2014中國帕金森病指南第三版

1、2014中國帕金森病指南（第三版）近日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制訂的中國帕金森病治療指南（第三版）正式發(fā)布，指南由上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授執(zhí)筆。該學(xué)組在2006年和2009年分別制定了第一、二版中國帕金森病治療指南，對(duì)規(guī)范和優(yōu)化我國帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用。近5年來，國內(nèi)、外在該治療領(lǐng)域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進(jìn)步。為了更好地適應(yīng)其發(fā)展以及更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，指南制訂組對(duì)中國帕金森病治療指南第二版進(jìn)行了必要的修改和更新。新版指南明確提出，對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀采取全面綜合治療的理念，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了“早診斷、早治療”的

2、用藥原則。陳生弟教授呼吁：“廣大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實(shí)踐中參考新指南，以控制帕金森病癥狀、延緩疾病進(jìn)展為治療目標(biāo)，使患者獲得改善生活質(zhì)量的長期獲益?！敝改险缦拢骸局委熢瓌t】一、綜合治療應(yīng)該對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀采取全面綜合的治療。治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動(dòng)療法、心理疏導(dǎo)及照料護(hù)理等。藥物治療為首選，且是整個(gè)治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物治療的一種有效補(bǔ)充。目前應(yīng)用的治療手段，無論是藥物或手術(shù)治療，只能改善患者的癥狀，并不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不僅要立足當(dāng)前，并且需要長期管理，以達(dá)到長期獲益。二、用藥原則用藥原則應(yīng)該以達(dá)到有效改善癥狀、提

3、高工作能力和生活質(zhì)量為目標(biāo)。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能會(huì)達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的效果。應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物的急性副作用，力求實(shí)現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥尤其是異動(dòng)癥的發(fā)生率。治療應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點(diǎn)（是以震顫為主，還是以強(qiáng)直少動(dòng)為主）和疾病嚴(yán)重程度、有無認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無共病、藥物可能的副作用、患者的意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。進(jìn)行抗帕金森病藥物治療時(shí)，特別是使用左旋多巴時(shí)不能突然停藥，以免

4、發(fā)生撤藥惡性綜合征?！舅幬镏委煛扛鶕?jù)臨床癥狀嚴(yán)重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahr l2.5級(jí)定義為早期，Hoehn-Yahr 35級(jí)定義為中晚期。以下我們分別對(duì)早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。一、早期帕金森病的治療一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)，對(duì)今后帕金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療（包括認(rèn)識(shí)和了解疾病、補(bǔ)充營養(yǎng)、加強(qiáng)鍛煉、堅(jiān)定戰(zhàn)勝疾病的信心以及社會(huì)和家人對(duì)患者的理解、關(guān)心與支持）和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效最佳、維

5、持時(shí)間更長而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進(jìn)展。目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型（MAO-B）抑制劑和多巴胺受體(DR)激動(dòng)劑等。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷沙吉蘭(ADAGIO)臨床試驗(yàn)可能具有延緩疾病進(jìn)展的作用；DR激動(dòng)劑中的普拉克索CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作用。大劑量(1200

6、mg/d)輔酶Q10的臨床試驗(yàn)也提示其可能具有疾病修飾的作用。（一）首選藥物原則（圖1）1早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：非麥角類DR激動(dòng)劑；MAO-B抑制劑；金剛烷胺；復(fù)方左旋多巴；復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案、或；若患者由于經(jīng)濟(jì)原因不能承受高價(jià)格的藥物，則可首選方案；若因特殊工作之需，力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案或；也可在小劑量應(yīng)用方案、或時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案。對(duì)于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，

7、可選用抗膽堿能藥，如苯海索。2晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對(duì)老年男性患者，因其具有較多的副作用。（二）治療藥物1抗膽堿能藥：目前國內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，劑量為12mg，3次/d。主要適用于伴有震顫的患者，而對(duì)無震顫的患者不推薦應(yīng)用。對(duì)60歲的患者，要告知長期應(yīng)用本類藥物可能會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，所以要定期復(fù)查認(rèn)知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用；對(duì)60歲的患者最好不應(yīng)用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。2金剛烷胺：劑量為50100mg，2

8、3次/d，末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，并且對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助（C級(jí)證據(jù)）。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。3復(fù)方左旋多巴（芐絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量為62.5125.0 mg，23次/d，根據(jù)病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用的適宜劑量維持，餐前l(fā) h或餐后1.5 h服藥。以往多主張盡可能推遲應(yīng)用，因?yàn)樵缙趹?yīng)用會(huì)誘發(fā)異動(dòng)癥；現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量(400 mg/d)并不增加異動(dòng)癥的發(fā)生。復(fù)方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點(diǎn)，而控釋劑具有維持時(shí)間相對(duì)長，但起效慢、生物利用度低，在使用時(shí)，尤其是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時(shí)需

9、加以注意?；顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。4DR激動(dòng)劑：目前大多推崇非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因?yàn)?，這類長半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。DR激動(dòng)劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺、食欲亢進(jìn)、性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。DR激動(dòng)劑有2種類型，麥角類包括溴隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲；非麥角類包括普拉克索、羅

10、匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動(dòng)劑可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國內(nèi)已停用。目前國內(nèi)上市多年的非麥角類DR激動(dòng)劑有：吡貝地爾緩釋劑：初始劑量為50mg，每日1次，易產(chǎn)生副反應(yīng)患者可改為25 mg，每日2次，第2周增至50 mg，每日2次，有效劑量為150 mg/d，分3次口服，最大劑量不超過250 mg/d；普拉克索：有2種劑型：常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法：初始劑量為0.125 mg，每日3次（個(gè)別易產(chǎn)生副反應(yīng)患者則為12次），每周增加0.125 mg，每日3次，一般有效劑量為0.500.75 mg，每日3次，最大劑量不超過4.5

11、 mg/d。緩釋劑的用法：每日的劑量與常釋劑相同，但為每日1次服用。即將上市的非麥角類DR激動(dòng)劑有：羅匹尼羅：初始劑量為0.25 mg，每日3次，每周增加0. 75 mg至每日3 mg，一般有效劑量為每日39mg，分3次服用，最大日劑量為24 mg；羅替戈汀：初始劑量2 mg，每日1次，每周增加2 mg，一般有效劑量早期患者為每日68 mg，中晚期患者為816 mg。國內(nèi)上市多年的麥角類DR激動(dòng)劑有：溴隱亭：0. 625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg，有效劑量3.7515. 00 mg/d，分3次口服；a-二氫麥角隱亭：2.5 mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效劑量

12、30 50 mg/d，分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為：吡貝地爾：普拉克索：羅匹尼羅：溴隱亭：d-二氫麥角隱亭=100：1：5：10：60），因個(gè)體差異僅作為參考。5MAO-B抑制劑：主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來吉蘭有常釋劑和口腔黏膜崩解劑。司來吉蘭（常釋劑）的用法為2.55.0 mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠，或與維生素E 2000 U合用（DATATOP方案）；口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好于司來吉蘭常釋劑，用量為1. 252.50 mg/d。雷沙吉蘭的用量為1 mg，每日1次，早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(S

13、SRI)合用。6COMT抑制劑：在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋雙多巴片（為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同分成4種劑型治療，不僅可以改善患者癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴早期應(yīng)用并不能推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥且增加異動(dòng)癥發(fā)生的幾率，目前尚存爭議，有待進(jìn)一步來驗(yàn)證；在疾病中晚期，應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時(shí)可以添加恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的作用。恩托卡朋用量為每次100200mg，服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與

14、復(fù)方左旋多巴同服，單用無效。托卡朋每次用量為100 mg，每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h服用，可以單用，每日最大劑量為600 mg。其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能會(huì)導(dǎo)致肝功能損害，需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥之后的前3個(gè)月。二、中晚期帕金森病的治療中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的因素參與其中。對(duì)中晚期帕金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀；另一方面要妥善處理一些運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。（一）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）是帕金

15、森病中晚期常見的癥狀，調(diào)整藥物種類、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)(DBS)亦有療效。1癥狀波動(dòng)的治療（圖2）：癥狀波動(dòng)主要包括劑末惡化、開-關(guān)現(xiàn)象。劑末惡化的處理方法為：不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減少每次服藥劑量（以仍能有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀為前提），或適當(dāng)增加每日總劑量（原有劑量不大的情況下），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)；由常釋劑換用控釋劑以延長左旋多巴的作用時(shí)間，更適宜在早期出現(xiàn)劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時(shí)為較佳選擇，劑量需增加20%30%（美國指南認(rèn)為不能縮短“關(guān)”期，為C級(jí)證據(jù)，而英國NICE指南推薦可在晚期患者中應(yīng)用，但不作為首

16、選，為B級(jí)證據(jù)）；加用長半衰期的DR激動(dòng)劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級(jí)證據(jù)，卡麥角林、阿樸嗎啡為C級(jí)證據(jù)，溴隱亭不能縮短“關(guān)”期，為C級(jí)證據(jù)，若已用DR激動(dòng)劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動(dòng)劑；加用對(duì)紋狀體產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為A級(jí)證據(jù)，托卡朋為B級(jí)證據(jù)；加用MAO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為A級(jí)證據(jù)，司來吉蘭為C級(jí)證據(jù)；避免飲食（含蛋白質(zhì)）對(duì)左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，宜在餐前1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效；手術(shù)治療主要為丘腦底核(STN)行DBS可獲裨益，為C級(jí)證據(jù)。對(duì)開一關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動(dòng)劑，或可采用微泵持續(xù)輸注

17、左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動(dòng)劑（如麥角乙脲等）。2異動(dòng)癥的治療（圖3）：異動(dòng)癥(AIMs)又稱為運(yùn)動(dòng)障礙，包括劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和肌張力障礙。對(duì)劑峰異動(dòng)癥的處理方法為：減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時(shí)加用DR激動(dòng)劑，或加用COMT抑制劑；加用金剛烷胺（C級(jí)證據(jù)）；加用非典型抗精神病藥如氯氮平；若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。對(duì)雙相異動(dòng)癥（包括劑初異動(dòng)癥和劑末異動(dòng)癥）的處理方法為：若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動(dòng)癥；加用長半衰期的DR激動(dòng)劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COM

18、T抑制劑，可以緩解劑末異動(dòng)癥，也可能有助于改善劑初異動(dòng)癥。微泵持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，目前正在試驗(yàn)口服制劑是否能達(dá)到同樣效果。其他治療異動(dòng)癥的藥物如作用于基底節(jié)非DA能的腺苷A2A受體拮抗劑等治療效果的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展。對(duì)晨起肌張力障礙的處理方法為：睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效DR激動(dòng)劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑；對(duì)“開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動(dòng)癥。手術(shù)治療方式主要為DBS，可獲裨益。（二）姿勢平衡障礙的治療姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因，易在變換體位如轉(zhuǎn)身、起身和彎腰時(shí)發(fā)生，目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物偶爾奏效。主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、