抗心衰研究進展及對抗心衰中藥研究的思考

1、l抗抗慢性心功能不全慢性心功能不全藥藥研究進展研究進展一一. .慢性心功能不全治療的現(xiàn)代觀點治療的現(xiàn)代觀點 慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF），），是多種病因所致心臟泵血功是多種病因所致心臟泵血功能降低，不能排出足夠的血液以滿足全能降低，不能排出足夠的血液以滿足全身組織器官代謝需要的一種臨床綜合癥。身組織器官代謝需要的一種臨床綜合癥。l1、強心苷類、強心苷類l 洋地黃毒苷洋地黃毒苷l 地高辛地高辛l 去乙酰毛花苷去乙酰毛花苷l 毒毛花苷毒毛花苷Kl（1 1）. .磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、 米力農(nóng)米力農(nóng)l（2 2）.-受體激動劑

2、受體激動劑 ：多巴酚丁氨：多巴酚丁氨l1. 利尿藥：噻嗪類、l 螺內(nèi)酯、l 呋塞米l2. 血管擴張藥：硝酸甘油、l 肼曲嗪、l 硝普鈉、l 哌唑嗪l長期以來，心衰的治療一直是從增加心長期以來，心衰的治療一直是從增加心肌收縮力和減輕心臟負荷著手。上世紀肌收縮力和減輕心臟負荷著手。上世紀70-80年代，有很多臨床實驗應(yīng)用非洋地年代，有很多臨床實驗應(yīng)用非洋地黃類正性肌力黃類正性肌力 藥物和血管擴張劑，然而，藥物和血管擴張劑，然而，結(jié)果都是令人失望的。這些藥物在初期，結(jié)果都是令人失望的。這些藥物在初期，都能改善臨床癥狀，但長期應(yīng)用卻導(dǎo)致都能改善臨床癥狀，但長期應(yīng)用卻導(dǎo)致死亡率的增加。某些實驗還使心律失

3、常死亡率的增加。某些實驗還使心律失常導(dǎo)致的猝死率增加。導(dǎo)致的猝死率增加。治療概念的轉(zhuǎn)變治療概念的轉(zhuǎn)變 從從8080年代末期到年代末期到9090年代早期開始，越年代早期開始，越來越多的證據(jù)表明：某些內(nèi)科針對心肌來越多的證據(jù)表明：某些內(nèi)科針對心肌重塑機制的治療方法，可延緩或防止心重塑機制的治療方法，可延緩或防止心肌重塑的發(fā)展，對心肌有長期的生物學(xué)肌重塑的發(fā)展，對心肌有長期的生物學(xué)效應(yīng)，雖然在治療的早期，對血流動力效應(yīng)，雖然在治療的早期，對血流動力學(xué)的改變不明顯，甚至惡化。例如學(xué)的改變不明顯，甚至惡化。例如ACE-IACE-I和和 受體受體阻滯劑阻滯劑, ,但但目前目前已已有大量的實驗有大量的實驗和

4、臨床試驗資料證明，這類藥可以防止和臨床試驗資料證明，這類藥可以防止心肌重塑的發(fā)展并降低死亡率。心肌重塑的發(fā)展并降低死亡率。治療概念的轉(zhuǎn)變治療概念的轉(zhuǎn)變l2020世紀世紀9090年代中期以后，已認識到導(dǎo)致年代中期以后，已認識到導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機制是心肌心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和子和細胞機制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變化包括：心肌重量表型的變化。這些變化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形狀的改變增加、心室容量增加和心室形狀的改變（橫徑增加呈球型）。（橫徑增加呈

5、球型）。治療概念的轉(zhuǎn)變治療概念的轉(zhuǎn)變從短期的血液動力學(xué)從短期的血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施，轉(zhuǎn)為藥理學(xué)措施，轉(zhuǎn)為長期的修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭長期的修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心臟的生物學(xué)性質(zhì)。 心衰的生物學(xué)治療就是抑制與心室重心衰的生物學(xué)治療就是抑制與心室重塑有關(guān)的刺激、介導(dǎo)因素，從而改善心塑有關(guān)的刺激、介導(dǎo)因素，從而改善心肌的生物學(xué)功能，其有關(guān)的介導(dǎo)因素如肌的生物學(xué)功能，其有關(guān)的介導(dǎo)因素如下：下：1、腎素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RAS） RASRAS以組織內(nèi)分泌和循環(huán)內(nèi)分泌的方式起作以組織內(nèi)分泌和循環(huán)內(nèi)分泌的方式起作用。心衰時，心肌內(nèi)用。心衰時，心肌內(nèi)ACE

6、ACE活性增高，血管緊張素活性增高，血管緊張素IIII受體密度增加，受體密度增加，實驗研究更表明：血管緊張素實驗研究更表明：血管緊張素IIII引起心肌細胞的凋亡、增加心肌細胞和成纖維引起心肌細胞的凋亡、增加心肌細胞和成纖維細胞的細胞的DNA DNA 和蛋白的合成。和蛋白的合成。 ACE-IACE-I：目前目前ACE-IACE-I已有已有4040個以上臨床治療心個以上臨床治療心衰完成研究報告衰完成研究報告。全部入選病人均為收縮功能減全部入選病人均為收縮功能減退的心衰，退的心衰，LVEF35%-45%LVEF35%-45%，除了同時應(yīng)用利尿除了同時應(yīng)用利尿劑，部分還并用地高辛，實驗結(jié)果顯示，對輕、

7、劑，部分還并用地高辛，實驗結(jié)果顯示，對輕、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。效。lLVEF（left ventricular ejection fraction)是是反映心功能的常用指標，可反映左室的排反映心功能的常用指標，可反映左室的排血功能，在心排血量降低之前即可出現(xiàn)，血功能，在心排血量降低之前即可出現(xiàn)，常用的方法為超聲心動圖、核素心血池顯常用的方法為超聲心動圖、核素心血池顯像及有創(chuàng)的左室造影檢測。像及有創(chuàng)的左室造影檢測。 LVEF是心力是心力衰竭預(yù)后的較強的預(yù)測因子，衰竭預(yù)后的較強的預(yù)測因子， LVEF正常正常的心力衰竭患者預(yù)后較好，

8、的心力衰竭患者預(yù)后較好， LVEF低于低于50%的患者，年死亡率為的患者，年死亡率為17.9%，而，而LVEF正常者，年死亡率為正常者，年死亡率為8.9%， LVEF越低，越低，存活心肌越少，預(yù)后越差。存活心肌越少，預(yù)后越差。lLVEF的高低可能與存活的心肌數(shù)量有關(guān)。的高低可能與存活的心肌數(shù)量有關(guān)。l進一步分析表明，進一步分析表明，ACE-IACE-I能延緩心室重塑、阻止能延緩心室重塑、阻止心腔擴大的發(fā)展，更重要的是，心腔擴大的發(fā)展，更重要的是，ACE-IACE-I使死亡的使死亡的危險性下降危險性下降24%24%。基于上述大量的實驗，美國和?；谏鲜龃罅康膶嶒灒绹蜌W洲心衰治療指南一直認為：

9、歐洲心衰治療指南一直認為：全部心衰患者，包全部心衰患者，包括括NYHA I NYHA I 級、無癥狀性心衰，均需應(yīng)用級、無癥狀性心衰，均需應(yīng)用ACE-IACE-I，除非有禁忌癥或不能耐受，且需無限期的終生使除非有禁忌癥或不能耐受，且需無限期的終生使用。用。 血管緊張素血管緊張素IIII受體拮抗劑（受體拮抗劑（ARBARB）：）：關(guān)于關(guān)于ARBARB在心衰治療中的作用，世界著名的在心衰治療中的作用，世界著名的VAL-HEFTVAL-HEFT試試驗結(jié)果驗結(jié)果是是: :心衰患者的死亡率和致殘率的危險性心衰患者的死亡率和致殘率的危險性下降了下降了13.3%13.3%。次要重點如再住院率下降了。次要重點

10、如再住院率下降了27%27%。2、腎上腺素能系統(tǒng)腎上腺素能系統(tǒng) 心衰患者機體內(nèi)的心衰患者機體內(nèi)的 腎上腺素能系統(tǒng)大多成腎上腺素能系統(tǒng)大多成激活狀態(tài)，因此，激活狀態(tài)，因此，NENE水平明顯增高，且與心衰程水平明顯增高，且與心衰程度成正相關(guān)。度成正相關(guān)。試驗表明：試驗表明：NE NE 可使心肌細胞肥大、可使心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡、纖維化增生。截至目前為止，國心肌細胞凋亡、纖維化增生。截至目前為止，國際上已有際上已有2020個以上的應(yīng)用個以上的應(yīng)用 受體阻斷劑治療心力受體阻斷劑治療心力衰竭的隨機雙盲對照試驗。衰竭的隨機雙盲對照試驗。 其中最著名的臨床試驗如下：其中最著名的臨床試驗如下：觀察指標治

11、療前治療后P值心率（次/ m i n ）841470100.001心排血指數(shù)（L * m i n - 1*m-2）2.30.42.60.70.01每搏心搏血量（m l / m 2 ）28639110.001肺動脈壓（m m H G ）2491670.001肺小動脈嵌頓壓（m m H G ）1771150.00140例擴張型心肌病患者卡維地洛治療前后的血例擴張型心肌病患者卡維地洛治療前后的血液動力學(xué)改變液動力學(xué)改變（1.1）. Carvedilol試驗試驗 Packer報告一組大型臨床試驗報告一組大型臨床試驗,共共1094例例CHF患者患者,其中缺血性心臟患其中缺血性心臟患者者48%，NYHA心

12、功能心功能-,LVEF值值35%,結(jié)果總死亡率明顯較對照組結(jié)果總死亡率明顯較對照組低，危險性降低低，危險性降低66%(P0.001),病情病情惡化需住院者降低惡化需住院者降低72%（1.2） Carvedilol美國多中心試美國多中心試驗驗:l入選入選2289例，例，LVEF25%(平均平均19.8%）的嚴重心力衰竭患者（三級）的嚴重心力衰竭患者（三級或四或四a級）級）,平均平均63歲。入選時正在服歲。入選時正在服用利尿劑和用利尿劑和ACEI 卡維地洛組：卡維地洛組：1156例例 安慰劑組：安慰劑組：1133例例l卡維地洛起始劑量為卡維地洛起始劑量為3.125mg Bid, 該試驗也因積極治療

13、組總死亡率顯該試驗也因積極治療組總死亡率顯著降低而提前終止，在平均著降低而提前終止，在平均10.4個月個月的隨訪中，卡維地洛組的死亡率降的隨訪中，卡維地洛組的死亡率降低低35%（p=0.0014)。此外，卡維地此外，卡維地洛組所有原因死亡和住院并發(fā)率降洛組所有原因死亡和住院并發(fā)率降低低24%（p0.001)。（2） CIBIS 用比索洛爾治療用比索洛爾治療CHF的大型前瞻性雙的大型前瞻性雙盲對照臨床試驗，共入選盲對照臨床試驗，共入選2647例患者，均例患者，均屬屬NYHA心功能心功能-，其中缺血性心臟，其中缺血性心臟病患者病患者50%，LVEF值均值均35%，結(jié)果總，結(jié)果總死亡率較對照組降低死

14、亡率較對照組降低32%，病情惡化住院，病情惡化住院減少減少15%觀察結(jié)果對照組例數(shù)治療組例數(shù)RR（%）P值總死亡228/1320（17.3%）156/1327（11.8%）320.0001病情惡化需住院513/1320（39.0%） 440/1327（33%）150.006死亡+住院463/1320（35%） 388/1327（29%）170.004 CIBIS研究結(jié)果研究結(jié)果（3） Merit-HF（受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機干預(yù)臨床試驗）竭的隨機干預(yù)臨床試驗） 由歐洲及美國共由歐洲及美國共14國參加的入選國參加的入選3391例例病人，始于病人，始于19

15、97年年2月至月至1998年年10月提前結(jié)束月提前結(jié)束。Merit-HF（ 受體阻滯劑倍他洛克治療心力受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機干預(yù)臨床試驗）衰竭的隨機干預(yù)臨床試驗）入選病人特征：入選病人特征：平均年齡平均年齡 64歲歲 平均射血分數(shù)平均射血分數(shù) 0.28NYHA/ 59% 男性案男性案 77%缺血性心臟病缺血性心臟病 62% 有有MI史史 47%高血壓高血壓 44% 糖尿病糖尿病 25%Merit-HF（ 受體阻滯劑倍他洛克治療心力受體阻滯劑倍他洛克治療心力衰竭的隨機干預(yù)臨床試驗）衰竭的隨機干預(yù)臨床試驗）MERIT-HF結(jié)果：結(jié)果：顯著降低總死亡率顯著降低總死亡率 34%顯著降低心

16、血管病總死亡率顯著降低心血管病總死亡率 38%顯著降低心臟性猝死發(fā)生率顯著降低心臟性猝死發(fā)生率 41%顯著降低心衰惡化導(dǎo)致的死亡率顯著降低心衰惡化導(dǎo)致的死亡率 49%lAngiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors reduce mortality and morbidity in patients with systolic heart failure. However, the annual mortality rate in patients with systolic heart failure receiving ACE inhibito

17、rs is about 12%. Beta-blockers further reduce mortality rate by an additional 35% to 65%.l Am J Med Sci. 2004 Aug;328(2):100-11.lBy improving left ventricular function and preventing severe arrhythmias, beta-blockade improves survival, reduces the occurrence of sudden death and hospital admissions f

18、or worsening heart failure. The degree of benefit is dose dependent. Among tested compounds, bisoprolol, metoprolol and carvedilol have produced similar improvements in survival with a 34% reduction in mortality in large-scale clinical trials.lLechat P. Therapie. 2004 Sep-Oct;59(5):517-26值得注意的上述試驗還對

19、心衰患者的猝死值得注意的上述試驗還對心衰患者的猝死的危險性降低特別顯著，約為的危險性降低特別顯著，約為41%-44%41%-44%。目。目前前 阻滯劑已確立在心衰治療中的地位，阻滯劑已確立在心衰治療中的地位，19991999年，美國建議所有年，美國建議所有NYHAIINYHAII、IIIIII級病情級病情穩(wěn)定的患者均需應(yīng)用穩(wěn)定的患者均需應(yīng)用 阻滯劑，除非有禁忌阻滯劑，除非有禁忌癥，而且要盡早應(yīng)用，不要等到其它療法癥，而且要盡早應(yīng)用，不要等到其它療法無效時再用。無效時再用。 阻滯劑急性藥理學(xué)作用與長期治療的阻滯劑急性藥理學(xué)作用與長期治療的作用是截然不同的，這被稱為是對內(nèi)源性作用是截然不同的，這被

20、稱為是對內(nèi)源性心肌功能的心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)”，而且是一種，而且是一種長時間依賴性的生物學(xué)效應(yīng)。長時間依賴性的生物學(xué)效應(yīng)。 受體阻滯劑治療心力衰竭的方受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項法及注意事項 長期應(yīng)用長期應(yīng)用受體阻滯劑技術(shù)可使受體阻滯劑技術(shù)可使CHF患者獲得裨益，但患者獲得裨益，但CHF患者的個體患者的個體敏感性和耐受性差異非常顯著，應(yīng)用初敏感性和耐受性差異非常顯著，應(yīng)用初期，由于它的負性肌力作用及交感活性期，由于它的負性肌力作用及交感活性的減退，可使左心室功能短暫減退，臨的減退，可使左心室功能短暫減退，臨床上有可能出現(xiàn)床上有可能出現(xiàn)CHF惡化惡化. 受體阻滯劑治療心力衰

21、竭的方法受體阻滯劑治療心力衰竭的方法及注意事項及注意事項1、患者沒有、患者沒有受體阻滯劑的禁忌癥受體阻滯劑的禁忌癥2、劑量宜小，增量要慢，可在、劑量宜小，增量要慢，可在6-8周達周達到所需要的用量。到所需要的用量。3、嚴重患者務(wù)必與常規(guī)治療、嚴重患者務(wù)必與常規(guī)治療CHF的藥的藥物如地高辛，利尿劑聯(lián)用。物如地高辛，利尿劑聯(lián)用。4、嚴密觀察、嚴密觀察CHF患者癥狀，體征，血患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量。壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量。 受體阻滯劑的選用問題受體阻滯劑的選用問題當前的當前的受體阻滯劑可分為三代受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾和噻嗎洛爾，無心臟選擇第一代，普萘洛爾和

22、噻嗎洛爾，無心臟選擇性，在性，在CHF時耐受性差，不宜應(yīng)用時耐受性差，不宜應(yīng)用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在而沒有附加特性，在CHF時耐受性相當好時耐受性相當好第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選擇性者擇性者開始劑量開始劑量用法用法(mg)（次（次/日）日）75Kg用法用法(次 次/日 日)美托洛爾美托洛爾6.256.252 250502 250-7550-752 2拉貝洛爾拉貝洛爾5 52 250502 275-1

23、0075-1002 2比索洛爾比索洛爾1.251.251 15 51 110101 1卡維地洛卡維地洛3 32 225252 250502 2布新洛爾布新洛爾3 32 250502 275-10075-1002 2目標劑量目標劑量(mg)藥物藥物受體阻滯劑的作用受體阻滯劑的作用1、心力衰竭病因與療效是否有關(guān)。、心力衰竭病因與療效是否有關(guān)。2、哪些心臟病患者不宜使用、哪些心臟病患者不宜使用受體阻滯劑。受體阻滯劑。3、受體阻滯劑是否可以取代受體阻滯劑是否可以取代CHF的某種常規(guī)的某種常規(guī)治療。治療。4、 受體阻滯劑主要是減少泵衰竭引起的死亡，受體阻滯劑主要是減少泵衰竭引起的死亡，還是減少心律失常所

24、致的死亡。還是減少心律失常所致的死亡。5、嚴重、嚴重CHF患者（患者（NYHA級），治療風險較級），治療風險較大是否應(yīng)作為大是否應(yīng)作為受體阻滯劑的適應(yīng)癥。受體阻滯劑的適應(yīng)癥。受體阻滯劑治療心力衰竭尚有受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題待探索的問題lB受體阻滯劑只適用于慢性心衰受體阻滯劑只適用于慢性心衰的長期治療，的長期治療，“ 絕對絕對”不能作不能作為搶救治療急性失代償性心衰。為搶救治療急性失代償性心衰。難治性心衰需要靜脈應(yīng)用正性肌難治性心衰需要靜脈應(yīng)用正性肌力藥和因大量液體潴留需強心利力藥和因大量液體潴留需強心利尿者。尿者。 l2005年年4月月Am J Cardiol雜志最新雜志最新發(fā)

25、表的，由美國多家醫(yī)療機構(gòu)對超發(fā)表的，由美國多家醫(yī)療機構(gòu)對超過過12000名病人的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，不名病人的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，不管是老年性還是非老年性心衰病人，管是老年性還是非老年性心衰病人， 受體阻滯劑均可減少病人的死亡受體阻滯劑均可減少病人的死亡率。率。3、醛固酮；、醛固酮； 已證實人體心肌有醛固酮受體，研究表明，醛已證實人體心肌有醛固酮受體，研究表明，醛固酮有獨立于固酮有獨立于AII和相加于和相加于AII的對心肌結(jié)構(gòu)和功能的對心肌結(jié)構(gòu)和功能的不良作用。的不良作用。 除引起低鉀、低鎂外，醛固酮可導(dǎo)致自主神經(jīng)除引起低鉀、低鎂外，醛固酮可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)，及交感激活而副交感活性降低，特別在功能失調(diào)

26、，及交感激活而副交感活性降低，特別在心肌細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用，而促進心衰的心肌細胞外基質(zhì)重塑中起重要作用，而促進心衰的發(fā)展。發(fā)展。 心衰患者短期應(yīng)用心衰患者短期應(yīng)用ACE-I，可降低醛固酮水平，可降低醛固酮水平，但長期應(yīng)用常可出現(xiàn)醛固酮的逃逸現(xiàn)象，即血中醛但長期應(yīng)用?？沙霈F(xiàn)醛固酮的逃逸現(xiàn)象，即血中醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。 1999年的年的RALAS試驗，入選試驗，入選1663例例NYHA IV級患者，應(yīng)用醛級患者，應(yīng)用醛固酮拮抗劑固酮拮抗劑-螺旋內(nèi)脂治療，結(jié)果螺旋內(nèi)脂治療，結(jié)果心源性死亡的危險性降低了心源性死亡的危險性降低了31%。這一試驗因療效

27、顯著而提前結(jié)束。這一試驗因療效顯著而提前結(jié)束。目前建議：小劑量螺旋內(nèi)脂可在目前建議：小劑量螺旋內(nèi)脂可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用于常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用于NYHA IV級心衰患者級心衰患者。目前主張仍可用于治療心衰的藥物目前主張仍可用于治療心衰的藥物1. 利尿劑利尿劑：適用于所用有癥狀的心衰，：適用于所用有癥狀的心衰，NYHA I級，級，無癥狀性心衰不必應(yīng)用。利尿劑必須與無癥狀性心衰不必應(yīng)用。利尿劑必須與ACE-I 聯(lián)合應(yīng)用，因聯(lián)合應(yīng)用，因ACE-I 可抑制利尿劑引起的神經(jīng)可抑制利尿劑引起的神經(jīng)內(nèi)分泌激活，而利尿劑可加強內(nèi)分泌激活，而利尿劑可加強ACE-I緩解心衰的緩解心衰的作用。作用。 利尿劑一

28、般也需無限期使用，劑量宜選緩解利尿劑一般也需無限期使用，劑量宜選緩解癥狀的最小劑量。輕度心衰選用雙氫克尿塞，中癥狀的最小劑量。輕度心衰選用雙氫克尿塞，中度以上心衰，選用速尿，必要時，兩者聯(lián)合應(yīng)用，度以上心衰，選用速尿，必要時，兩者聯(lián)合應(yīng)用，因兩者有協(xié)同作用。真正的難治性的心衰，可用因兩者有協(xié)同作用。真正的難治性的心衰，可用速尿持續(xù)靜脈滴注（速尿持續(xù)靜脈滴注（1-5mg/hr)。保鉀利尿劑可保鉀利尿劑可糾正低鉀血癥，用于補充鉀鹽。糾正低鉀血癥，用于補充鉀鹽。 與與ACE-I合用，需注意監(jiān)測血合用，需注意監(jiān)測血肌酐和血鉀，每肌酐和血鉀，每5-7天天1次，直到穩(wěn)次，直到穩(wěn)定為止。螺旋內(nèi)脂是醛固酮受體

29、定為止。螺旋內(nèi)脂是醛固酮受體拮抗劑，在心衰治療中有特殊地拮抗劑，在心衰治療中有特殊地位，試驗證明，小量（位，試驗證明，小量（50mg/天）天）與與ACE-I 以及速尿聯(lián)合使用是安以及速尿聯(lián)合使用是安全的。全的。 2. 地高辛地高辛：1997年發(fā)表的年發(fā)表的DIG 試驗，入選竇性心試驗，入選竇性心律心衰病人律心衰病人6801人，平均人，平均LVEF 28%，NYHA II級者占級者占50%，IV級者占級者占2%，在標準治療，在標準治療（ACE-I和利尿劑）基礎(chǔ)上，加地高辛治療和利尿劑）基礎(chǔ)上，加地高辛治療28-58個月，平均個月，平均37個月，個月，70%的病人用地高辛的病人用地高辛0.25mg

30、/天。天。3. 結(jié)果：總死亡率是中性，在結(jié)果：總死亡率是中性，在3.5年的隨訪中，心年的隨訪中，心衰惡化而死亡的危險性，地高辛組有降低趨勢，衰惡化而死亡的危險性，地高辛組有降低趨勢，地高辛顯著降低了因心衰住院的危險性地高辛顯著降低了因心衰住院的危險性28%（P0.01）。）。 進一步分析表明，高?；颊撸ㄟM一步分析表明，高?；颊撸↙VEF 25% NYHA III或或IV級，或心臟明顯擴大者），危險級，或心臟明顯擴大者），危險性降低更明顯。性降低更明顯。 這一試驗表明，雖然地高辛對總死這一試驗表明，雖然地高辛對總死亡率的影響是中性的，但它是正性肌力亡率的影響是中性的，但它是正性肌力藥物中唯一能長

31、期治療不增加死亡率的藥物中唯一能長期治療不增加死亡率的藥物。其次，肯定了地高辛的長期臨床藥物。其次，肯定了地高辛的長期臨床療效，特別是重癥患者。美國療效，特別是重癥患者。美國FDA 1997年正式批準了這一爭議了年正式批準了這一爭議了200多年的老多年的老藥，用于治療心衰的問題。藥，用于治療心衰的問題。 國際上，心衰治療指南的意見：地國際上，心衰治療指南的意見：地高辛可用于治療心衰患者伴心房顫動和高辛可用于治療心衰患者伴心房顫動和有癥狀的竇性心律患者。有癥狀的竇性心律患者。目前有爭議或不主張用于治療心衰的藥物目前有爭議或不主張用于治療心衰的藥物一、消心痛一、消心痛+肼苯噠嗪肼苯噠嗪二、鈣通道阻

32、滯劑二、鈣通道阻滯劑三、三、cAMP依賴性的正性肌力藥物依賴性的正性肌力藥物四、抗心律失常藥物四、抗心律失常藥物五、抗凝療法五、抗凝療法目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已處于心衰治療目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已處于心衰治療的轉(zhuǎn)折點，的轉(zhuǎn)折點，“生物學(xué)治療生物學(xué)治療”已已有了鼓舞人心的結(jié)果，至少已有了鼓舞人心的結(jié)果，至少已證明可部分的逆轉(zhuǎn)心肌重塑。證明可部分的逆轉(zhuǎn)心肌重塑。“生物學(xué)治療生物學(xué)治療”的多聯(lián)療法將的多聯(lián)療法將是未來心衰的治療方向。是未來心衰的治療方向。 在中醫(yī)學(xué)文獻中,雖無心力衰竭之病名,但是類似心力衰竭的一些癥候,在一些古代醫(yī)書中早已有詳細的記載。如左心衰竭出現(xiàn)的呼吸困難、端坐呼吸、吐泡沫樣痰、紫紺等癥狀。 一般認

33、為上述癥狀系因心病日久，陽氣虛衰，運血無力，或氣滯血瘀，心脈不暢，血瘀水停所至所至。 l1 1心陽氣虛證：心悸怔仲，胸悶氣短，動心陽氣虛證：心悸怔仲，胸悶氣短，動則尤甚，頭暈?zāi)垦＃衿Ｗ院?，舌質(zhì)淡，苔則尤甚，頭暈?zāi)垦?，神疲自汗，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細無力。補陽益氣。薄白，脈沉細無力。補陽益氣。代表方：五代表方：五味子湯、圣愈湯、保元湯等加減。味子湯、圣愈湯、保元湯等加減。l2 2心腎陽虛證：心悸，面色恍白，肢冷，心腎陽虛證：心悸，面色恍白，肢冷，口唇青紫，或見腰膝酸軟，舌質(zhì)嫩，苔薄白，口唇青紫，或見腰膝酸軟，舌質(zhì)嫩，苔薄白，脈細弱而數(shù)。溫補心腎。脈細弱而數(shù)。溫補心腎。代表方：參附湯、代表方：參

34、附湯、金匱腎氣丸等加減金匱腎氣丸等加減。ll3陽虛水泛證：心悸喘促，胸悶不適，陽虛水泛證：心悸喘促，胸悶不適，小便短少，下膠水腫，形寒肢冷，舌淡小便短少，下膠水腫，形寒肢冷，舌淡胖苔白滑，脈沉弦。溫陽利水。胖苔白滑，脈沉弦。溫陽利水。代表方：代表方：真武湯、草菌大棗瀉肺湯、五苓散加減。真武湯、草菌大棗瀉肺湯、五苓散加減。l 4心氣陰兩虛證：心悸氣短，下肢水腫；心氣陰兩虛證：心悸氣短，下肢水腫；心煩失眠，舌質(zhì)偏紅或紫暗少津，脈細心煩失眠，舌質(zhì)偏紅或紫暗少津，脈細數(shù)或促。益氣滋陰。數(shù)或促。益氣滋陰。代表方：生脈散、代表方：生脈散、炙甘草湯等加減。炙甘草湯等加減。l5陰陽兩虛證：胸悶心悸，氣促喘憋，

35、難以陰陽兩虛證：胸悶心悸，氣促喘憋，難以平臥，面色青灰，畏寒肢冷，小便量少，全身平臥，面色青灰，畏寒肢冷，小便量少，全身水腫，大汗淋漓，心煩熱，喜冷飲，舌質(zhì)紅，水腫，大汗淋漓，心煩熱，喜冷飲，舌質(zhì)紅，苔少或無，脈細弱。溫陽滋陰。苔少或無，脈細弱。溫陽滋陰。代表方：參附代表方：參附龍牡湯、通脈四逆湯或濟生腎氣丸、生脈散等龍牡湯、通脈四逆湯或濟生腎氣丸、生脈散等加減。加減。l 6氣虛血瘀證：心悸氣短，胸悶胸痛，神疲氣虛血瘀證：心悸氣短，胸悶胸痛，神疲乏力，食少腹脹，下肢微腫，舌質(zhì)淡紫，脈弱乏力，食少腹脹，下肢微腫，舌質(zhì)淡紫，脈弱而結(jié)。補氣行瘀。而結(jié)。補氣行瘀。代表方：補陽還五湯加減。代表方：補陽還

36、五湯加減。l慢性心功能不全是心血管病死亡的慢性心功能不全是心血管病死亡的主要原因，平均存活時間在男性為主要原因，平均存活時間在男性為17年，女性為年，女性為32年。年。5年存活率年存活率在男性為在男性為25，女性為，女性為38。l1.1.強心作用強心作用l（1 1）強心苷類：黃花夾竹桃、萬年青、）強心苷類：黃花夾竹桃、萬年青、羊角拗、鈴蘭、葶藶子、福壽草等。羊角拗、鈴蘭、葶藶子、福壽草等。強心強心作用可能是通過抑制作用可能是通過抑制NaNa+ +- K- K+ +-ATP-ATP酶活性。酶活性。l（2 2）非強心苷類）非強心苷類l附子：附子：善治心衰亡陽證善治心衰亡陽證, , 有明顯的強心作有

37、明顯的強心作用。強心成分消旋去甲烏藥堿用。強心成分消旋去甲烏藥堿 為為 受體受體部分激動劑。部分激動劑。強心作用與興奮強心作用與興奮 受體有關(guān)。受體有關(guān)。l川烏、細辛、枳實、青皮川烏、細辛、枳實、青皮 等。等。l人參皂苷，人參皂苷，RgRg2 2 ：加強心肌收縮性能與加強心肌收縮性能與促進兒茶酚胺釋放及抑制促進兒茶酚胺釋放及抑制Na+/K+ ATPNa+/K+ ATP酶酶有關(guān)。有關(guān)?？稍黾庸诿}流量和心輸出量。可增加冠脈流量和心輸出量。 l黃連素黃連素：可能是通過增加心肌細胞內(nèi)可能是通過增加心肌細胞內(nèi)cAMP cAMP 濃度濃度, , 并由并由cAMPcAMP介導(dǎo)鈣介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流離子內(nèi)流, ,

38、從而使心肌收縮力增強從而使心肌收縮力增強。還可能通過阻。還可能通過阻止鉀離子外流止鉀離子外流, , 延長動作電位時程延長動作電位時程, , 使使慢通道開放時程延長而增加內(nèi)向鈣離子慢通道開放時程延長而增加內(nèi)向鈣離子流流, , 從而增加心肌收縮力。從而增加心肌收縮力。 l其他具有強心作用的中藥或組分其他具有強心作用的中藥或組分l北五加皮北五加皮 l黨參黨參l三七總皂苷三七總皂苷 l黃芪皂甙黃芪皂甙 l黃精黃精 l葶藶子：葶藶子：可使腎血流量增加和起到利尿可使腎血流量增加和起到利尿的作用。的作用。l茯苓、澤瀉、車前子：茯苓、澤瀉、車前子：均能利尿減輕心均能利尿減輕心臟負荷。臟負荷。l黃芪黃芪利尿有利

39、于減輕心臟負擔利尿有利于減輕心臟負擔, ,消除心衰消除心衰患者的水腫?；颊叩乃[。l川芎、川芎嗪川芎、川芎嗪：能擴張微血管：能擴張微血管, ,增加血流增加血流量量, ,降低血液粘度和血管阻力作用，可減降低血液粘度和血管阻力作用，可減輕心臟的前負荷及后負荷。輕心臟的前負荷及后負荷。l丹參、丹酚酸丹參、丹酚酸B Bl丹參、丹酚酸丹參、丹酚酸B B、丹參酮丹參酮A A ：拮抗血管拮抗血管緊張素緊張素 ( (AngAng) 作用，減少作用，減少AngAng的的生成，可逆轉(zhuǎn)由生成，可逆轉(zhuǎn)由AngAng引起的心臟成纖維引起的心臟成纖維細胞的增殖和細胞的增殖和I I，型膠原基因的型膠原基因的mRNAmRNA

40、表表達水平達水平。l黃芪、黃芪皂苷黃芪、黃芪皂苷：拮抗血管緊張素拮抗血管緊張素l可顯著降低心梗兔心肌局部血管緊張素可顯著降低心梗兔心肌局部血管緊張素含量，使急性心梗后兔的左室重量和全心含量，使急性心梗后兔的左室重量和全心重量下降。重量下降。 l川芎嗪：川芎嗪：抑制抑制AngAng引起的培養(yǎng)心肌細胞引起的培養(yǎng)心肌細胞總蛋白含量及直徑的增加總蛋白含量及直徑的增加, ,抑制壓力超負抑制壓力超負荷和荷和AngAng引起的心臟成纖維細胞的增殖，引起的心臟成纖維細胞的增殖，其效果與其效果與AngAng受體阻滯劑受體阻滯劑Losartan Losartan 相似。相似。 l燈盞細辛注射液：燈盞細辛注射液：l

41、對自發(fā)性高血壓大鼠心室及血管重構(gòu)的對自發(fā)性高血壓大鼠心室及血管重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)了燈盞細辛可逆轉(zhuǎn)高血壓大影響，發(fā)現(xiàn)了燈盞細辛可逆轉(zhuǎn)高血壓大鼠的左心室肥厚鼠的左心室肥厚, ,明顯降低心臟重明顯降低心臟重/ / 體重體重, ,改善心肌細胞肥大、變性等鏡下結(jié)構(gòu)改善心肌細胞肥大、變性等鏡下結(jié)構(gòu), ,且且優(yōu)于依那普利和福辛普利。優(yōu)于依那普利和福辛普利。 l客觀評價某些方藥短期效應(yīng)的真實價值。客觀評價某些方藥短期效應(yīng)的真實價值。l加強長期大樣本長期用藥的追蹤研究。加強長期大樣本長期用藥的追蹤研究。l注重對中藥類注重對中藥類“生物學(xué)治療生物學(xué)治療”效應(yīng)藥效效應(yīng)藥效學(xué)作用的檢測、研究。學(xué)作用的檢測、研究。l 原

42、理：原理：心肌梗死后，缺血部位的心心肌梗死后，缺血部位的心肌壞死，非缺血區(qū)心室肌由于心室肌壞死，非缺血區(qū)心室肌由于心室內(nèi)壓提高，室壁牽張力增加，同時內(nèi)壓提高，室壁牽張力增加，同時心肌局部和循環(huán)血液腎素心肌局部和循環(huán)血液腎素-血管緊張血管緊張素系統(tǒng)激活以及心臟交感張力提高素系統(tǒng)激活以及心臟交感張力提高等促進了心室肥厚的發(fā)生。等促進了心室肥厚的發(fā)生。 l方法：實驗可選用大鼠，貓或狗等。其中方法：實驗可選用大鼠，貓或狗等。其中用大鼠者較多。取用大鼠者較多。取200250g大鼠麻醉。局大鼠麻醉。局部消毒后，作氣管插管，人工呼吸，開胸，部消毒后，作氣管插管，人工呼吸，開胸，暴露心臟，在距冠狀動脈開口暴露

43、心臟，在距冠狀動脈開口23mm處結(jié)處結(jié)扎冠狀動脈左前降枝。冠脈結(jié)扎后逐層縫扎冠狀動脈左前降枝。冠脈結(jié)扎后逐層縫合肌肉和皮膚，局部消毒抗菌。動物清醒合肌肉和皮膚，局部消毒抗菌。動物清醒后按常規(guī)飼養(yǎng)。結(jié)扎冠脈后約經(jīng)一周，左后按常規(guī)飼養(yǎng)。結(jié)扎冠脈后約經(jīng)一周，左室心肌重構(gòu)、左室肥厚即可發(fā)生，并逐漸室心肌重構(gòu)、左室肥厚即可發(fā)生，并逐漸加重，加重，34個月可發(fā)展至左心衰竭個月可發(fā)展至左心衰竭 。l 原理：原理：血壓升高可使左室壓力負荷增加。血壓升高可使左室壓力負荷增加。心臟血流動力學(xué)長期超負荷不僅使心肌細胞心臟血流動力學(xué)長期超負荷不僅使心肌細胞肥大，且伴有間質(zhì)膠原增生。其涉及的機理肥大，且伴有間質(zhì)膠原增生

44、。其涉及的機理既有機械因素，神經(jīng)內(nèi)分泌因素，亦有多種既有機械因素，神經(jīng)內(nèi)分泌因素，亦有多種血管活性物質(zhì)和生長因子的參與。血管活性物質(zhì)和生長因子的參與。l自發(fā)性高血壓大鼠自發(fā)性高血壓大鼠78周齡后左室肥厚周齡后左室肥厚逐漸發(fā)生，至逐漸發(fā)生，至1216周與同齡正常血壓周與同齡正常血壓大鼠比較心室肥厚一般已經(jīng)非常顯著。大鼠比較心室肥厚一般已經(jīng)非常顯著。取取1216周齡自發(fā)性高血壓大鼠分為給周齡自發(fā)性高血壓大鼠分為給藥組與對照組，根據(jù)不同情況連續(xù)給藥藥組與對照組，根據(jù)不同情況連續(xù)給藥416周，可檢測所試藥物是否具有逆轉(zhuǎn)周，可檢測所試藥物是否具有逆轉(zhuǎn)左心肥厚的作用左心肥厚的作用 。l l制備方法：制備方

45、法： 200250g大鼠，麻醉，局部消毒，剖腹，分離大鼠，麻醉，局部消毒，剖腹，分離腹主動脈，于腎動脈分支上方，將腹主動脈與一注射用磨腹主動脈，于腎動脈分支上方，將腹主動脈與一注射用磨去尖端的去尖端的22號針頭（直徑約號針頭（直徑約0.6mm）一起用銀夾夾緊，然后一起用銀夾夾緊，然后抽去針頭，使腹主動脈腔受壓縮窄，內(nèi)經(jīng)縮小至原來的抽去針頭，使腹主動脈腔受壓縮窄，內(nèi)經(jīng)縮小至原來的70%。手術(shù)后血壓明顯升高。最初。手術(shù)后血壓明顯升高。最初3天血漿腎素天血漿腎素-血管緊張素血管緊張素系統(tǒng)激活，血漿腎素、系統(tǒng)激活，血漿腎素、Ang II水平升高，左室開始肥厚。第水平升高，左室開始肥厚。第10天開始血漿

46、去甲腎上腺素天開始血漿去甲腎上腺素(NE)濃度持續(xù)提高，心肌濃度持續(xù)提高，心肌AT-1受體密度、受體密度、NE濃度增加。濃度增加。2個月左右，左心室明顯肥厚，心個月左右，左心室明顯肥厚，心肌細胞體積增大，非心肌細胞如成纖維細胞，膠原等明顯肌細胞體積增大，非心肌細胞如成纖維細胞，膠原等明顯增生，盡管有這些形態(tài)學(xué)的變化，心臟的泵血功能可無明增生，盡管有這些形態(tài)學(xué)的變化，心臟的泵血功能可無明顯下降。顯下降。4個月后個月后 左心功能可逐漸下降，舒張末期壓升高，左心功能可逐漸下降，舒張末期壓升高，心衰逐漸發(fā)展。心衰逐漸發(fā)展。l三七總皂苷三七總皂苷: :抗腹主動脈縮窄大鼠壓力超負荷性心肌肥大抗腹主動脈縮窄

47、大鼠壓力超負荷性心肌肥大. .l原理：原理： 心肌缺血或心臟壓力超負荷時，心肌缺血或心臟壓力超負荷時，交感神經(jīng)活性提高交感神經(jīng)活性提高,循環(huán)中的兒茶酚胺含循環(huán)中的兒茶酚胺含量明顯增加，這是左室肥厚中最敏感的量明顯增加，這是左室肥厚中最敏感的調(diào)節(jié)代償機理之一。血漿中的調(diào)節(jié)代償機理之一。血漿中的NE濃度與濃度與左室重量指數(shù)在一定程度上呈正相關(guān)。左室重量指數(shù)在一定程度上呈正相關(guān)。因此，給動物持續(xù)注射大劑量因此，給動物持續(xù)注射大劑量NE或其他或其他兒茶酚胺類活性物質(zhì)可制備心肌肥大模兒茶酚胺類活性物質(zhì)可制備心肌肥大模型。型。 l取大鼠皮下植入微型取大鼠皮下植入微型NE滲透泵，使其恒速釋放滲透泵，使其恒速

48、釋放NE 2.014.0 mg/kg.d 連續(xù)連續(xù)314天。術(shù)后可見大鼠血壓天。術(shù)后可見大鼠血壓升高，外周阻力增加，左心室重量指數(shù)、心肌纖維升高，外周阻力增加，左心室重量指數(shù)、心肌纖維直徑明顯增加，心輸出量減少。在給予直徑明顯增加，心輸出量減少。在給予NE后的后的13天，天，I 和和III型膠原表達、心房肽（型膠原表達、心房肽（ANPANP）表達上調(diào)。表達上調(diào)。腎上腺腎上腺，受體阻滯劑合用可以緩解。另外，受體阻滯劑合用可以緩解。另外，NENE可致可致ET-1 mRNA基因表達增強。而每日給予基因表達增強。而每日給予ET-A, ET-B抑制劑，如抑制劑，如Losartan可抑制植入可抑制植入NE

49、滲透泵所滲透泵所致心室肥厚。由此推測，內(nèi)源性致心室肥厚。由此推測，內(nèi)源性ET-1也對也對NE引起引起的心室肥厚起一定作用的心室肥厚起一定作用 。l方法：方法： 取大鼠皮下取大鼠皮下植植入微型滲透泵，使其入微型滲透泵，使其恒速、持續(xù)釋放恒速、持續(xù)釋放ISO 15mg/kg.d, 連續(xù)連續(xù)3天天以上，即可致心室重構(gòu)，心臟指數(shù)明顯增以上，即可致心室重構(gòu)，心臟指數(shù)明顯增加，心肌細胞體積增大，但心肌細胞數(shù)減加，心肌細胞體積增大，但心肌細胞數(shù)減少，心臟膠原組織明顯增生。反映心肌細少，心臟膠原組織明顯增生。反映心肌細胞肥厚的相關(guān)基因，如轉(zhuǎn)移生長因子胞肥厚的相關(guān)基因，如轉(zhuǎn)移生長因子-1 1（TGF-1 1），

50、），ANPANP等表達增強。等表達增強。l采用皮下注射采用皮下注射2-52-5mg/kg.dmg/kg.d，ISOISO，7 7天天，取代用滲透泵恒速給藥，亦可達到制備取代用滲透泵恒速給藥，亦可達到制備左心室肥厚的目的。左心室肥厚的目的。l知母拮抗小鼠皮下注射鹽酸異丙腎注射知母拮抗小鼠皮下注射鹽酸異丙腎注射液造成心肌肥厚。液造成心肌肥厚。 原理：原理：內(nèi)源性一氧化氮對防止心肌內(nèi)源性一氧化氮對防止心肌缺血和心室肥厚具有積極作用，長缺血和心室肥厚具有積極作用，長期抑制一氧化氮合成酶則可誘導(dǎo)心期抑制一氧化氮合成酶則可誘導(dǎo)心室肥厚。室肥厚。l方法：方法：大鼠，將一氧化氮合成酶抑制劑大鼠，將一氧化氮合成

51、酶抑制劑亞硝基左旋精氨酸甲酯（亞硝基左旋精氨酸甲酯（NG-nitro-l-NG-nitro-l-argininearginine methyl ester methyl ester，L-NAME)L-NAME)放入放入飲水中，使其口服量為飲水中，使其口服量為2020120120mg/kg.dmg/kg.d，（或在飲水中加入或在飲水中加入1 1g/Lg/L濃度濃度L-NAMEL-NAME）連連續(xù)續(xù)4 48 8周，可見大鼠血壓明顯升高，冠狀周，可見大鼠血壓明顯升高，冠狀動脈壁厚度增加，管腔縮小，心肌細胞動脈壁厚度增加，管腔縮小，心肌細胞肥大，心臟纖維組織，膠原組織明顯增肥大，心臟纖維組織，膠原組織明顯增生。如連續(xù)大劑量口服生。如連續(xù)大劑量口服L-NAME 8L-NAME 8周以上，周以上，大鼠死亡率可達大鼠死亡率可達33%33%。l亦可給大鼠亦可給大鼠IP L-IP