化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案(征求意見(jiàn)稿)

1、1 / 140附件 2化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案（征求意見(jiàn)稿）為貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn) 政策要求，根據(jù)全國(guó)人大常委會(huì) 關(guān)于授權(quán)國(guó)務(wù)院在部分地區(qū)開(kāi)展藥品 上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定，制定本工作方案。一、工作原則按照分類科學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格、質(zhì)量提高的原則,在原有化學(xué)藥品注冊(cè)分 類的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)務(wù)院改革意見(jiàn)中有關(guān)藥品分類的調(diào)整原則，對(duì)原有 化學(xué)藥品注冊(cè)分類進(jìn)行調(diào)整和完善。首先，根據(jù)藥品的安全風(fēng)險(xiǎn)程度，將藥品分為新藥和仿制藥兩大類；其次， 根據(jù)藥品原創(chuàng)性和新穎性的不 同， 將新藥進(jìn)一步分為創(chuàng)新藥和改良型新藥； 第三，在仿制藥中，根據(jù) 被仿制藥上市情況不同，進(jìn)一

2、步細(xì)分為對(duì)境外上市、境內(nèi)未上市藥品的 仿制，對(duì)境內(nèi)上市藥品的仿制以及境外上市藥品申請(qǐng)境內(nèi)上市三類。二、化學(xué)藥品新注冊(cè)分類及說(shuō)明 新藥是指未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品，將境外上市境內(nèi)未上市 藥品納入仿制藥。調(diào)整后，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類共分為1-5類（表1），具體如下：（一）根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性不同，將新藥分為創(chuàng)新藥 （注冊(cè)分類1）和改良型新藥（注冊(cè)分類2）兩類。其中，創(chuàng)新藥是指 含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價(jià) 值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份 的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含 有氫鍵或配位鍵的鹽），

3、或形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合 物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。改良型新藥是在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、給藥途 徑、適應(yīng)癥、2 / 140用法用量、規(guī)格等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥 品。結(jié)構(gòu)優(yōu)化是指對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵 的鹽），或形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物）， 或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。（二）被仿制的參比制劑來(lái)源不同，其上市情況存在差異，研制者 和監(jiān)管部門對(duì)其上市基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)也隨之不同，為便于申報(bào)，將仿制藥分 為3-5類。其中，注冊(cè)分類3是指仿境外上市、境內(nèi)未上市藥品；注冊(cè) 分類4是指仿制境內(nèi)

4、上市藥品；注冊(cè)分類5是指境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)?境內(nèi)上市。仿制藥的基本要求是與參比制劑質(zhì)量和療效一致，參比制劑須為原 研或國(guó)際公認(rèn)的藥品。原研藥品指境外或境內(nèi)首先批準(zhǔn)上市，且具有完 整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。國(guó)際公認(rèn)的藥品 是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品。表1化學(xué)藥品新注冊(cè)分類、說(shuō)明及包含的情形注冊(cè)分類分類說(shuō)明包含的情形1 1境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有 臨床價(jià)值的原料藥及其制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的 已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包括對(duì)已知活性成份 成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非

5、共價(jià) 鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶 劑、晶型的改變等。3 / 1402 2境內(nèi)外均未上市的改良型新藥2.12.1 含有對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的 鹽），或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合 物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。2.22.2 含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和 / /或給藥 途徑的制劑。2.32.3 含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。2.42.4 含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。2.52.5 含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3 3仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品具有與參比制劑相

6、同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途 徑和用法用量的制劑及其原料。4 4仿制境內(nèi)上市的藥品具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途 徑和用法用量的制劑及其原料。5 5境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市境外上市的原料或制劑申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市。三、與注冊(cè)分類相關(guān)的新的注冊(cè)管理要求（一）新注冊(cè)分類1、2的藥品，按照藥品注冊(cè)管理辦法新藥 的程序申報(bào)；新注冊(cè)分類3、4的藥品，按照藥品注冊(cè)管理辦法仿 制藥的程序申報(bào)；新注冊(cè)分類5的藥品，按照藥品注冊(cè)管理辦法進(jìn) 口藥品的程序申報(bào)。申請(qǐng)人按照藥物研發(fā)與藥品審評(píng)技術(shù)要求開(kāi)展化學(xué)藥品的藥物 研發(fā)工作，根據(jù)化學(xué)藥品新注冊(cè)分類及化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料 要

7、求（附件）提交申報(bào)資料。新注冊(cè)分類2的藥品，同時(shí)符合多個(gè)情形要求的，在申請(qǐng)表中一并予以列明4 / 140（二）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織相關(guān)部門按照化學(xué)藥品新 注冊(cè)分類受理審查要點(diǎn)、化學(xué)藥品新注冊(cè)分類現(xiàn)場(chǎng)核查檢查要 點(diǎn)、藥物研發(fā)與藥品審評(píng)技術(shù)要求等開(kāi)展受理、核查檢查、技術(shù) 審評(píng)等工作。其中，新藥在強(qiáng)調(diào)物質(zhì)基礎(chǔ)原創(chuàng)性和新穎性基礎(chǔ)上，同時(shí)關(guān)注臨床價(jià)值的 要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。仿制藥強(qiáng)調(diào) 與參比制劑質(zhì)量和療效一致，參比制劑須為原研或國(guó)際公認(rèn)的藥品。（三）化學(xué)藥品新藥監(jiān)測(cè)期期限調(diào)整如下：注冊(cè)分類監(jiān)測(cè)期期限1 1 創(chuàng)新藥5 年2.12.1 含有對(duì)已知活性成份成酯、成鹽（包

8、括含有氫鍵或配位鍵的 鹽），或者形成其他非共價(jià)鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合 物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的原料藥及其制劑。3 年2.22.2 含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和 / /或給藥 途徑的制劑。4 年2.32.3 含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。4 年2.42.4 含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3 年2.52.5 含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3 年（四）本方案發(fā)布實(shí)施前已受理的化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，繼續(xù)按照原 規(guī)定進(jìn)行審評(píng)審批；對(duì)于申請(qǐng)按照新注冊(cè)分類及技術(shù)要求開(kāi)展審評(píng)審批 的化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)，設(shè)立綠色通道，按新標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)交費(fèi)用后，不再補(bǔ)交 技術(shù)資料

9、，加快審評(píng)審批，符合要求的，批準(zhǔn)上市，不符合要求的，不 再要求補(bǔ)充資料，直接不予批準(zhǔn)。（五）新注冊(cè)分類的注冊(cè)申請(qǐng)所核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)（進(jìn)口藥品注 冊(cè)證/醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證）效力與原注冊(cè)分類的注冊(cè)申請(qǐng)核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文 號(hào)（進(jìn)口藥品注冊(cè)證/5 / 140醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證）效力等同。附件：化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求6 / 140附件化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求第一部分 境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥申報(bào)資料要求一、申報(bào)資料項(xiàng)目（一）概要1.藥品名稱。2.證明性文件。3.立題目的與依據(jù)。4.藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)5.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）研究信息匯總表1、藥學(xué)研究信息匯總表2、非臨床研究信息匯

10、總表3、臨床研究信息匯總表（三）藥學(xué)研究資料3.2.S原料藥3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3理化性質(zhì)3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制7 / 1403.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告

11、3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.2輔料8 / 1403.2.P.2.2制劑3.2.P.2.2.1處方開(kāi)發(fā)過(guò)程3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.P.2.4包裝材料/容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.

12、P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2. P.4原輔料的控制3.2. P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2. P.6對(duì)照品3.2. P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)9 / 140四）非臨床研究資料1.藥理學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。1.1藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。1.2安全藥理學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料

13、。1.3藥物相互作用試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。2.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.非臨床安全性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.1單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.2重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.3遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.4致癌性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.5生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.6局部耐受性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.7其他安全性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.7.1過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性等特殊安全性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.7.2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。3.7.3雜質(zhì)、輔料、包材等安全性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。 五）臨床試驗(yàn)資料1.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。2.臨床研究者手冊(cè)。3.知

14、情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；“科學(xué)委員會(huì)審查件報(bào)4.臨床試驗(yàn)綜述5.臨床試驗(yàn)報(bào)告。10 / 140二、申報(bào)資料項(xiàng)目說(shuō)明（一）藥學(xué)研究3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號(hào)以及其他名稱（包括國(guó)外藥典收載的名稱）。3.2.5.1.2結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn) 象應(yīng)特別說(shuō)明。3.2.5.1.3理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來(lái)源于藥典和默克索引等）， 具體包括如下信息：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比 旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理 形態(tài)（如

15、多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所 的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和 所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包 括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。11 / 140（2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表， 列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工12 /140藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。（3） 生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊

16、設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。（4） 說(shuō)明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有 物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說(shuō)明所使用的 步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) （包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供 其制備工藝資料。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝 參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，

17、包括項(xiàng)目、方法和限度，并 提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無(wú)菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào) 告。對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同13/140時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書(shū)。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證 報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō) 明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)

18、工藝的主要變化（包括批量、設(shè) 備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期試制地點(diǎn)試制目 的/樣品 用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1:說(shuō)明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究；注2:說(shuō)明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2.S.3.特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)14 / 140（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可 能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/纟吉晶溶劑或者多晶型問(wèn)題要詳細(xì)說(shuō)明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣

19、品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō) 明對(duì)照品來(lái)源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。具 體要求參見(jiàn)化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）; 熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常 數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物）， 粒度等。3.2.S.3.2雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無(wú)機(jī)雜 質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來(lái)源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過(guò) 程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況

20、分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來(lái)加以說(shuō)明；對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。15/1403.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度 不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。檢杳項(xiàng)目方法（列明方法 的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.2.S.4.2分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。16 / 1403.2.S 4.3

21、分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥 物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技 術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版 中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料， 可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù) 據(jù)和圖譜。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的 依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了

22、質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5對(duì)照品藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū) 和批號(hào)。17/140藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度 標(biāo)定過(guò)程。3.2.S.6包裝材料和容器(1)包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件:項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1:關(guān)于包材類型，需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告(可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商)。(2) 闡述包材的選擇依據(jù)。(3) 描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。3.2

23、.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察 結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员砀裥问?提供以上資料，具體可參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。18 / 140提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見(jiàn)制劑項(xiàng)下。3.2. P.1劑型及產(chǎn)品組成（1）

24、說(shuō)明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組 成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需 給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3）說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2. P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料來(lái)論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2. P.2.1處方組成3.2. P.2.1.1原料藥參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說(shuō)明原料藥 和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相

25、關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化 特性 （如晶型、 溶解性、 粒度分布等） 。3.2. P.2.1.2輔料19 / 140說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范 圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料 的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性。3.2. P.2.2制劑研究3.2. P.2.2.1處方開(kāi)發(fā)過(guò)程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方的研究開(kāi)發(fā) 過(guò)程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）、研究信息 （包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容）以及與對(duì)照 藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果（需說(shuō)明對(duì)照藥品的來(lái)源、批次和有效 期，自研樣品批次，對(duì)比項(xiàng)目、采

26、用方法），并重點(diǎn)說(shuō)明在藥品開(kāi)發(fā)階 段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過(guò)量投料的問(wèn)題，應(yīng)說(shuō)明并分析過(guò)量投料的必要性和 合理性。3.2. P.2.2.2制劑相關(guān)特性對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研 產(chǎn)品與對(duì)照藥品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如 有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細(xì)的自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在 不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2. P.2.3生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更

27、20/140（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放 大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生 產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試 驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)）。 示例如下：批分析匯總批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標(biāo)3.2. P.2.4包裝材料/容器（1）包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件:項(xiàng)目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1:關(guān)于包材類型，需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格

28、等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,21 /140第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚 乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配 件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來(lái)自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對(duì)

29、所選用包材進(jìn)行的支持性研究。 在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上，需考慮必要的相容性研究，特別是 含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié) 果，考察包裝材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會(huì)滲出至 藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察 是否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而 引起安全性擔(dān)憂。3.2. P.2.5相容性提供研究資料說(shuō)明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2. P.3生產(chǎn)3.2. P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所 的地址、電話、傳真等。3.2. P.3.2批處方以表格

30、的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的 標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明并論證合理性。對(duì)于處方中用到 但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。22 / 140成分用量過(guò)量加入執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1） 工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的 工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟， 各物料的加入順序， 指出關(guān)鍵步驟 以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。（2） 工藝描述：以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括 包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時(shí)， 應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)

31、處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原 輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方 式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過(guò)濾方式、濾液的溫 度與流速；中間體質(zhì)控的檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝 時(shí)藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn) 工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（3） 主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號(hào)、生產(chǎn) 廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過(guò)濾濾器

32、的 種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對(duì)于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過(guò)注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2. P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵 步驟確定的23 /140合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目方法和限度，并提供必要 的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2. P.3.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無(wú)菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn) 證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容 包括：批號(hào)；批量；設(shè)備的選擇和評(píng)估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù) 的可接受范圍；

33、分析方法；抽樣方法及計(jì)劃；工藝步驟的評(píng)估；可能影 響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)（參數(shù)接近可接受限度）驗(yàn)證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報(bào)時(shí)僅提供工藝驗(yàn)證方案和批 生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承 諾書(shū)。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合 適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2. P.4原輔料的控制提供原輔料的來(lái)源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號(hào)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)24 / 140工藝過(guò)程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精 制而得，例

34、如精制為注射給藥途徑用， 需提供精制工藝選擇依據(jù)、 詳細(xì) 的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料、精制產(chǎn)品的 注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對(duì)原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生 產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報(bào)告以及制劑生產(chǎn)商對(duì)所用原料 藥、輔料的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2. P.5制劑的質(zhì)量控制3.2. P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng) 分別進(jìn)行說(shuō)明。檢杳項(xiàng)目方法（列明方 法編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑25 / 140水分粒度分

35、布無(wú)菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2分析方法列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的檢查方法。3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥 物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技 術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料， 逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示 例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離； 難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；強(qiáng)制降 解試驗(yàn)；線性和范圍針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測(cè)限準(zhǔn)確度針對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行26 / 140

36、精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。?穩(wěn)健性3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2. P.5.5雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源， 結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資 料，并提供控制限度?？梢员砀裥问秸?，示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2. P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說(shuō)明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2. P. 6對(duì)照品在藥品

37、研制過(guò)程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號(hào)27 / 140在藥品研制過(guò)程中如果使用了自制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過(guò)程。3.2. P.7穩(wěn)定性3.2. P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：(1)試驗(yàn)樣品批號(hào)規(guī)格原料藥來(lái)源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。(2)研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫咼濕光照其他28 / 140結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論填表說(shuō)明:1）

38、影響因素試驗(yàn)中，尚需將樣品對(duì)光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進(jìn)行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得 的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗(yàn)的其他”項(xiàng)下簡(jiǎn)述；影響因素試驗(yàn)的 結(jié)論”項(xiàng)中需概述樣品對(duì)光照、溫度、濕度等哪些因素 比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評(píng)價(jià)貯藏條件合理性的依據(jù)之一。2）穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果， 必要時(shí)應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。 建議長(zhǎng)期試驗(yàn)同時(shí) 采用30i2C/65%RH的條件進(jìn)行，如長(zhǎng)期試驗(yàn)采用302C/65%RH的條件，則可不再進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。提交申報(bào)資料時(shí)至少需包括6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)

39、據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。其他試驗(yàn)”是指根據(jù)樣品具體特點(diǎn)而進(jìn)行的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如液 體揮發(fā)油類原料藥進(jìn)行的低溫試驗(yàn)，注射劑進(jìn)行的容器密圭寸性試驗(yàn)。3）分析方法及其驗(yàn)證”項(xiàng)需說(shuō)明采用的方法是否為已驗(yàn)證并列入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同，或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中未包括該項(xiàng)目，應(yīng)在上表中明確方法驗(yàn)證資料在申報(bào)資料中的位置。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果29 / 140項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果30 / 140配伍穩(wěn)定性多劑量包裝 產(chǎn)品開(kāi)啟后 穩(wěn)定性制劑與用藥 器具的相容 性試驗(yàn)其他試驗(yàn)（3）研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件有效期對(duì)說(shuō)明書(shū)中

40、相關(guān)內(nèi)容的提示3.2.P.7.2上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì) 每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及 時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。3.2.P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果， 并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖 譜作為附件。（1）影響因素試驗(yàn) 批號(hào)：（一批樣品）批量： 規(guī)格：31 / 140考察項(xiàng)目限度要求光照試驗(yàn)4500Lux（天）咼溫試驗(yàn)60C（天）咼濕試驗(yàn)90%RH（天）051005100510性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（2）加速試驗(yàn)批號(hào)1:（三批樣品）批量：規(guī)格：

41、包裝： 考察條件:考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）01236性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量32 / 140其他項(xiàng)目（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)批號(hào)1:（三批樣品）批量：規(guī)格： 包裝：考察條件:考察項(xiàng)目限度要求時(shí)間（月）（低/高）036912182436性狀單一雜質(zhì)A單一雜質(zhì)B總雜質(zhì)含量其他項(xiàng)目（二）非臨床研究1根據(jù)擬定的臨床研究方案和臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，參考相關(guān)指導(dǎo)原則， 確定所進(jìn)行非臨床研究?jī)?nèi)容及完成的時(shí)間。2對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā) 性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料；對(duì) 于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送致癌試驗(yàn)或 文獻(xiàn)資料：（1）新藥

42、或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)某些臟器、組織 細(xì)胞生長(zhǎng)有異常促進(jìn)作用的；（3）致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的。3作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人 體對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報(bào)送藥物依賴性試驗(yàn)資 料。（三）臨床試驗(yàn)33 / 1401.臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案：臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案應(yīng)對(duì)擬定的 適應(yīng)癥、用法用量等臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述，并有所報(bào)送的 研究資料支持。臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案應(yīng)科學(xué)、完整，并有對(duì)與擬定 試驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益相關(guān)的非臨床和臨床資料進(jìn)行的重要分析的綜合 性摘要。鼓勵(lì)申請(qǐng)人提供的臨床

43、試驗(yàn)方案事先通過(guò)倫理委員會(huì)和科學(xué)委 員會(huì)審查。2.臨床研究者手冊(cè)：是指所申請(qǐng)藥物已有的臨床試驗(yàn)資料和非臨床 試驗(yàn)資料的摘要匯編，目的是向研究者和參與試驗(yàn)的其他人員提供資 料，幫助他們了解試驗(yàn)藥物的特性和臨床試驗(yàn)方案。研究者手冊(cè)應(yīng)當(dāng) 簡(jiǎn)明、客觀。3.臨床試驗(yàn)資料綜述：是指國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn) 的綜述，包括臨床試驗(yàn)概述和臨床試驗(yàn)總結(jié)兩部分，參照化學(xué)藥物申 報(bào)資料撰寫(xiě)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則（臨床試驗(yàn)資料綜述）指南。4.臨床試驗(yàn)報(bào)告：是指國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的所有臨床試驗(yàn)報(bào)告或文 獻(xiàn)。參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié) 構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則的指南。5.藥品說(shuō)明書(shū)、起草

44、說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)：包括按有關(guān)規(guī)定起草的 藥品說(shuō)明書(shū)、說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)內(nèi)容的起草說(shuō)明、相關(guān)文獻(xiàn)。34 / 140（一）化學(xué)藥品IND申請(qǐng)（I、H期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表1 1基本信息受理號(hào)原料藥受理號(hào)：制劑受理號(hào)：申請(qǐng)人化合物名稱申請(qǐng)名稱（中、英文）或?qū)嶒?yàn)室代號(hào)現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會(huì)核定：是 否口結(jié)構(gòu)式包括化合物的立體構(gòu)型分子式分子量劑型及給藥途徑備注：用于 I I、IIII 期臨床研究的暫定劑型規(guī)格備注：用于 I I、IIII 期臨床研究的暫定規(guī)格臨床研究信息備注：擬開(kāi)展的臨床研究簡(jiǎn)要信息，包括項(xiàng)目名稱、受試者人數(shù)、給藥途徑及劑 量、研究周期等。2.2.原料藥信息原料藥合成化學(xué) 反應(yīng)式、精制方

45、法及現(xiàn)有試制規(guī)?；瘜W(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等原料藥關(guān)鍵理化特性列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、性、粒度等理化特性溶解性、滲透項(xiàng)目限度35 / 140原料藥質(zhì)量控制對(duì)于涉及安全性的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢查方法，例如有 關(guān)物質(zhì)檢查等關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)以附件 1 1 形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)另結(jié)合制劑的相關(guān)研究信息，以附件 3 3 形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果原料藥穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察 條件、 （已完成）考察時(shí)間以及初步結(jié)論3.3.制劑信息制劑處方組成、工藝描述及現(xiàn)有試制規(guī)模列明制劑的

46、處方組成，提供簡(jiǎn)要的工藝描述，對(duì)于無(wú)菌制劑 需提供詳細(xì)的火菌/ /除菌工藝條件制劑質(zhì)量控制項(xiàng)目限度36 / 140對(duì)于涉及安全性以及制劑學(xué)特性的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢 查方法，比如有關(guān)物質(zhì)檢查、溶出度/ /釋放度檢查等關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)需以附件 2 2 形式提交關(guān)鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)另結(jié)合原料藥的相關(guān)研究信息，以附件 3 3 形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果制劑穩(wěn)定性總結(jié)提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察 條件、 （已完成）考察時(shí)間以及初步結(jié)論說(shuō)明：對(duì)于申請(qǐng)U期臨床，如以上內(nèi)容無(wú)變更，各項(xiàng)下注明同I期臨床申請(qǐng)資料, 如有變更應(yīng)說(shuō)明同I期臨床申

47、請(qǐng)資料的異同。附件 1 1 原料藥批分析數(shù)據(jù)批號(hào)試制時(shí)間試制地點(diǎn)試制規(guī)模采用工藝用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)（比如有關(guān)物質(zhì)* *、含量、粒度、晶型等）附件 2 2:制劑批分析數(shù)據(jù)批號(hào)試制試制試制采用處用途關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)時(shí)間地點(diǎn)規(guī)模方、工（比如有關(guān)物質(zhì)-藝* *、含量、溶出度等）37 / 140* *對(duì)于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個(gè)已知雜質(zhì)分別列出檢測(cè)結(jié)果, 未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對(duì)保留時(shí)間分別列出檢測(cè)結(jié)果。附件 3 3:雜質(zhì)譜分析以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明其來(lái)源及相對(duì)保留時(shí)間，并結(jié)合工藝說(shuō)明是否存在潛在的基因毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)名稱或代號(hào)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源相對(duì)保留時(shí)間化學(xué)藥藥學(xué)申報(bào)資

48、料應(yīng)包括以下四部分：原料藥CTD格式申報(bào)資料要求；制劑CTD格式申報(bào)資料要求；輔料申報(bào)資料要求（待注冊(cè)司統(tǒng)一發(fā)布）；包裝材料/容器申報(bào)資料要求（待注冊(cè)司統(tǒng)一發(fā)布）38 / 140（二）化學(xué)藥品非臨床研究信息匯總表1.1.全部試驗(yàn)項(xiàng)目的列表研究編號(hào)研究項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、GLPGLP 情況說(shuō)明藥理學(xué)體外：1 12 23 3體內(nèi)1 12 23 3藥代動(dòng)力學(xué)同上安全性同上2.2.藥理學(xué)研究及文獻(xiàn)資料2.12.1 體外試驗(yàn)樣品批號(hào)：配制情況：39 / 140試驗(yàn)系統(tǒng)藥物濃度觀察指標(biāo)試驗(yàn)結(jié)果（按濃度分類）試驗(yàn)結(jié)果（按劑量分類）3.3.藥代動(dòng)力學(xué)樣品批號(hào):研究項(xiàng)目名稱2.22.2 體內(nèi)試驗(yàn)樣品批號(hào):

49、配制情況:研究項(xiàng)目名稱試驗(yàn)系統(tǒng)給藥劑量觀察指標(biāo)40 / 140配制情況:研究類型試驗(yàn)系統(tǒng)給藥方法劑量主要結(jié)果吸收蛋白結(jié)合分布代謝排泄試驗(yàn)主要結(jié)果以表格給出4.4.毒性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料動(dòng)物種屬/ /試驗(yàn)系統(tǒng)給藥途徑給藥時(shí)間劑量（mg/kgmg/kg）研究編號(hào)安全藥理學(xué)單次給藥毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)4.14.1 安全藥理學(xué)41 / 140所用試驗(yàn)藥物的批號(hào)和處方詳細(xì)內(nèi)容研究項(xiàng)目或編號(hào)動(dòng)物劑量(mg/kg)/(mg/kg)/途徑時(shí)間主要結(jié)果4.24.2 單次給藥毒性試驗(yàn)所用試驗(yàn)藥物的批號(hào)和處方詳細(xì)內(nèi)容研究項(xiàng)目或編號(hào)動(dòng)物劑量(mg/kg)/(mg/kg)/途徑時(shí)間主要結(jié)果4.24.2 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

50、所用試驗(yàn)藥物的批號(hào)和處方詳細(xì)內(nèi)容研究項(xiàng)目或編號(hào)動(dòng)物劑量(mg/kg)/(mg/kg)/途徑時(shí)間主要結(jié)果毒代研究信息同藥代信息內(nèi)容表格描述方法同上。4.34.3 遺傳毒性所用試驗(yàn)藥物的批號(hào)和處方詳細(xì)內(nèi)容研究項(xiàng)目或編號(hào)試驗(yàn)系統(tǒng)劑量(mg/kg)/(mg/kg)/途徑時(shí)間主要結(jié)果42 / 1404.44.4 生殖毒性所用試驗(yàn)藥物的批號(hào)和處方詳細(xì)內(nèi)容研究項(xiàng)目或編號(hào)試驗(yàn)系統(tǒng)劑量（mg/kgmg/kg）/ /途徑時(shí)間主要結(jié)果5.5.非臨床研究總結(jié):動(dòng)物和人體劑量及暴露量的比較試驗(yàn)名稱劑量相應(yīng)劑量下動(dòng)物血中暴露量安全窗人體首次劑量：43 / 140第二部分 境內(nèi)外均未上市的改良型新藥申報(bào)資料要求申報(bào)資料項(xiàng)目

51、及要求同境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥申報(bào)資料要求， 申請(qǐng)人根據(jù)具體改良類型確定需要進(jìn)行的研究項(xiàng)目。在立題目的與依據(jù)中，申請(qǐng)人需要專門說(shuō)明其技術(shù)創(chuàng)新性及臨床 價(jià)值與原品種比較具有的優(yōu)勢(shì)。44 / 140第三部分 仿制境外上市、境內(nèi)未上市的藥品申報(bào)資料要求（一）藥學(xué)部分化學(xué)藥 CTD 格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）；熔 點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑 生

52、產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（一定要寫(xiě)全稱）、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址。2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（1） 工藝流程圖：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（注明頁(yè)碼）。（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還 原、取代、縮合、烴化、酰化等），各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物 的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高 壓、深冷等）應(yīng)說(shuō)明。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（注明頁(yè)碼）。45 / 140（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.2（注明頁(yè)碼）

53、。（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。2.3.5.2.3物料控制 生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等），參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S23（注明頁(yè)碼）。2.3.5.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6 （注明頁(yè)碼）。 中間體的質(zhì)量控制參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.4 （注明頁(yè)碼）。2.3.5.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)無(wú)菌原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-,版本號(hào)：-）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5 （注明頁(yè)碼）。其他原料藥：工藝

54、驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編 號(hào)：-,版本號(hào)：-）參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（注明頁(yè)碼）；或者，工藝驗(yàn) 證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和批生產(chǎn)記錄（編號(hào)：-，版本號(hào)：-） 樣稿參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.2.5（注明頁(yè)碼），驗(yàn)證承諾書(shū)參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.5.2.5（注明頁(yè)碼）。2.3.5.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 簡(jiǎn)要說(shuō)明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡(jiǎn)要描述工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及 工藝路線等的變化）。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S26（注明頁(yè)碼）。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等46 / 1402.3.S.3.特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1） 結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料3.2.S.3.1（注明頁(yè)碼）