MAC預(yù)處理方案在慢性粒細(xì)胞白血病異基因骨髓移植中的應(yīng)用

1、    MAC預(yù)處理方案在慢性粒細(xì)胞白血病 異基因骨髓移植中的應(yīng)用          我們用MAC(馬法蘭、阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺)方案和短程移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防,對(duì)2例慢性粒細(xì)胞白血病(CML) 患者行異基因骨髓移植取得較好療效。病例和方法1病例2例患者均為CML慢性期。供者分別為同胞姐、弟。供、受者間HLA配型(A、B、DR、DQ及混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng))完全相合。2例供、受者基本情況如下。例1，男，31歲。病程9個(gè)月，移植前化療：馬利蘭 46mg/d

2、×20天，羥基脲24g/d×8個(gè)月。移植前外周血 Hb 147.5g/L, WBC 7.65×109/L， BPC 102×109/L；骨髓增生程度明顯活躍，粒紅=4.681，原粒+早幼粒0.04，巨核細(xì)胞412個(gè)/片；Ph染色體100%，血型A型，血清巨細(xì)胞病毒(CMV)抗體陰性。供者1，男，23歲。血型AB型，血清CMV抗體陰性。例2，男，27歲。病程3個(gè)月，移植前化療：羥基脲26g/d×2個(gè)月，移植前外周血Hb 104.25g/L，WBC 2.7×109/L，BPC 84×1092，-5天上午10時(shí)口服；阿糖胞苷1?0

3、00mg*m-2*d-1，持續(xù)靜滴，-4、-3和-2天；環(huán)磷酰胺60mg/kg靜滴,-3天、-2天上午1012時(shí)。 預(yù)處理期間大量補(bǔ)充液體 (?4?000ml*m-2*d-1)、 堿化尿液、保持排尿通暢。預(yù)處理前2周給予脾區(qū)放療(300cGy×3)。3骨髓的采集和回輸采集前3周開始為供者自體儲(chǔ)血600ml。從雙側(cè)髂前、髂后上棘多點(diǎn)穿刺抽吸采集骨髓。經(jīng)6%羥乙基淀粉去除紅細(xì)胞后立即輸注給受者。骨髓單個(gè)核細(xì)胞(MNC)的回收率分別為70%和75%。例1、例2實(shí)際輸注單個(gè)核細(xì)胞總數(shù)分別為1.6×108/kg和3.8×108/kg。輸注前靜注地塞米松20mg。4GVHD的

4、預(yù)防甲氨喋呤(MTX)和環(huán)孢霉素A(CsA)聯(lián)合短程用藥。MTX 10mg/m2， 靜滴， +1天、+3天、+6天和+11天。CsA 3mg/kg，靜滴(?3h)，12小時(shí)1次，-1天1天；1.5mg/kg，靜滴(?3h)，12小時(shí)1次、2天14天;15天改為口服，劑量6mg*kg-1*d-1。用藥過程中，密切監(jiān)測(cè)CsA的血藥濃度,使CsA全血濃度維持在100200g/L。2例患者均于60天停藥。停藥時(shí)劑量為200mg/d。5支持治療受者移植期間住入層流病室, 無菌飲食和無菌護(hù)理。定期輸注紅細(xì)胞和血小板，維持血紅蛋白在85g/L以上，血小板在15×109/L以上。 全部血液制品均經(jīng)6

5、0鈷照射(20Gy)處理。移植期間常規(guī)給予靜脈或口服無環(huán)鳥苷及間歇給予靜脈丙種球蛋白。21天開始口服復(fù)方新諾明。6預(yù)處理相關(guān)毒性的評(píng)定按文獻(xiàn)3標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。結(jié)果1MAC 方案對(duì)骨髓的毒性作用以及早期植活情況+7天左右外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至0;血小板計(jì)數(shù)亦在37天達(dá)最低值(4×109/L)。0天骨髓涂片及活檢示增生極度低下,僅見少量殘存粒系前體細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞。+18天左右粒細(xì)胞總數(shù)恢復(fù)至0.5×109/L或以上，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至20×109/L或以上的時(shí)間分別為28天和39 天。通過對(duì)血型和染色體的連續(xù)觀察，證實(shí)2例受者均早期植活。但骨髓和外周血均表現(xiàn)為嵌合型，且Ph染色

6、體仍持續(xù)存在并隨著血象的恢復(fù)有逐漸增多的趨勢(shì)。其移植后骨髓Ph染色體最高達(dá)40%。此結(jié)果顯示，MAC方案對(duì)CML干細(xì)胞似無根除性作用。2GVHD及移植物抗白血病效應(yīng)2.1例1、例2分別于停CsA后20天及30天發(fā)生GVHD，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、黃疸及腹瀉。例1為級(jí),例2為級(jí)。分別經(jīng)甲基潑尼龍或地塞米松治療后好轉(zhuǎn)。2例患者均發(fā)生慢性GVHD，例1表現(xiàn)為頑固性口腔潰瘍和干燥綜合征,歷時(shí)約2年;例2表現(xiàn)為輕度的口干、眼干癥狀,歷時(shí)約1年。以皮質(zhì)激素和對(duì)癥治療為主。2.2例1發(fā)生急性GVHD期間出現(xiàn)骨髓明顯受抑。外周血白細(xì)胞從4.8×109/L降至0.25×109/L，血小板從106

7、×109/L 降至10×109/L。骨髓涂片及活檢示增生低下， 造血面積減少(?20%)，出現(xiàn)灶性壞死、滲出和小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，巨核細(xì)胞數(shù)目減少。隨著GVHD被控制, 患者血象和骨髓象均逐漸恢復(fù)正常。例2雖未觀察到類似的骨髓受抑現(xiàn)象,但2例患者在發(fā)生GVHD后其Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞均持續(xù)減少，例1至移植后180天，例2至移植后150天,Ph染色體完全消失，血型和染色體亦從嵌合型轉(zhuǎn)為供者型。隨訪至1998年5月，2例患者已分別無病存活3年半和2年。3預(yù)處理相關(guān)毒性(RRT)預(yù)處理及預(yù)處理后2周期間,2例患者僅有輕度RRT發(fā)生。表現(xiàn)為肝功異常(級(jí))、口腔潰瘍(級(jí))和腹瀉(級(jí))。未觀

8、察到明顯的心、腎、膀胱、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。討論我們用MAC方案作為CML的預(yù)處理，2 例患者均很快植活并呈嵌合狀態(tài)。隨著GVHD的發(fā)生，2 例患者均從嵌合狀態(tài)轉(zhuǎn)為完全供者骨髓,其中1例已持續(xù)緩解 3年半。MAC方案最早由喬振華等1報(bào)道用于急性白血病自體骨髓移植的預(yù)處理并取得了較好的療效。我們使用的劑量盡管已高于原方案，但其對(duì)CML 的作用具有一定程度的非骨髓去除性特性,即明顯的Ph1(+)細(xì)胞殘存和嵌合狀態(tài)。 該方案的顯著特點(diǎn)是預(yù)處理RRT較低,主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀及一過性肝功能損害。本組2例患者均未觀察到嚴(yán)重的RRT發(fā)生。這與喬振華等1，2的報(bào)道基本一致。GVHD的發(fā)生對(duì)CML 異基因骨

9、髓移植后的長(zhǎng)期無病存活有顯著的影響。Horowitz等3對(duì)750例CML異基因骨髓移植進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)未發(fā)生GVHD的患者的復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)比出現(xiàn)GVHD的患者高4倍以上。近年來，在CML移植后復(fù)發(fā)時(shí)輸注供者淋巴細(xì)胞獲成功的經(jīng)驗(yàn),更進(jìn)一步證明了異體淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)CML 移植后的長(zhǎng)期無病存活具有決定性影響4。因此，CML成為應(yīng)用非骨髓去除性預(yù)處理方案的理想適應(yīng)證之一。我們采用MAC方案加短程CsA和MTX預(yù)防GVHD, 成功地避免了患者在移植早期發(fā)生嚴(yán)重的GVHD, 其殘存的Ph1 (+)細(xì)胞隨著后期發(fā)生的GVHD而完全消失。這一初步結(jié)果提示， MAC方案作為CML異基因骨髓移

10、植一種新的預(yù)處理方案,通過降低移植相關(guān)毒性及保留合理的GVL效應(yīng),可能有助于進(jìn)一步改善移植后的總體生存率。但這尚待進(jìn)一步的驗(yàn)證。作者單位：610041成都,華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科參 考 文 獻(xiàn)1喬振華,王椿, 張金梅，等. 用大劑量馬法蘭、環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷作自體骨髓移植的預(yù)處理. 中華血液學(xué)雜志, 1993，14:584-586.2喬振華,張輝, 王椿，等. MAC方案預(yù)處理骨髓移植的相關(guān)毒性. 中華血液學(xué)雜志, 1995，16:535-536.3Horowitz MM,Gale RP,Sondel PM,et al.Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplant