循證醫(yī)學與Meta分析

1、盡可能搜集最大量的各種經(jīng)驗事實,并把這些事實加以比較,然后以最簡單最全面的命題總結出來。換句話說,我們必須采用歸納法。 普朗克(德國物理學家,18581947)第二十章 循證醫(yī)學與Meta分析 隨機對照試驗是過去半個世紀中醫(yī)療衛(wèi)生領域中的最重要發(fā)展，而未來20年的最重要發(fā)展將是借助Cochrane協(xié)作網(wǎng)傳遞隨機對照試驗的系統(tǒng)評價。目前的最重大挑戰(zhàn)之一是為一線工作的醫(yī)生提供有用的信息，幫助他們采納證據(jù)和實施循證醫(yī)學。第一節(jié) 循證醫(yī)學簡介一、循證醫(yī)學的提出及涵義半個世紀前，英國Sackett教授首先開始了隨機對照臨床試驗，率先把嚴格的數(shù)理統(tǒng)計理論應用于臨床研究中，此后英國流行病學專家Archie

2、Cochrane教授于1979年提出各專業(yè)應將所有的隨機對照試驗（RCT）資料收集起來進行系統(tǒng)評價（systematic review，SR），并隨著新的試驗的出現(xiàn)隨時更新，為臨床醫(yī)療實踐提供可靠依據(jù)。這一觀點得到世界醫(yī)學界的強烈反響，于上世紀80年代出現(xiàn)了跨國合作，對心血管、癌癥、消化道疾病等常見病的療法進行系統(tǒng)評價，這些評價報告對改進臨床實際工作和指導臨床研究課題的方向，產(chǎn)生重大影響，被認為是臨床學發(fā)展史上的一個重要里程碑，也由此導致了循證醫(yī)學的誕生。那么什么是循證醫(yī)學呢？循證醫(yī)學是以科學證明的最佳臨床研究為依據(jù)，謹慎、明確和確切地做出醫(yī)療決策。在大規(guī)模臨床試驗結果基礎上，同時注

3、重結合醫(yī)生個人專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗，考慮病人的情況后做出的醫(yī)療決策，目的是更好地解決臨床實際問題，包括發(fā)病與危險因素、疾病的早期診斷與提高診斷的準確性、疾病的正確合理治療與應用有療效的措施、疾病預后的判斷與改善預后以及提高病人生存質量等內(nèi)容。循證醫(yī)學將試驗結果和結論應用到某個疾病的治療中，使治療方案更趨合理化。它的最大特點是評價治療方式的有效性及安全性時，以患者的“預后”為指標，進行大規(guī)模的隨機對照研究。循證醫(yī)學實踐由三部分內(nèi)容組成：第一部分是病人，病人的知識、態(tài)度、行為及所處的社會背景對治療決策是有影響的，因此病人需要參與到治療決策中來；第二部分是醫(yī)生，醫(yī)生面臨著疾病的診斷和治療，要正確診療疾

4、病，除了豐富的臨床經(jīng)驗和已掌握的醫(yī)學理論知識之外，還需要因地制宜地解決病人的疑難問題，不斷地更新知識以及掌握新技能；第三部分內(nèi)容就是需要發(fā)掘和掌握當前研究的最佳證據(jù)。這三部分內(nèi)容的有機結合可以取得對病人診治的最佳效果。二、循證醫(yī)學的一些特點 循證醫(yī)學是在臨床實踐中醫(yī)生對病人的診治決策，建立在最新、最佳的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗和病人的選擇三方面恰當結合的基礎上。循證醫(yī)學強調(diào)研究證據(jù)，但其不是片面強調(diào)研究證據(jù)，還需醫(yī)生的豐富實踐經(jīng)驗和病人的主動參與。循證醫(yī)學中所要求的證據(jù)是“最佳研究證據(jù)”，包括關于診斷、治療、預后、預防和康復護理等方面的高質量臨床研究數(shù)據(jù)和結論。循證醫(yī)學的研究證據(jù)可擴展到多種研究方法

5、所提供的研究結論，但人們最為關注的是由隨機對照試驗研究所供的研究證據(jù)。循證醫(yī)學對臨床試驗中隨機對照研究的研究證據(jù)評價的要求是：在明確研究對象的納入條件和排除條件的前提下，有足夠大的樣本，隨機化分組，并有研究條件齊同的對照，實施中遵循盲法原則。循證醫(yī)學的研究方法往往是多中心大規(guī)模的、前瞻性的并隨機雙盲的研究，而非傳統(tǒng)的對藥物療效評價的方法，循證醫(yī)學的研究方法需對病人進行長時間的隨訪觀察，一般多為跨國、數(shù)十甚至上百家醫(yī)療中心參加的研究，因此可以認為所得到的研究結論更可靠。臨床醫(yī)師的經(jīng)驗證據(jù)與循證醫(yī)學的證據(jù)不完全相同,循證醫(yī)學證據(jù)在取舍標準、方法及證據(jù)的社會含義方面有較大的變化。隨機對照臨床試驗(R

6、CT)既是一種臨床研究最佳方法，也是評判一個臨床研究的金標準。最佳證據(jù)的來源，包括收集高質量的臨床研究成果，對現(xiàn)代基礎醫(yī)學研究成就、專著和專輯等資料進行嚴格評價后獲得。 同時，循證醫(yī)學的基礎學科-臨床流行病學強調(diào)以人群整體作為研究對象，而不是以單個的人，更不是動物。因此循證醫(yī)學認為從臨床試驗中獲取證據(jù)較動物實驗具有更重要的意義。循證醫(yī)學十分重視治療措施對于患者的生活質量、功能狀態(tài)、病死率和衛(wèi)生經(jīng)濟學指標的評價。它尤其強調(diào)證據(jù)的可靠性，即證據(jù)必然來源于設計嚴謹、方法科學、結論可靠的臨床研究報告。從隨機對照臨床試驗（RCT）中所獲取的證據(jù)，被認為真實性和可靠性是最強的。而對多個隨機對照試驗進行系統(tǒng)

7、評價和Meta-分析的綜合結論比單個的隨機對照試驗具有更強的說服力。三、循證醫(yī)學與Meta分析開展循證醫(yī)學的一條途徑是對臨床研究資料進行二次分析評價，即撰寫系統(tǒng)評價，為循證醫(yī)學實踐者提供最佳研究證據(jù)。在分析評價中，一種稱做Meta分析（也稱薈萃分析）的方法可將若干個單中心隨機對照試驗的數(shù)據(jù)結果進行綜合分析。在循證醫(yī)學中臨床研究證據(jù)的論證強度分級，按其質量和可靠程度可分為五級，其可靠性依次降低。一級：按照特定病種的特定療法，收集所有質量可靠的隨機對照試驗（RCT）后所作的系統(tǒng)評價/Meta分析。二級：單個樣本量足夠的RCT結果。三級：設有對照組但未用隨機方法分組。四級：無對照的病例觀察。五級：專

8、家意見。循證醫(yī)學中，提供最佳研究證據(jù)的方法是撰寫系統(tǒng)評價。什么是系統(tǒng)評價呢？系統(tǒng)評價是循證醫(yī)學的主要分析方法之一，它是用系統(tǒng)、明確的方法針對某一特定的臨床問題的相關研究進行鑒定、選擇和嚴格評價，從符合納入的研究中提取并分析資料，得出綜合性的研究結論。在系統(tǒng)評價中如果采用統(tǒng)計學的方法對資料進行定量的綜合即為Meta分析，當資料不適合作定量合并時，也可對資料進行定性的綜合，即不用Meta分析的方法，稱為定性的系統(tǒng)評價。因此系統(tǒng)評價有定量和定性之分，可見系統(tǒng)評價與Meta分析不完全等同，Meta分析強調(diào)對同一問題的研究結果進行定量的合并分析，但它可以是系統(tǒng)的，也可以是不系統(tǒng)的。在進行綜述時，全面地收

9、集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床科研結果與數(shù)據(jù)，篩選出符合質量標準者，進行Meta分析(一種定量合成的方法)，以得出綜合可靠的結論稱之為定量的系統(tǒng)評價。那么什么是Cochrane系統(tǒng)評價呢？Cochrane系統(tǒng)評價是系統(tǒng)地對醫(yī)療保健干預措施的獲益和危險的可靠證據(jù)進行更新的概括，Cochrane系統(tǒng)評價旨在幫助人們在實際工作中進行決策。其制作是通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager(RevMan)軟件進行的，在該軟件的手冊中有一套固定的格式可供系統(tǒng)評價者使用。Cochrane系統(tǒng)評價完成后在Cochrane圖書館上發(fā)表。醫(yī)學實踐中當某種療法的多個臨床試驗顯示療效不一致時，或

10、當單個的樣本量都偏小不能顯示出統(tǒng)計學差異時，或當大規(guī)模的臨床試驗花費太大不可能開展及臨床中計劃開展新的臨床試驗時，可開展系統(tǒng)評價的研究。以往的實踐證明隨機對照試驗及Meta分析的許多研究結果，對改進臨床實踐及指導臨床研究課題的方向，具有重要的臨床指導意義。目前循證醫(yī)學的系統(tǒng)評價發(fā)展迅速，已日趨廣泛地應用于各種臨床科研。系統(tǒng)評價的制作成功使人們更確切地了解各種臨床診療方法的應用場合及應用效果，幫助醫(yī)生決定在不同的病人群體、不同的應用背景下如何選擇最佳治療方案。循征醫(yī)學的內(nèi)容十分豐富，目前研究的領域涵蓋著病因學、診斷試驗、治療性臨床試驗、藥物不良反應、疾病預后、臨床經(jīng)濟學、衛(wèi)生技術評估、臨床決策分

11、析等方方面面的研究評價。第二節(jié)Meta分析一、Meta分析的含義Meta分析方法是近年來發(fā)展起來的一種分析方法，1976年由Glass命名，最初主要用于心理治療的評價。上世紀80年代后不斷完善，現(xiàn)已廣泛用于臨床研究。Meta分析的定義為對具有相同目的相互獨立的多個研究結果進行定量綜合分析，被稱之為“分析的分析”。它是一種對研究結果進行齊性檢驗并對其合并的一種統(tǒng)計方法。1991年，F(xiàn)leiss和Gross對其的定義如下：“Meta分析是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學問題所取得的研究結果。比較和綜合的結論是否有意義，取決于這些研究是否滿足特定的條件?！边@一定義不僅明確了Meta分析的目的

12、是比較和綜合多個同類研究結果，而且明確指出Meta分析與其它統(tǒng)計方法一樣，對資料也有一定要求，而不是不論什么研究的結果均能進行Meta分析。二、發(fā)展概況 19世紀30年代，人們研究開發(fā)了一些統(tǒng)計學技術來用于不同研究資料的合并，如Tippett于1931年、Fisher于1932年及Cochran于1937年等均提出合并資料的方法，然而過了相當長的時間后，Meta分析才被引用于醫(yī)學領域研究對干預效果的評價，其中有些例子見于1966年和1977年。Meta分析由Glass1976年首次提出，Thomas C Chalmers 在1982年對該方法產(chǎn)生了疑慮，而正是Thomas C Chalmers

13、和他的小組提出累積性Meta分析的概念。累積性Meta分析只需將每一項新的隨機試驗結果累加到已知的針對某病某干預的隨機臨床試驗Meta分析結果中。這也是Cochrane協(xié)作網(wǎng)蘊藏的基本理念之一。以此，用戶和醫(yī)療衛(wèi)生提供者能夠以最新的干預效果對評價不斷地進行更新。三、應用Meta分析的基本步驟Meta分析本質上是一種觀察性研究，包括提出問題，收集文獻、評價研究過程和提取分析數(shù)據(jù)，撰寫綜述報告等基本研究過程。完整的Meta分析研究，應包括下面幾個步驟：（一）提出問題，并制定研究的計劃。在醫(yī)學科研中，開展一項研究前均需要做出詳實的研究計劃，這樣才能保證科研的質量和研究的順利完成。Meta分析同樣需要

14、先做出一份研究設計方案。研究方案的首要內(nèi)容是明確研究目的，提出研究問題，此過程即文獻復習過程。Meta分析課題一般來自臨床研究或流行病學研究中的不確定或有爭議的問題，比如一些臨床治療方案的研究結論不一致，一些預防干預措施的收益難以確定，眾說不一；人群研究中對疾病病因的研究結論不明確等等，在這種情況下，需對多個研究結果進行綜合和評價。在研究目的中應明確提出研究因素、研究對象和試驗效應，利于研究的順利進行，也為人們應用研究結果時提供必要的參考。（二）收集文獻 收集的文獻主要是原始研究文獻。全面系統(tǒng)和完整地收集與研究目的相關的文獻是Meta分析有別于傳統(tǒng)綜述的重要一點。制定研究計劃時就應初步確定檢索

15、策略，遺漏文獻可能會對結果的評價產(chǎn)生重要影響。收集文獻的方法形式很多，如人工檢索、光盤檢索或互聯(lián)網(wǎng)檢索等。下面是部分常用的醫(yī)學數(shù)據(jù)庫：1.Medline數(shù)據(jù)庫：此數(shù)據(jù)庫是檢索國外醫(yī)學文獻的首選檢索工具。Medline數(shù)據(jù)庫提供了多種檢索入口，特別是可以用規(guī)范化的主題詞進行檢索，有著較好的查全率和查準率。在網(wǎng)上檢索Medline數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)每周更新，且免費使用。還可利用美國國立圖書館提供的網(wǎng)絡檢索系統(tǒng)PubMed網(wǎng)址為：。2.中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）：是檢索中國國內(nèi)文獻的首選檢索工具。它的檢索方式與Medline數(shù)據(jù)庫相似。此數(shù)據(jù)庫存收錄了1980年以來中國的100多萬條醫(yī)學文

16、獻記錄，但其缺點是更新較慢。3.Cochrane圖書館（Cochrane Library）：是由Cochrane協(xié)作網(wǎng)出版的電子出版物，用于臨床醫(yī)生、臨床科研和教學工作者、醫(yī)療衛(wèi)生行政部門有關人員等，其主要包括以下內(nèi)容：(1)Cochrane系統(tǒng)評價資料庫(Cochrane database of systematic review, CDSR)：該庫收集了各Cochrane系統(tǒng)評價組在統(tǒng)一工作手冊指導下對各種健康干預措施作出的系統(tǒng)評價，包括全文(complete review)和研究方案(protocol)。(2)療效評價文摘庫(database abstracts of reviews o

17、f effectiveness, DARE)：該庫包括非Cochrane協(xié)作網(wǎng)成員發(fā)表的系統(tǒng)評價的摘要和目錄。(3)Cochrane臨床對照試驗注冊資料庫和Cochrane臨床對照試驗資料庫(CCTR)：資料來源于專業(yè)臨床試驗資料庫和在MEDLINE上被檢索出來的臨床試驗報告，還包括協(xié)作網(wǎng)成員從有關醫(yī)學雜志、會議論文集和其他來源中收集到的臨床試驗報告等。CENTROL資料庫主要為各Cochrane系統(tǒng)評價組提供所有可能與系統(tǒng)評價相關的研究信息，幫助系統(tǒng)評價組檢索有關研究報告。除了這些常用的數(shù)據(jù)庫外，一些醫(yī)學期刊也提供部分免費的全文服務，如BMJ、JAMA等。手工檢索也常作為數(shù)據(jù)庫檢索的重要補充

18、。此外，還有很多文獻如專著、會議論文、學位論文、政府出版物等，為保證查全，應盡可能地收集這些文獻。如果是臨床試驗的課題，還應考慮向國內(nèi)外各種臨床試驗資料庫索取資料，特別是這些資料庫中可能有一些是未發(fā)表的陰性結果，如果未能檢出，可能導致發(fā)表偏倚，對Meta分析的結論會產(chǎn)生比較大的影響。 （三）選擇符合納入研究的文獻 首先需確定文獻的納入標準和排除標準。在制定文獻納入和剔除標準時，應盡可能減少選擇偏倚，使分析結果有較好的可重復性。這些標準的制定需從研究對象、研究設計類型、暴露和干預措施、研究結局、研究開展的時間、發(fā)表的語種及樣本大小、隨訪的年限等方面加以考慮和限定。之后需列出所有檢索的文獻，根據(jù)制

19、定的納入和排除標準進行選擇和判斷，對于排除的文獻要說明排除理由及對總的結果有無影響。（四）提取納入文獻的數(shù)據(jù)信息，制定綜合分析方案。從納入文獻中提取的信息必須是可靠、有效和無偏的，提取的信息應包括基本信息、研究特征、結果測量等內(nèi)容。為保證數(shù)據(jù)收集的質量，最好由兩人以上獨立進行文獻選擇和資料提取工作。在提取信息時，應考慮效應指標的選取，在進行Meta分析時，應明確對哪些效應指標進行合并。（五）納入研究的質量評價。納入研究的質量評價是對Meta分析結果進行敏感性分析時判斷文獻權重的依據(jù)，可用于考察和解釋研究間的異質性及研究結果的差異。臨床流行病學的文獻質量評價方法包括內(nèi)在的真實性、外在真實性和影響

20、結果解釋的因素等三個方面。研究的內(nèi)在真實性是最重要的，主要是考察各個研究是否存在偏倚及其影響程度，納入文獻的質量高低可以用權重表示，也可以用量表或評分系統(tǒng)進行系統(tǒng)評分。但目前文獻質量的評價尚缺乏一個“金標準”，各種評分系統(tǒng)有待在實踐中進一步驗證和完善。（六）資料的統(tǒng)計分析 統(tǒng)計學處理是Meta分析最重要的步驟之一，這種定量合并的方式是Meta分析有別于一般意義上的文獻復習。統(tǒng)計分析內(nèi)容主要包括：1. 對收集到的各項研究結果進行同質性檢驗。2. 使用目前得到公認的隨機效應模型或固定效應模型計算各項研究結果合并后的指標和統(tǒng)計量等，如事件發(fā)生率、相對危險度/特異危險度(RR/OR)等，并檢驗其結果是

21、否一致。3. 計算各種效應指標的可信區(qū)間。這些內(nèi)容將在下一節(jié)中詳細述及。（七）結果分析與討論 Meta分析的結果常包括各種效應指標，如標準化的均數(shù)差值、相對危險度、相關系數(shù)、生存率等等。對Meta分析的結果，不僅要看其數(shù)值的大小，還需要做更多的分析討論。這些分析討論主要在下面幾個方面：1.當納入的研究存在異質性時，應討論異質性的來源及其對效應合并值的影響。異質性的主要來源有研究納入和剔除標準不一致，各個研究的基線水平、干預措施和結局變量不同等。對有明顯異質性的研究，如可得到原始資料，可深入討論異質性的來源，并采用多重回歸模型進行分析。2.討論是否需做亞組分析。3.討論各種偏倚的識別和控制：在M

22、eta分析的各個步驟中，均有可能產(chǎn)生偏倚。在看Meta分析結果時應考慮偏倚的影響。4.對Meta分析結果的實際意義進行討論。在報告Meta分析的結果時，應結合研究背景和實際意義進行討論，必要時可比較大樣本的單獨研究與Meta分析結果的一致性。第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析方法及軟件實現(xiàn)Meta分析根據(jù)效應指標選擇的不同，可分為對離散型資料和連續(xù)型資料等的合并計算。下面結合軟件分別加以介紹。一、 Meta分析資料合并計算步驟和分析模型的選擇（一）Meta分析研究資料的統(tǒng)計學合并分析步驟。一般可分為下面幾個步驟：1.每個獨立研究中效應指標和統(tǒng)計量的計算。2.選擇適當?shù)慕y(tǒng)計分析模型。3.對各研究進行

23、齊性檢驗。4.計算合并效應的大小及可信區(qū)間的估計。5.進行合并后效應的假設檢驗。（二）Meta分析的原理及模型選擇Meta分析的效應合并時的變異來自于研究內(nèi)的變異和研究間的變異。如果變異主要來自于研究的內(nèi)部，則可選用Meta統(tǒng)計分析的固定效應模型進行分析。如果變異中研究間的不同所占的比例較大，則需選用隨機效應模型進行分析。較常用的固定效應模型的Meta分析方法有Mantel-Haenszel統(tǒng)計方法(僅適用于效應指標為OR)、Peto法和General-Variance-Based統(tǒng)計方法。固定效應模型的統(tǒng)計方法要求Meta分析中的各個研究的總體效應指標(如：兩組均數(shù)的差值等)是相等的，并稱為

24、齊性(Homogeneity)。隨機模型對效應指標沒有齊性要求。有些研究的研究目的是相同的。但由于它們的觀察指標往往采用不同的檢測方法而使各個研究的結果無法進行直接的比較。因此這些效應指標通過標化后就有可能進行比較及進行Meta分析。在具體運用Meta分析方法可采用下列分析策略：如果各個研究的效應指標是齊性的，則選用固定效應模型統(tǒng)計方法：（1）效應指標為OR，采用MantelHaenszel統(tǒng)計方法及Peto法。（2）效應指標為兩個均數(shù)的差值、兩個率的差值、回歸系數(shù)、對數(shù)RR等近似服從正態(tài)分布的效應指標，則采用General-Variacne-Based方法進行Meta統(tǒng)計分析。如果各個研究的

25、效應指標不滿足齊性條件或者研究背景無法用固定效應模型解釋，則采用隨機模型進行Meta統(tǒng)計分析。常用分析方法是D-L法。為了使讀者較容易地掌握Meta分析方法，以下將結合CHISS軟件的Meta分析操作命令，通過實例介紹Meta分析步驟和軟件操作以及相應的統(tǒng)計分析結果的解釋。二、離散型資料的Meta分析方法及軟件實現(xiàn)離散型資料的Meta分析方法即研究資料的效應指標為OR值時的合并。下面舉例說明。例20-1 為了研究阿斯匹林（Aspirin）預防心肌梗塞(MI)后死亡的發(fā)生情況，美國在1976年1988年間進行了7個關于Aspirin預防MI后死亡的研究，其結果見下表20-1，在這些研究中6次研究

26、結果表明Aspirin組與安慰劑組的MI后死亡率的差別無統(tǒng)計意義，只有一個研究的結果表明Aspirin在預防MI后死亡有效并且差別有統(tǒng)計學意義?，F(xiàn)根據(jù)表20-1所提供的資料作Meta分析。表20-1 Aspirin預防心肌梗塞后死亡的研究結果研究Aspirin組安慰劑組編號觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率PE(%)觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率PC(%)P值 OR*1615497.976246710.740.0940.7202758445.80771648.300.0570.681383210212.2685012614.820.1250.80343173210.093093812.300.3820.80158

27、108510.494065212.810.2290.7986226724610.8522572199.700.2041.13378587157018.288600172020.000.0040.895注：?？梢宰C明：OR>1對應PE>PC；OR<1對應PE<PC；OR=1對應PE=PC。（一）手工計算步驟本例的具體分析和計算步驟如下：1.首先將資料改寫為下表： 表20-2 Mantel-Haenszel計算用表Aspirin組安慰劑組研究編號死亡人數(shù)(a)存活人數(shù)(b)死亡人數(shù)(c)存活人數(shù)(d)樣本量(n)權重(w)ORw×OR149566675571239

28、0.03890.71970.02802447146470715290.04120.68080.0280310273012672416820.02050.80290.0165432285382716260.06480.80070.05195857255235412160.03520.79810.028162462021219203845240.00961.13270.010971570701717206880171870.00150.89500.0013合計0.21160.1647其中括號中的a,b,c,d,w為統(tǒng)計計算公式中所對應的符號。表中權重2.計算Mantel-Haenszel OR:3

29、.OR的齊性檢驗H0：各個研究的總體OR相同H1：各個研究的總體OR不全相同。OR的齊性檢驗在統(tǒng)計軟件中一般采用Breslow-Day齊性檢驗。由于Breslow-Day齊性檢驗方法計算步驟較為復雜。請另參閱相關書籍。各個研究的OR齊性檢驗的卡方值為9.95，自由度為6，相應的P值=0.1269，設齊性檢驗的檢驗水平a=0.1，P >0.1，因此可近似認為OR是齊性的。如果OR齊性，則用MantelHaenszel方法計算總體ORMH的95可信區(qū)間以及檢驗H0：總體ORMH1。綜合效應的統(tǒng)計檢驗H0：總體OR1；H1：總體OR¹1設綜合效應的統(tǒng)計檢驗水平a=0.05，對應的Ma

30、ntelHaenszel卡方=10.82，自由度為1，相應的P值=0.0010<0.05，因此可以推斷綜合分析中總體OR不等于1，OR的MantelHaenszel估計值0.8968，相應的95%可信區(qū)間為(0.8405，0.9570)，因此在95%可信程度下推斷綜合分析的總體OR<1(即總體OR<1的概率大于0.95)。4.結論由于本研究的，因此可以推斷：Aspiring組的死亡率低于安慰劑組的死亡率，并且差別有統(tǒng)計意義。結論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。（二）應用CHISS軟件運算1. 進入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-1.DBF.點擊 數(shù)據(jù)文件

31、打開數(shù)據(jù)庫表找到文件名：b20-1.DBF確認 2.進入評價模塊，進行統(tǒng)計計算。 點擊 評價 評價方法Meta分析兩組OR的值合并。在如下的結構中選擇相應的變量。 暴露組未暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)病例：未暴露發(fā)生數(shù)對照：暴露未發(fā)生數(shù)對照：未暴露未發(fā)生數(shù) 確認 3.進入結果模塊，查看結果。以下內(nèi)容為Peto法計算結果：Meta分析，病例-對照研究OR值的合并與齊性檢驗(Peto法)。檢驗假設：H0：總體OR=1; H1: 總體OR1表20-3 Peto法計算結果： OR值 標準誤 95%置信區(qū)間固定效應模型 合并OR 0.8968 0.0331 0.84050.9570 齊性檢驗：卡方=9.968

32、 P=0.126 (P時，支持隨機效應模型的假定，說明結果嚴重不一致；否則，支持固定效應模型的假定。)Mantel-Haenszel法計算結果：Meta分析，病例-對照研究OR值的合并與齊性檢驗。表20-4 Mantel-Haenszel法計算結果 模型：yi=ln(ORi)=i+ei OR值 標準誤 95%置信區(qū)間固定效應模型 合并OR 0.8969 0.0331 0.84050.9571 隨機效應模型 合并OR 0.8763 0.0631 0.77430.9917 齊性檢驗：卡方=9.946 P=0.127 (P時，支持隨機效應模型的假定，說明結果嚴重不一致；否則，支持固定效應模型的假定。

33、)4.結論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。例20-2 現(xiàn)有三個關于HbsAg與乙肝病的病例對照研究結果如下表：試進行綜合評價。 表20-5 HbsAg與乙肝病的病例對照研究結果 研究HBsAg() HBsAg() 病例對照病例對照1441712392251221803551014128 解題步驟：1. 進入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-2.DBF.點擊 數(shù)據(jù)文件打開數(shù)據(jù)庫表找到文件名：b20-2.DBF確認 2. 進入評價模塊，進行統(tǒng)計計算 點擊 評價 評價方法Meta分析兩組OR的值合并 按下列所示選取變量： 暴露組未暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)病例：未暴露發(fā)生數(shù)對照：暴露

34、未發(fā)生數(shù)對照：未暴露未發(fā)生數(shù)確認 3.進入結果模塊，查看結果表20-6 病例-對照研究Meta分析結果。模型：yi=ln(ORi)=i+ei OR值 標準誤 95%置信區(qū)間 卡方 P值固定效應模型 合并OR 14.644 0.252 9.1024.43 20.24 0.000隨機效應模型 合并OR 14.914 0.601 4.6048.40 y-Mean=2.702 Sy2=0.3607 Sy=0.6006 齊性檢驗：卡方=11.368 P=0.045 (P時，支持隨機效應模型的假定，說明結果嚴重不一致；否則，支持固定效應模型的假定。)4.結論：綜合分析3個研究結果，HbsAg陽性發(fā)生乙肝病

35、的危險性是HbsAg陰性的14.91倍，OR的95可信區(qū)間為（4.6, 48.40）, 差異有統(tǒng)計學意義。 三、連續(xù)型變量資料的Meta分析方法及軟件的實現(xiàn)主要討論兩均數(shù)差資料的合并。 例20-3：在對氟與兒童骨發(fā)育關系的文獻綜合研究中，收集了11份研究結果，試對其進行綜合評價。表20-7 11項研究女童掌骨皮質厚度(mm)研究高氟區(qū) 適氟區(qū) 例數(shù)均數(shù)標準差例數(shù)均數(shù)標準差1262.260.32422.330.332552.390.31402.490.323462.500.30502.670.354452.640.26502.900.455452.810.35452.930.366522.950

36、.46553.270.377463.150.39423.480.488453.470.46513.730.549453.630.38453.810.4010423.810.41454.160.4211443.990.56254.180.41解題步驟：1. 進入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-3.DBF.點擊 數(shù)據(jù)文件打開數(shù)據(jù)庫表找到文件名：b20-3.DBF確認2進入評價模塊 進行統(tǒng)計計算 CHISS軟件的實現(xiàn)：點擊 評價 評價方法Meta分析兩組均值差值合并 按下列所示選取變量：第一組第二組例數(shù)：試驗組例數(shù)例數(shù)：對照組例數(shù)均數(shù)：試驗組均數(shù)均數(shù)：對照組均數(shù)標準差：試驗組標準差標準差：對照組標

37、準差確認 3進入結果模塊，查看結果表20-8 兩均數(shù)差值的Meta分析 模型：di=(Mean2i-Mean1i)/si = i+ei 例數(shù) 均數(shù) 標準差 標準誤 95%置信區(qū)間 卡方 P值對照組均數(shù) 490 3.239 0.720 0.033試驗組均數(shù) 491 3.063 0.678 0.031固定效應模型 差數(shù) 981 -0.541 0.198 0.065 -0.67-0.41 8.3 0.000隨機效應模型 差數(shù) 981 -0.541 0.198 0.000 -0.54-0.54 總體效應方差：0.000 隨機效應方差：0.046 齊性檢驗：卡方=9.241 P=0.509 (P時，支持

38、隨機效應模型的假定，說明結果嚴重不一致；否則，支持固定效應模型的假定。) 4結論：綜合分析11份研究結果，高氟區(qū)比適氟區(qū)兒童掌骨皮質厚度平均相差0.541倍的標準差，即0.107mm，均數(shù)差數(shù)的95可信區(qū)間為（0.41, 0.67）, 差異有統(tǒng)計學意義。 例20-4 為了研究某減肥藥的療效，現(xiàn)以身高體重指數(shù)BMI為療效觀察指標，為了避免其它的混雜作用，故限定所有研究對象均為45歲至55歲的健康女性(其它體檢指標均正常)。研究問題為：通過一個療程的治療，該藥物是否能降低45歲至55歲的健康女性的BMI? 表20-9 6個研究的結果表所收集研究治療組對照組兩個樣本均數(shù)的差值d兩個樣本均數(shù)差值的標準

39、誤seP值結果的編號(No.)均數(shù)(meanE)標準差(SE)樣本量(nE)均數(shù)(meanC)標準差(SC)樣本量(nC)128.03.33029.02.8351.00.7661590.1910225.52.93427.42.7311.90.6946320.0083326.52.73227.52.9311.00.7064720.1615427.83.43329.82.6312.00.7539020.0107527.23.03028.12.932-0.90.7502080.2345628.02.86029.23.150-1.20.5682140.0353在這6個研究中，研究結果表明：有3組BMI的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但是另外3組BMI的差異無統(tǒng)計學意義。因此存在較大的爭議，所以有必要通過