藥物合成教學(xué)資料 藥物合成反應(yīng)（第三版_聞韌）第八章_合成路線

1、Organic Reactions for Drug Synthesis. 第八章 藥物合成設(shè)計Principles of Drug Synthesis Organic Reactions for Drug Synthesis.新藥研究過程（新藥研究過程（DiscoveryDiscovery）DiscoveryDiscovery靶點的發(fā)現(xiàn)和確證靶點的發(fā)現(xiàn)和確證先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)候選藥物的確定候選藥物的確定 作用機制的確定作用機制的確定 毒理藥效藥代研究毒理藥效藥代研究I I期臨床研究期臨床研究 II II期臨床研究期臨床研究 IIIIII期臨床研究期臨床研究 Developmen

2、tDevelopment新藥研究新藥研究R&DR&D少量藥物少量藥物大量藥物大量藥物Organic Reactions for Drug Synthesis.藥物合成設(shè)計藥物合成設(shè)計 目的：目的：經(jīng)濟、環(huán)保、安全經(jīng)濟、環(huán)保、安全能夠放大、操作簡單、過程可控能夠放大、操作簡單、過程可控 挑戰(zhàn)性：挑戰(zhàn)性：多條路選多條路選原料來源原料來源設(shè)備要求設(shè)備要求試劑、溶劑的規(guī)范使用試劑、溶劑的規(guī)范使用 創(chuàng)新性：創(chuàng)新性：工藝的創(chuàng)新工藝的創(chuàng)新反應(yīng)的創(chuàng)新反應(yīng)的創(chuàng)新Organic Reactions for Drug Synthesis.藥物合成設(shè)計藥物合成設(shè)計 Discovery隨機隨機收集收集速

3、度速度毫克毫克克克不考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全等不考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全等 Development工藝化學(xué)（工藝化學(xué)（processing chemistry）生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝公斤公斤噸噸生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 vs 研究工藝（往往不同）研究工藝（往往不同）Organic Reactions for Drug Synthesis 靶向分子（靶向分子（target molecule)目標(biāo)化合物目標(biāo)化合物其它：起始原料，試劑，溶劑，中間體其它：起始原料，試劑，溶劑，中間體 變換（變換（transformation)Forward transformation 逆合成（逆合成（retrosynthesis)Bac

4、kward transformation, also called “retrosynthetic analysis”FGI（functional group interconversion)官能團互換官能團互換 沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，個人喜好，需合理性沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，個人喜好，需合理性 第一節(jié)第一節(jié) 常用術(shù)語常用術(shù)語Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析Organic Reactions for Drug SynthesisRetrosynthesisRetrosynthetic (or antithetic) analysis is a pr

5、oblem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.The transformation of a molecule to a s

6、ynthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989. Organic Reactions for Drug SynthesisElias James Corey (July 12, 1928- )出生于出生于Boston附近附近Methuen , 1歲半其父親去世歲半其父親去

7、世60年代提出年代提出retrosynthesis理論理論對有機合成做出了極大的貢獻對有機合成做出了極大的貢獻 理論理論 方法方法 全合成全合成1990年獲得年獲得Noble Prize in chemistry16歲進入歲進入MIT學(xué)工程，但發(fā)現(xiàn)自己對化學(xué)感興趣，結(jié)果改學(xué)工程，但發(fā)現(xiàn)自己對化學(xué)感興趣，結(jié)果改學(xué)化學(xué)學(xué)化學(xué), 23歲獲歲獲PhD, 27歲歲University of Illinois正教授，回到正教授，回到Harvard UniversityHe chose to work in organic chemistry because ofits intrinsic beauty a

8、nd its great relevance to its intrinsic beauty and its great relevance to human healthhuman healthNow a Emeritus Professor at Harvard University The logic of chemical synthesisE. J. CoreyOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisRobert Burns Woodward (1917 1979)出生于出生于Bo

9、ston, 1歲時其父親去世歲時其父親去世現(xiàn)代有機合成之父現(xiàn)代有機合成之父 之前，有機合成沒有形成系統(tǒng)的理論指導(dǎo)之前，有機合成沒有形成系統(tǒng)的理論指導(dǎo) 利用有機化學(xué)理論進行合理設(shè)計利用有機化學(xué)理論進行合理設(shè)計 合理設(shè)計合理設(shè)計rational design對有機化學(xué)理論和實踐作出了巨大貢獻對有機化學(xué)理論和實踐作出了巨大貢獻 理論：合成設(shè)計，前線軌道理論理論：合成設(shè)計，前線軌道理論 Woodward-Hoffman Rules 方法方法: 紫外，紅外，核磁紫外，紅外，核磁 全合成全合成: 大量復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成，如大量復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成，如 B12, 紅霉素，頭孢霉素紅霉素，頭孢霉素1965年獲得

10、年獲得Noble Prize in chemistry1933年，年，16歲進入歲進入MIT學(xué)化學(xué)，學(xué)化學(xué)，1936年獲學(xué)士，年獲學(xué)士，1937年獲年獲博士，博士，University of Illinois 博后，回到博后，回到Harvard UniverstyWoodwardOrganic Reactions for Drug Synthesis合成子及其等價試劑合成子及其等價試劑 合成子（合成子（synthon)分子、離子、或某種骨架結(jié)構(gòu)分子、離子、或某種骨架結(jié)構(gòu)實際存在或不存在的結(jié)構(gòu)實際存在或不存在的結(jié)構(gòu)主要用來幫助表示逆合成轉(zhuǎn)換主要用來幫助表示逆合成轉(zhuǎn)換 離子形式離子形式 自由基自由

11、基 分子分子 合成子的類型合成子的類型Ra:具有親電性或能接受電子具有親電性或能接受電子, 如如RRd:具有親核性或能給出電子具有親核性或能給出電子,如如RRr:自由基自由基,如如 BrRe:中性分子中性分子, electrocyclic synthon Organic Reactions for Drug Synthesis合成子及其等價試劑合成子及其等價試劑 a- a-合成子合成子正正離子離子 ，親電性，親電性 Ra a0 a1 a2 a3M e3S B rM eM e2P+M e2P ClM e2C - O H+M e C o M eM e2P -OM e C O C H2M e C O

12、 C H2B rO+C H2- C H = C - O RO H+C H2= C H C O O R- C O O R合成子合成子 等價物等價物 官能團官能團Organic Reactions for Drug Synthesis合成子及其等價試劑合成子及其等價試劑 d-d-合成子合成子負(fù)離子負(fù)離子 ，親核性，親核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子合成子 等價物等價物 官能團官能團M eS H-M eSK C NH2C-C H O-C H3-C H O-S HCN-CN_-CH ONH2LiNH2-NH2M eM eLi-R-CH=CH-R-CH=CH X / M-Organi

13、c Reactions for Drug Synthesis逆向切斷、連接、重排逆向切斷、連接、重排 逆向切斷逆向切斷antithetical disconnectionOrganic Reactions for Drug Synthesis逆向切斷、連接、重排逆向切斷、連接、重排 逆向連接逆向連接antithetical connection 逆向重排逆向重排antithetical rearrangementOrganic Reactions for Drug Synthesis逆向官能團互換逆向官能團互換 逆向官能團互換：逆向官能團互換：通過簡單的化學(xué)反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變成所通過簡單的化學(xué)反應(yīng)可

14、以轉(zhuǎn)變成所需官能團需官能團Organic Reactions for Drug Synthesis逆向官能團互換逆向官能團互換 逆向官能團添加：逆向官能團添加：添加的官能團通過簡單的化學(xué)反應(yīng)添加的官能團通過簡單的化學(xué)反應(yīng)可以被去除可以被去除Organic Reactions for Drug Synthesis逆向官能團互換逆向官能團互換 逆向官能團去除：逆向官能團去除：通過簡單的化學(xué)反應(yīng)可以加上通過簡單的化學(xué)反應(yīng)可以加上Organic Reactions for Drug Synthesis 合成路線合成路線 對于復(fù)雜的分子理論上可能有很多條合成路線，把對于復(fù)雜的分子理論上可能有很多條合成路

15、線，把所有可能的合成路線匯合在一起形成所謂的所有可能的合成路線匯合在一起形成所謂的“合成合成樹樹”（synthesis tree) 合成路線的設(shè)計合成路線的設(shè)計。T T M MOrganic Reactions for Drug Synthesis 可能的合成路線那么多，怎么評價？怎么找到可能的合成路線那么多，怎么評價？怎么找到最佳合成路線？最佳合成路線？ 經(jīng)濟：人力、物力、時間、設(shè)備、產(chǎn)物的質(zhì)經(jīng)濟：人力、物力、時間、設(shè)備、產(chǎn)物的質(zhì)量和數(shù)量等，全面衡量是否成本最低？量和數(shù)量等，全面衡量是否成本最低？ 環(huán)保：生產(chǎn)工藝對周圍環(huán)境以及對操作人員環(huán)保：生產(chǎn)工藝對周圍環(huán)境以及對操作人員的危害性是否最??？

16、的危害性是否最小？ 安全：生產(chǎn)工藝路線有無安全隱患？安全：生產(chǎn)工藝路線有無安全隱患？ 合成路線的評價合成路線的評價Organic Reactions for Drug Synthesis 逆合成分析（逆合成分析（retrosynthetic analysis)： 從目標(biāo)分子出發(fā)，利用逆向切割、連接、重排以及從目標(biāo)分子出發(fā)，利用逆向切割、連接、重排以及官能團互換、添加、去除等手段，將目標(biāo)分子變成官能團互換、添加、去除等手段，將目標(biāo)分子變成較為簡單的中間體；較為簡單的中間體； 重復(fù)上述方法直到最終的中間體變成能夠容易購買重復(fù)上述方法直到最終的中間體變成能夠容易購買到的等價試劑為止；到的等價試劑為止

17、； 結(jié)合文獻對上述逆向合成路線進行可行性分析；結(jié)合文獻對上述逆向合成路線進行可行性分析； 考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全因素，優(yōu)選出一條切實可行考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全因素，優(yōu)選出一條切實可行的路線進行試驗；的路線進行試驗； 對工藝條件進行優(yōu)化，確定最佳工藝進行放大生產(chǎn)。對工藝條件進行優(yōu)化，確定最佳工藝進行放大生產(chǎn)。 第二節(jié)第二節(jié) 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 單官能團化合物的逆合成：單官能團化合物的逆合成：切割切割 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 單官能團化合物的逆合成：單官能

18、團化合物的逆合成：切割切割 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions fo

19、r Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團雙官能團, Aldol condensation 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的

20、逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團雙官能團 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能雙官能, Micheal加成反應(yīng)加成反應(yīng) 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能雙官能 逆合成

21、分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能雙官能 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 雙官能團化合物的逆合成：雙官能團化合物的逆合成：1,6-雙官能雙官能 環(huán)己烯及其衍生物氧化，環(huán)己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder產(chǎn)物產(chǎn)物, 醛酮縮合環(huán)醛酮縮合環(huán)狀產(chǎn)物狀產(chǎn)物 逆合成分析逆合成分析 CH3MgBrOOHdisFGIconCHOOOdisT TM M4 45 5+Organic Reactions for Drug Syn

22、thesis 環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，Carbene 加成加成 Carbene 的產(chǎn)生的產(chǎn)生 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑 硫鎓試劑只對具有吸電子取代基的烯烴加成硫鎓試劑只對具有吸電子取代基的烯烴加成 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis 環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，Diels-Alder 加成加成 逆合成分析逆合成分析 Organic Rea

23、ctions for Drug Synthesis 環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán)環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán) 通過取代引進雜環(huán)結(jié)構(gòu)通過取代引進雜環(huán)結(jié)構(gòu) 通過合成引入通過合成引入 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis實例實例 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis實例實例 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis實例實例 逆合成分析逆合成分析 Organic Reactions for Drug Synthesis. 有機合成的目的有

24、機合成的目的探索合成路線設(shè)計的理論與策略探索合成路線設(shè)計的理論與策略 合成化合物驗證（天然產(chǎn)物）合成化合物驗證（天然產(chǎn)物） 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)合成化合物用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域合成化合物用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域藥物合成是有機合成的一個分支，使用有機合成藥物合成是有機合成的一個分支，使用有機合成手段按照藥物管理法規(guī)的要求進行設(shè)計和合成手段按照藥物管理法規(guī)的要求進行設(shè)計和合成第三節(jié)第三節(jié) 合成設(shè)計及實例合成設(shè)計及實例Organic Reactions for Drug Synthesis.合成設(shè)計的步驟合成設(shè)計的步驟 有機合成的目的有機合成的目的 目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征，如對稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性目標(biāo)分子

25、考察：結(jié)構(gòu)特征，如對稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性 反合成分析：設(shè)計各種路線，尋找可得原料，構(gòu)建合成樹反合成分析：設(shè)計各種路線，尋找可得原料，構(gòu)建合成樹 反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護、反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護、 化學(xué)選擇、立體選化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇擇、區(qū)域選擇 合成路線評價：在經(jīng)濟、環(huán)保、安全的前提下，確定最佳合成路線評價：在經(jīng)濟、環(huán)保、安全的前提下，確定最佳合成路線：合成路線：路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應(yīng)路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應(yīng)條件易控條件易控Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) O

26、rganic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug

27、 Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合

28、成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合成反應(yīng)合成反應(yīng) Organic Reactions for Drug Synthesis.逆合成分析逆合成分析合