制劑工藝驗(yàn)證實(shí)例

1、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗(yàn)證是十分重要的 , 為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和有效性， 在產(chǎn)品開 發(fā)階段要篩選合理的處方和工藝，然后進(jìn)行工藝驗(yàn)證，并通過穩(wěn)定性試驗(yàn)獲得必要的技術(shù) 數(shù)據(jù)，以確認(rèn)工藝處方的可靠性和重現(xiàn)性。眾所周知，小試和中試成功后，在投入常規(guī)生 產(chǎn)時出現(xiàn)各種問題，甚至無法生產(chǎn)的事例屢見不鮮，起原因即是在開發(fā)階段沒有進(jìn)行必要 的工藝驗(yàn)證。當(dāng)處方和工藝經(jīng)批準(zhǔn)注冊后，在批準(zhǔn)的工藝投入某一生產(chǎn)線進(jìn)行常規(guī)生產(chǎn)前，也需要 進(jìn)行工藝驗(yàn)證。此外，任何影響產(chǎn)品質(zhì)量因素的變化，如供應(yīng)商的變更、設(shè)備型號變更以 及工藝條件的變更都應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。驗(yàn)證方案的編、審批、實(shí)施，驗(yàn)證結(jié)果的匯總、報告、 評價是十分重要

2、的，驗(yàn)證文件應(yīng)由各相關(guān)主管審核、批準(zhǔn)。一、產(chǎn)品確定處方和工藝前的預(yù)試驗(yàn)（一）、試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)在新的制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中，首先要設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，對制劑的處方進(jìn)行篩選并同時對 生產(chǎn)采取的工藝進(jìn)行探索，通常需考慮下述因素： 主藥（活性成分）的理化性狀； 根據(jù)常用量擬選擇的含量規(guī)格達(dá)到片劑、 膠囊劑項(xiàng)下各項(xiàng)質(zhì)量要求擬設(shè)計(jì)的片重 （膠 囊重）； 選擇的片劑形狀、素片或包衣片包衣材料及溶劑、直徑或膠囊型號、色澤和透明與 擬選擇輔料的組成、比例，尤其是崩解劑和黏合劑的選擇; 采用工藝路線以及工藝路線對生產(chǎn)質(zhì)量和穩(wěn)定性的可能影響等。（二）、試驗(yàn)小結(jié)在完成預(yù)試驗(yàn)后應(yīng)寫出試驗(yàn)小結(jié)供申報批次確認(rèn)。二、新產(chǎn)品處方、工藝的

3、確認(rèn)和關(guān)鍵工序的驗(yàn)證 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)小結(jié)，在初步完成處方篩選和確認(rèn)工藝路線后進(jìn)行 35個試制批次供臨 床申報，連續(xù)成功批次不少于 3批。使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法需要經(jīng)驗(yàn)證確定。 在試制過程中對關(guān)鍵工序進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如對混合均勻度進(jìn)行考察以便確定混合 時間和轉(zhuǎn)速、小丸裝囊工序的磨損情況等等。作為申報生產(chǎn)中試批次的依據(jù)。 按照中國藥典規(guī)定，通過不少于 3各月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和室溫條件下的留樣考察試 驗(yàn)寫出總結(jié)報告作為生產(chǎn)處方、工藝條件合理與否的技術(shù)支持?jǐn)?shù)據(jù)。 申報生產(chǎn)的中試批次按中國藥典規(guī)定數(shù)量應(yīng)在 1000020000片（粒）間，并盡可能 使用和大生產(chǎn)設(shè)備相同或近似的中試設(shè)備。 此階段需根據(jù)臨床試制用

4、 MQ MD對工藝參數(shù)進(jìn) 行確認(rèn)和調(diào)整，連續(xù)成功批次應(yīng)不少于 3 批。生產(chǎn)申報的批次是對臨床申報批次工藝處方 的進(jìn)一步確認(rèn)和考察， 并為大生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提供基礎(chǔ)資料和數(shù)據(jù)， 包括供工藝驗(yàn)證用的 MQ、 MD供應(yīng)商名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等等。 小試或中試用設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)參照設(shè)備驗(yàn)證項(xiàng)下進(jìn)行。三、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證通常可和產(chǎn)品從中試向大生產(chǎn)移交相結(jié)合，如果設(shè)備為新，亦可根 據(jù)產(chǎn)品的具體情況將設(shè)備的PQ與本工序的工藝驗(yàn)證結(jié)合在一起進(jìn)行，以減少人力資源和物 力資源的耗費(fèi)。（一）驗(yàn)證草案的擬定和批準(zhǔn)本草案應(yīng)由熟悉、主管本品種的工藝人員起草，經(jīng)相關(guān)部門主管審核、批準(zhǔn)后即可成 為產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案，進(jìn)行具體實(shí)施

5、。為便于管理，可分類、編號以便于存檔待查。（二）產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容以下結(jié)合xxx包衣片對產(chǎn)品工藝驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容進(jìn)行介紹。1、目的詳細(xì)描述產(chǎn)品工藝驗(yàn)證步驟和要求，確保設(shè)定工藝在現(xiàn)有設(shè)備條件下能夠生產(chǎn)出質(zhì)量 穩(wěn)定、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2、范圍此次驗(yàn)證包括3個批次xxx包衣片，每批 315kg，折合100x 104片，片劑外觀為白 色橢圓形片，片面帶有公司縮寫標(biāo)志和含量規(guī)格，采用主要設(shè)備請?jiān)斠娫O(shè)備 / 系統(tǒng)描述，按 照規(guī)范要求提供驗(yàn)證用的 MO MD連續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、監(jiān)測， 按經(jīng)驗(yàn)證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進(jìn)行測定。驗(yàn)證完畢，根據(jù)實(shí)際情況對MD相關(guān)參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)和必要的調(diào)

6、整。3、縮寫和定義MO生產(chǎn)卡MD生產(chǎn)操作規(guī)程（批記錄）PKD包裝操作規(guī)程LOD干燥失重N:牛頓RSD相對標(biāo)準(zhǔn)偏差ChP中華人民共和國藥典rpm :每分鐘轉(zhuǎn)速4、驗(yàn)證小組職責(zé)分工（表4-79）表4-79職責(zé)分工所在部門姓名職責(zé)范圍制造部XXX起草驗(yàn)證草案和驗(yàn)證報告，負(fù)責(zé)小組協(xié)調(diào)產(chǎn)品試制部XXX工藝驗(yàn)證的技術(shù)支持維修部XXX儀器、儀表的預(yù)先校準(zhǔn)，保證設(shè)備正常運(yùn)轉(zhuǎn)QAXXX制定取樣計(jì)劃，安排開批及取樣ACXXX樣品的分析和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證部XXX起草驗(yàn)證方案草案，對驗(yàn)證各步審核指導(dǎo)5、產(chǎn)品處方按處方列出每片、每千片所用主藥（活性成分）、輔料、包衣材料的用量或百分比（%素片或包衣片應(yīng)標(biāo)明每片的理論重量。6

7、工藝簡介主料及輔料按MD要求進(jìn)行粉碎或過篩后進(jìn)行備料， 使用混合制粒機(jī)濕法制粒，濕制粒 在流化干燥機(jī)中干燥，干顆粒整理后加入干摻崩解劑和潤滑劑在專用混合桶中總混合，用 告訴旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，在薄膜包衣鍋中包衣，在Uhlman包裝線上進(jìn)行鋁塑包裝。7、設(shè)備/系統(tǒng)描述 備料工序：粉碎/過篩/備料（表4-80）表4-80備料工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）粉碎機(jī)過篩機(jī)顆粒工序：制粒/干燥/整粒/總混合（表4-81）表4-81顆粒工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）混合制粒機(jī)沸騰干燥機(jī)整粒機(jī)/篩網(wǎng)混合桶/架壓片工序（表4-82）表4-82壓片工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/O

8、Q狀態(tài)（文件號）咼速壓片機(jī)金屬檢測器除塵器如為膠囊劑，裝囊工序舉例如表4-83表4-83裝囊工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）MG2裝囊機(jī)囊重檢測器金屬檢測器包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）薄膜包衣鍋噴射系統(tǒng)溶解罐包裝工序如表4-85表4-85包裝工序設(shè)備名稱型號設(shè)備編號IQ/OQ狀態(tài)（文件號）包裝線放單機(jī)裝箱機(jī) 部分包裝線包括疊放單和裝箱，但大多數(shù)工廠是單機(jī)8、工藝流程圖請參考片劑、膠囊劑生產(chǎn)工藝流程圖4-80及圖4-81，具體品種，具體制定流程圖有條件時，可標(biāo)上主要設(shè)備圖及主要參數(shù)則會更加直觀，便于各相關(guān)人員配合工作。9、工

9、藝考察計(jì)劃和驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)（1）對原輔料進(jìn)行備料前監(jiān)控質(zhì)量管理部門需對原輔料逐一進(jìn)行檢（化）驗(yàn)，合格后方可放行，驗(yàn)證小組相關(guān)人員須復(fù)核化驗(yàn)報告單（表4-86），包括供應(yīng)商、包裝情況、有效期表4-86化驗(yàn)報告單原輔料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)結(jié)果（附QC報告單）其他檢杳人/日期ABCD原輔料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化驗(yàn)結(jié)果（附QC報告單）其他檢杳人/日期EF（2）備料 主要對粉碎機(jī)粉碎效果的考察。 試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)：速度、篩目大小及型號、刀的方向，每次至少取5個樣品。 評估項(xiàng)目：粒度及粒度分布、松密度。 按MD規(guī)定條件粉碎，質(zhì)量應(yīng)符合要求。（3）制粒 試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)：攪拌條件及時間、干燥溫度及時間、結(jié)合劑濃度及用量每次至

10、少 取5個樣品。 評估項(xiàng)目：水分、篩目分析、松密度。 按MD規(guī)定參數(shù)制粒，質(zhì)量應(yīng)符合要求，如需調(diào)整，需作好記錄。（4）總混合 試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)：如某產(chǎn)品規(guī)定混合時間為10min，驗(yàn)證時間可設(shè)為5min、10min、15min，必要時再設(shè)20min。每次根據(jù)設(shè)備情況設(shè)置510個點(diǎn)。 評估項(xiàng)目：含量、均勻度、水分。 檢查粒度分析、松密度，不同顏色組分的產(chǎn)品須檢查色澤均勻度。驗(yàn)證10min混合時間是合理的。如需調(diào)整，需提出數(shù)據(jù)作為變更的依據(jù)。5）壓片試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)： 確定適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速、 壓力后，根據(jù)壓片時間設(shè)定每 15min 取樣一次， 直至300min。如批量較大，亦可減少中途取樣頻率，直至本批結(jié)束，

11、但結(jié)束前的15min須取樣一次，以便對照。 評估項(xiàng)目：外觀、片重差異、硬度、溶出度、含量。檢查厚度、脆碎度按MD參數(shù)壓片適應(yīng)包衣要求并符合中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（6）包衣 試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)： 鍋速、進(jìn)風(fēng)/ 排風(fēng)溫度、 噴射速度、 噴霧粒度、 直徑、包衣液濃度、 用量，每次取510個樣品。 評估項(xiàng)目：外觀、片重、片重差異、溶出度（崩解度）。按MD規(guī)定參數(shù)包衣，應(yīng)符 合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。（ 7 ）裝囊 試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)：確定適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速后，根據(jù)裝囊時間設(shè)定每 15min取樣一次，直至300mi n。如批量較大，亦可減少中途取樣頻率，宜至本批結(jié)束，但結(jié)束前的15mi n，須取樣一次，以便對照。 評估項(xiàng)目：外觀、囊重、

12、囊重差異、溶出度（或釋放速度）、含量。 按MD規(guī)定參數(shù)裝囊，應(yīng)符合中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。注： “（ 7） ”供膠囊劑參考。8）熱和包裝 試驗(yàn)條件的設(shè)計(jì)：運(yùn)行速度、熱封溫度參數(shù)、熱材壓力（或熱合軸間隙）設(shè)定每15min 取樣一次，直至300min。 評估項(xiàng)目：外觀、滲漏試驗(yàn)。 按包裝操作規(guī)程（Packaging Direction ， PKD操作，質(zhì)量應(yīng)符合相關(guān) SOP要求。具體接收標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中控標(biāo)準(zhǔn)判斷。樣品中允許的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（即變異系數(shù)）根據(jù)品種和項(xiàng)目而定，如含量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（即RSD值）一般為2%但含量大小不同亦可酌情變動。目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量的安全可靠。10、取樣計(jì)劃和記錄（

13、1）取樣計(jì)劃取樣時間；取樣點(diǎn)；取樣量；取樣容器；取樣編號。（2）設(shè)計(jì)取樣記錄表格舉例如表4-87，供參考 表4-87XXX制藥廠工藝驗(yàn)證取樣記錄XXX包衣片生規(guī)格：30mg驗(yàn)證編號：V002總XX頁第XX產(chǎn)丄藝驗(yàn)證版本號：第一版貝樣品編號：數(shù)據(jù)S/1- S 4/10 （總混合工序）批號樣品編號取樣量取樣人/日期備注S/1S/2S/3S/4S/5S/6S/7S/8S/9S/10總計(jì)S/1S/2S/3S/4S/5S/6S/7S/8S/9S/10總計(jì)11、相關(guān)文件(1) 生產(chǎn)操作規(guī)程(草案)及附表(2) 包裝操作規(guī)程(草案)(3) 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法(4) 產(chǎn)品中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法(5) 相關(guān)

14、的SOP如片劑外觀檢查接受標(biāo)準(zhǔn)(6) 中國藥典2000年版12、驗(yàn)證報告根據(jù)本方案進(jìn)行驗(yàn)證，在驗(yàn)證活動完成后整理收集有關(guān)數(shù)據(jù)，提出總結(jié)報告。表示驗(yàn) 證活動符合驗(yàn)證方案中各項(xiàng)要求。13、結(jié)論及批準(zhǔn)根據(jù)驗(yàn)證報告和數(shù)據(jù)由相關(guān)人員進(jìn)行認(rèn)真審閱，作出結(jié)論，報相關(guān)部門主管批準(zhǔn)，至 此，驗(yàn)證活動即告完成，驗(yàn)證報告、結(jié)論和建議均獲批準(zhǔn)。14、附錄（1）數(shù)據(jù)、漏項(xiàng)及偏差項(xiàng)一欄表（2）個階段化驗(yàn)報告（3）穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（三）考察內(nèi)容及結(jié)果1、設(shè)備本次驗(yàn)證所用設(shè)備以及設(shè)備的驗(yàn)證情況（參考本節(jié)一、（二）7加以填寫）2、測試監(jiān)控和取樣記錄參考本節(jié)一、（二）10.填寫后附上。3、驗(yàn)證報告（1）原輔料（表4-88）表4-8

15、8原輔料來源及批號記錄口.貨號名稱QC批號供應(yīng)商批號生產(chǎn)廠商1017A00100001X X X X X-01GSK-worthi ng2016B00120011XXXXXXXX Co.,Ltd2014C00120058XXXXXSW-Ltd2003D01040016XXXXXX-CColorc on2010E01020033XXXXMC Co., Ltd2008F01050003XXXXXXXHAL Co.（2）生產(chǎn)操作規(guī)程（以XX薄膜包衣片為例）逐個工序確認(rèn)工藝操作規(guī)程的有效性和重觀性及提出對相關(guān)參數(shù)的必要的調(diào)整。生產(chǎn)驗(yàn)證結(jié)果如下。 備料工序：關(guān)鍵點(diǎn)是主料米用XX粉碎機(jī)快速刀背朝前，80目

16、篩網(wǎng)粉碎，平均粒徑應(yīng)在4455卩m之間，粒度分布為大于100卩m的不得超過10%經(jīng)考察符合要求。 制粒工序參數(shù)對比（表4-89）表4-89制粒工序參數(shù)對比項(xiàng)目參數(shù)A批B批C批純水用量/%13131313排風(fēng)溫度/C40394040進(jìn)風(fēng)溫度/r70707171干燥時間/min40 ± 5424041顆粒水分0.5% 0.15%1.4%1.1%1.2%松密度/g -ml-10.550 0.5580.5550.5540.555篩目分析篩目分析請參見附圖（略）結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。 總混合參數(shù)對比：根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果選擇 10min混合時間（表4-90）表4-90總混合參數(shù)對比項(xiàng)目參數(shù)A批B批C批

17、混合時間/min10含量/%RSDC 21.51.21.4水分/%0.8 1.8符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定注：總混合取樣點(diǎn)，請參見附表（略） 結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。 壓片工序參數(shù)對比參見表4-91 o表4-91壓片工序參數(shù)對比項(xiàng)目參數(shù)A批B批C批片重差異315m± 3%306324mg310320310 318mg308 320mg硬度/N70 13080 9882 10185 105厚度/mm3.34 3.903.58 3.683.60 3.683.57 3.66含量/%RS攻 2.51.82.21.9溶出度/%> 80符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定外觀按SOP外觀檢查標(biāo)準(zhǔn)初：0.0

18、0.10.0脆碎度/%V 0.8中：0.10.00.0末：0.10.10.0 片重差異為中控標(biāo)準(zhǔn)。 脆碎度測初、中、末3次。壓片取樣點(diǎn)，請參見附表（略）。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。 包衣工序參數(shù)對比：按 MD要求裝置噴槍和噴嘴后考察 4-92所列參數(shù)。表4-92包衣工序參數(shù)對比項(xiàng)目參數(shù)A批B批C批鍋速 /r min-136起始為56起始為56起始為56排風(fēng)溫度/r50 6052 5851 5753 59進(jìn)風(fēng)溫度/r80 9080 8582 8682 87壓差/Pa-98 -196-98-98-98噴射速度/ml min-1110 180150150150片重差異318± 4%305331

19、mg符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度/%> 80符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定片重差異的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。包衣片取樣點(diǎn)請參見附表（略）。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。 包裝工序參數(shù)對比（表 4-93）： XXX薄膜包衣片為 PVC/AI氣泡眼包裝，每板10粒，每盒1板，每箱200盒。表4-93包裝工序參數(shù)對比項(xiàng)目參數(shù)A批B批C批微生物檢驗(yàn)/個.g1雜菌V 1000霉菌V 100符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定外觀按SOP標(biāo)準(zhǔn)檢查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定滲漏試驗(yàn)按SOP標(biāo)準(zhǔn)檢查符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定表4-93中滲漏試驗(yàn)方法及判斷方法如下。每次取 6板（6袋），包裝好的產(chǎn)品放入滲 漏檢測中，在0.08Mpa的真空壓力下，30s解除真空壓力，檢查有無滲漏。6板全部通過為 合格。如有1板（袋）滲漏應(yīng)查明原因后再檢查 6板。12板（袋）中不得超過1板（袋） 以上滲漏，即為符合規(guī)定。某些產(chǎn)品可在0.05Mpa真空壓力下，60s測定，亦可將6板（盒）浸入有色液體中， 5min后檢查有無滲漏。本方法的制定，可根據(jù)具體品種、熱合形式和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果來確 定。目的是能保證該產(chǎn)品的質(zhì)量在運(yùn)輸及貯存有效期內(nèi)符合要求。結(jié)果：經(jīng)考察符合要求。附：嚴(yán)正3個批次的包衣片化驗(yàn)結(jié)果如膘-94。表4-94包衣片化驗(yàn)結(jié)果