參加；低濃度和高濃度可分別選0.5:1和1.5:1的比例，參加對照品的量要適當(dāng)，保證供試品溶液的濃度在考察的線性范圍內(nèi)可

35、接受標(biāo)準(zhǔn)含量和溶出各濃度下的平均回收率應(yīng)在98.0%102.0%之間，9個回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差RSD應(yīng)不大于2.0%。中藥一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：回收率計算值在95%105%范圍，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD) 簿層掃描法5.0%。準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 雜質(zhì)雜質(zhì)水平雜質(zhì)水平接受標(biāo)準(zhǔn)接受標(biāo)準(zhǔn)0.2%絕對值0.05%0.2%1.0%相對值20%1.0%相對值10%精密度精密度 重復(fù)性 重復(fù)性系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內(nèi)，由同一分析人員測定所得結(jié)果的接近程度。 在方法規(guī)定的線性范圍之內(nèi)至少測定9次如3個濃度級別80%，100%和120%，每個濃度級別測定3次 或在100%的試驗濃度，至少測定6次。 每種測定應(yīng)從樣品稱量或者高濃度溶液的稀釋開始。精密度精密度中間精密度：系指同一實驗室不同日期、不同儀器、不同分析人員對同一樣品、采用同一方法處理樣品所得結(jié)果之間的接近程度。 驗證方法：同一批樣品每位分析員準(zhǔn)備六份進(jìn)行測量，計算兩人之間平均值的差異。重現(xiàn)性：一般實驗室不進(jìn)行此項考察，只有當(dāng)分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時，才進(jìn)行重現(xiàn)性試驗。建立藥典分析方法時常需通過協(xié)同檢查得出重現(xiàn)性的結(jié)果。精密度精密度可接受標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性原料藥方法驗證時，API的RSD1.0%；制劑方法驗證時，活性成份的RSD2.0%；雜質(zhì)方法驗證時，每個雜