β腎上腺素能受體阻滯劑用于高血壓治療的中國專家共識

1、腎上腺素能受體阻滯劑用于高血壓治療的中國專家共識近年來發(fā)表的大型臨床試驗如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典學(xué)者Lindholm等2005年發(fā)表的薈萃分析1，對腎上腺素能受體阻滯劑（阻滯劑）在降血壓治療中的療效、以及長期使用對糖、脂代謝的影響提出了質(zhì)疑。2006年6月英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所（NICE）和英國高血壓學(xué)會（BHS）共同發(fā)布了成人高血壓治療指南的更新版（以下簡稱英國指南），提出了"阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物"2，并將阻滯劑作為第四線的降壓藥物，由此在學(xué)術(shù)界引起了不同的反響。鑒于阻滯劑目前在高血壓臨床治療中應(yīng)用非常廣泛，而且在冠心病、心力衰竭

2、的治療中占有非常重要的地位，國內(nèi)眾多專家對英國指南有關(guān)阻滯劑的修訂給予了高度關(guān)注，并通過廣泛討論達成以下共識。一、 從高血壓的發(fā)病機制看阻滯劑應(yīng)用的合理性交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機制之一3-5。表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加、心臟及腎臟的去甲腎上腺素釋放增加、肌肉交感神經(jīng)張力增加、神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的再攝取減少。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活首先通過增加腎血管阻力，促進腎素釋放，后者進一步激活腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）；促進抗利尿激素分泌導(dǎo)致水鈉潴留；使血管壁的張力和對鈉的通透性增加，并使血管對收縮血管物質(zhì)的敏感性增加，從而增高外周血管阻力；產(chǎn)生對心臟的正性變時、變力作用

3、從而導(dǎo)致心輸出量增加。阻滯劑不僅可以對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用，同時還通過降低交感神經(jīng)張力而預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用、通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護作用，包括改善心肌重構(gòu)、減少心律失常、提高心室顫動閾值，預(yù)防猝死等。因此，阻滯劑用于高血壓的治療有著堅實的理論基礎(chǔ)。二、關(guān)于阻滯劑用于治療高血壓的質(zhì)疑12006年英國成人高血壓治療指南關(guān)于阻滯劑的論述2006年英國指南明確提出阻滯劑不再是多數(shù)高血壓患者的首選降壓治療藥物。該指南推薦：在高血壓患者的初始藥物治療中，對于55歲以上患者，首選鈣通道阻斷劑（CCB）或噻嗪類利尿劑治療，而對于55歲以下患者，首選AC

4、E抑制劑（ACEI）；如果單藥治療不滿意，第二步應(yīng)采用CCB+ACEI或利尿劑+ACEI治療；第三步將ACEI、CCB和利尿劑三種藥物聯(lián)合使用；如果三藥聯(lián)合治療仍然不能控制，考慮采用第四步治療，具體措施包括增加利尿劑劑量、換用其它利尿劑、阻滯劑或阻滯劑2。同時，英國指南工作組進行了健康經(jīng)濟模型分析，五類藥物的價-效分析在臨床結(jié)果方面雖未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，但阻滯劑對卒中事件的影響與其他降壓藥物相比處于明顯劣勢。由此，不推薦阻滯劑作為高血壓的初始治療藥物。然而，英國指南也同時指出，對于年輕高血壓、存在ACEI/ARB應(yīng)用的禁忌證、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯升高或懷孕的患者，應(yīng)考慮使用阻滯劑。指南還指出，

5、由于既往阻滯劑的絕大部分研究數(shù)據(jù)均來源于阿替洛爾，而其它阻滯劑治療高血壓的研究資料很少，所以將從阿替洛爾得到的結(jié)論推廣至所有的阻滯劑，還存在著不確定性，因此，需要設(shè)計良好的應(yīng)用其他阻滯劑治療高血壓的臨床研究來更新目前的指南。2 阻滯劑與糖、脂代謝阻滯劑影響糖、脂代謝的確切機制并未被完全闡明18。既往研究顯示，阻滯劑通過阻斷2受體抑制胰島素分泌、促進胰高血糖素的釋放、促進糖原分解并減少肌肉組織對葡萄糖的攝取，從而干擾糖、脂代謝的過程，升高血糖、膽固醇和甘油三酯；但很多研究顯示，阻滯劑長期治療對基線和刺激后的血漿胰島素的水平并無顯著影響。從理論上講，阻滯劑對1受體的選擇性越高，其對糖、脂代謝的影響

6、越小，但隨著用藥劑量的增大，選擇性阻滯劑仍然存在劑量依賴性的2受體阻斷作用。三、阻滯劑臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)英國指南對阻滯劑治療高血壓的推薦主要基于Lindholm等2005年發(fā)表在Lancet雜志上的薈萃分析1。該文收集了阻滯劑治療高血壓的20項臨床研究，結(jié)果顯示，與其它降血壓藥物相比，阻滯劑治療使卒中的相對危險性增加16，使2型糖尿病的發(fā)病也顯著增加。分析此薈萃結(jié)果，有以下幾點應(yīng)予以注意：所入選的20項研究中17項為阿替洛爾的臨床研究，僅3項為非阿替洛爾的臨床研究，部分研究（如MRC及MRC-O）為單盲研究6,7；不合理地剔除了MAPHY研究，這是一項包括了3234例患者、關(guān)于美托洛爾與利

7、尿劑比較預(yù)防高血壓患者動脈粥樣硬化的研究，與利尿劑相比較，美托洛爾治療顯著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的發(fā)生率8。對薈萃分析中17項阿替洛爾臨床研究的分析顯示，與其它降壓藥物相比，阿替洛爾使卒中的相對危險性顯著增加達26，所有原因死亡增加8；由于非阿替洛爾的阻滯劑的臨床試驗太少，包括卒中在內(nèi)的心血管終點的發(fā)生率與其它降血壓藥物相比，并沒有顯著差別。實際上，Carlberg等2004年對阿替洛爾與安慰劑或其它降血壓藥物比較的薈萃分析10已經(jīng)顯示，阿替洛爾在降血壓的同時，并不能減少心血管事件的發(fā)生率和病死率，并指出阿替洛爾不應(yīng)再作為抗高血壓研究的活性參照藥物。因此，從阿替洛爾臨床研究

8、得到的結(jié)論，不能類推至其它的阻滯劑。薈萃分析中入選的ASCOTBPLA研究是阻滯劑利尿劑與ACEI+CCB兩種治療方案之間的比較 9。 研究結(jié)束時僅有14.3%和8.8%的患者分別接受氨氯地平或阿替洛爾單藥治療，因此該研究并非是阻滯劑與其它降壓藥之間的直接比較。阻滯劑用于治療高血壓阻滯劑治療高血壓能改善患者的長期臨床轉(zhuǎn)歸，包括降低病死率、腦卒中和心力衰竭患病率。許多大規(guī)模臨床治療試驗，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究8,10,11,12,13，已經(jīng)提供了充分的證據(jù)。國際高血壓學(xué)會組織的第一與第二輪的前瞻性BPLTTC薈萃分析均顯示，阻滯劑在降低血壓和

9、降低心血管危險方面與CCB或ACEI無顯著差別14,15。在MAPHY研究中，對3234例輕中度高血壓患者平均4.2年的隨訪顯示，美托洛爾與利尿劑具有相同的降壓療效，但總死亡率、心原性死亡和心原性猝死發(fā)生在美托洛爾組顯著低于利尿劑組 (P均<0.05)8。基于阻滯劑多年來治療高血壓的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)， 國內(nèi)、外的高血壓治療指南均將阻滯劑推薦作為治療高血壓的有效藥物。心肌梗死后阻滯劑的應(yīng)用阻滯劑治療急性心肌梗死（AMI）的臨床療效更是被大量的臨床研究所證實。來自PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及CADILLAC研究的資料提示，阻滯劑用于再灌注治療之前可以顯著降低病

10、死率16,17。因此，各個國家或地區(qū)的指南均將阻滯劑作為AMI患者挽救生命的一線用藥。2004年ACC/AHA指南中指出，在心肌梗死早期，如果沒有禁忌證，無論患者是否接受溶栓治療或直接PCI，均應(yīng)立即給予口服阻滯劑（I，A）；對于ST段抬高的AMI患者，特別是出現(xiàn)心動過速或高血壓時，如無禁忌證，可以迅速給予靜脈阻滯劑（II，B）。2004年ESC專家共識也給予了同樣的推薦，并指出阻滯劑可以縮小梗死面積，減少威脅生命的心律失常，緩解心絞痛，降低病死率（包括心原性猝死）。阻滯劑在心肌梗死二級預(yù)防中的作用也得到公認。1998年美國心血管協(xié)作計劃對包括201 752例心肌梗死后患者進行長達2年的隨訪發(fā)

11、現(xiàn)，應(yīng)用阻滯劑長期治療可降低各組患者的病死率19。對包括3.5萬例心肌梗死后存活者的一系列大型、長期研究進行分析發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后患者，阻滯劑通過降低心原性死亡、心原性猝死和再發(fā)心肌梗死，可使患者的存活率提高2025%。對82項隨機臨床研究（其中31項經(jīng)過長期隨訪）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，長期使用阻滯劑可以顯著降低病死率和心血管事件發(fā)生率，即使是在同時使用阿司匹林、溶栓藥物及ACEI的情況下，獲益依然存在。深入分析這些研究可以發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果僅出現(xiàn)于普萘洛爾、美托洛爾等脂溶性阻滯劑治療時，而水溶性阻滯劑如阿替洛爾則未見此作用。阻滯劑治療心力衰竭阻滯劑通過抑制過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，減慢心率，抑制兒茶酚胺的

12、心臟毒性，在數(shù)項收縮性心力衰竭的臨床試驗中（包括CIBISII、COPERNICUS和MERIT-HF）20,21.22，均顯示阻滯劑的治療可使患者的病死率降低35%。在心肌梗死后合并輕中度左心室收縮功能受損的患者，阻滯劑治療同樣能夠顯著改善患者的長期預(yù)后。在心力衰竭治療中，阻滯劑與ACEI聯(lián)合應(yīng)用已被證明能降低心力衰竭的患病率和病死率，是慢性心力衰竭藥物治療方案中的重要組成部分。國內(nèi)外的心力衰竭指南一致推薦，對于無禁忌證的所有缺血性或非缺血性心肌病引起的、NYHA II-IV級、穩(wěn)定的慢性收縮性心力衰竭患者均應(yīng)使用阻滯劑治療（I，A）。對AMI后左心室收縮功能受損、有或無癥狀的心力

13、衰竭患者均應(yīng)長期使用阻滯劑，以降低病死率（I，A）。預(yù)防心原性猝死動物實驗提示阻滯劑預(yù)防心室顫動的作用取決于進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阻滯劑的量，故脂溶性阻滯劑（如比索洛爾、美托洛爾和普萘洛爾）預(yù)防猝死的作用可能優(yōu)于水溶性阻滯劑（阿替洛爾）。而脂溶性的阻滯劑則已經(jīng)在高血壓、AMI和心肌梗死后二級預(yù)防、慢性心力衰竭等大規(guī)模臨床研究中被證明能顯著降低患病率和病死率。并且阻滯劑是唯一被證明能夠降低猝死的藥物，其作用是現(xiàn)有其他藥物所不能替代的。阻滯劑在心肌梗死和心力衰竭治療中，對病死率的降低主要來源于對猝死發(fā)生率的降低。Framingham長達26年的前瞻性研究表明，心原性猝死中90%與心律失常相關(guān)，而心律失

14、常性猝死中，80%與室性快速性心律失常相關(guān)23。阻滯劑抗心室顫動、降低猝死的機制包括：使心室顫動閾值升高60%80%；阻斷中樞交感神經(jīng)，使外周交感神經(jīng)興奮性減弱，迷走神經(jīng)興奮性增強；降低心率，穩(wěn)定心電活動。在各種臨床指南及治療原則中都將阻滯劑作為心原性猝死的一級和二級預(yù)防藥物。對于AMI、心力衰竭、肥厚性心肌病等猝死發(fā)生率高的患者，阻滯劑是首選的預(yù)防心原性猝死的藥物。從上述阻滯劑在心血管領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可以看出，脂溶性阻滯劑具有全面的心血管保護作用，尤其是預(yù)防心原性猝死這一作用是現(xiàn)有任何藥物都不能取代的。抗高血壓治療的目標不僅是控制血壓水平，降低患者心血管事件發(fā)生率和長期的病死率

15、是降血壓治療的最終目的，阻滯劑（尤其是脂溶性阻滯劑）除公認的降壓作用外，在心肌梗死、心力衰竭、猝死預(yù)防等方面的療效已成不爭事實。藥物的療效和安全性需要經(jīng)歷循證醫(yī)學(xué)的考驗，同類藥物的理化屬性不同，其療效和副作用可能會有差異；即使同一藥物不同劑型，治療作用也有不同。單純因為阿替洛爾被證實無心血管保護作用而取消所有的阻滯劑抗高血壓的一線用藥地位是缺乏科學(xué)依據(jù)的。四、中國專家的共識與推薦通過對既往阻滯劑用于高血壓及其相關(guān)疾病治療的大規(guī)模臨床研究的回顧，對近年來臨床試驗和薈萃分析的解讀，以及對英國NICE/BHS成人高血壓指南的分析，中國專家對阻滯劑用于治療高血壓達成以下共識：1 b阻滯劑仍然是臨床上治

16、療高血壓有效、安全的藥物，是臨床上常用的降血壓藥物之一。2 鑒于阿替洛爾在臨床試驗中所暴露的問題，除一些特殊人群（飛機駕駛員）,一般不建議將其作為降血壓治療的首選用藥。3 目前使用阻滯劑進行治療的患者，如血壓穩(wěn)定控制，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用，不宜換藥。4 阻滯劑對合并以下情況的患者具有不可替代的地位，應(yīng)當(dāng)首選：快速性的心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）、冠心病（穩(wěn)定/不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血壓患者；交感神經(jīng)活性增高患者(高血壓發(fā)病早期伴心率增快者、社會心理應(yīng)激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術(shù)期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲亢、高原生活者等)；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年輕高

17、血壓患者5 在臨床用藥中，注意盡量選用無內(nèi)在擬交感活性、對1受體選擇性較高、或兼有受體阻斷作用的阻滯劑，以減少長期用藥的不良反應(yīng)。選擇性受體阻滯劑和兼有受體阻斷作用的阻滯劑不同于傳統(tǒng)非選擇性阻滯劑，它們對糖、脂代謝的影響、以及對外周血管的影響相對較小，可以較安全、有效地應(yīng)用于糖尿病合并高血壓患者。6 阻滯劑與其它藥物的合用在降血壓治療中具有重要意義。阻滯劑與長效二氫吡啶類CCB或阻滯劑的聯(lián)合，不僅能獲得協(xié)同降壓作用，可以抑制CCB或阻滯劑引起的反射性交感神經(jīng)興奮；從靶器官保護的角度來講，阻滯劑與ACEI或ARB的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標準治療，ACEI或ARB對糖代謝的

18、有利作用可能抵消阻滯劑潛在的對糖代謝的不利影響。7 在無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應(yīng)避免大劑量阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨聯(lián)合，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性。8 對代謝綜合征和易患糖尿病、且無心力衰竭或心肌梗死或快速性的心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）的高血壓患者，以及60歲以上的老年患者（注：不存在第4條中提及的情況），不推薦阻滯劑作為初始治療的用藥選擇。五、小結(jié)交感神經(jīng)過度激活是高血壓重要的發(fā)病機制之一，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明阻滯劑具有明確的降壓療效和心血管保護作用。薈萃分析顯示，阿替洛爾在降低血壓的同時，對心血管事件患病率和病死率的影響不如其他降壓藥物，因此，一般不建議將其作為降血

19、壓治療的首選用藥。武斷地將阿替洛爾的研究結(jié)論推廣到所有的阻滯劑是缺乏科學(xué)證據(jù)的。鑒于阻滯劑對心血管系統(tǒng)明確的保護作用，在獲得進一步研究證據(jù)之前，阻滯劑仍可作為高血壓患者藥物治療的選擇，尤其適用于有心肌梗死病史、心絞痛、快速心律失常（如心房顫動）及心力衰竭的患者。參考文獻：1 Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 2005, 366:1545-1553.

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