三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃

1、三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究參加單位 負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)單位： 北京協(xié)和醫(yī)院 錢家鳴 協(xié)作單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院房靜遠(yuǎn) 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李延青鄭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李建生南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院呂農(nóng)華武漢大學(xué)人民醫(yī)院羅和生中南大學(xué)湘雅醫(yī)院鄒益友浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院季 峰吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院徐 紅廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院任建林南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院施瑞華方案摘要試驗(yàn)藥物名稱聚普瑞鋅顆粒研究題目三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)價(jià)聚普瑞鋅顆粒聯(lián)合三聯(lián)方案用于提高Hp根除率臨

2、床有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)年齡在1870歲；C13/C14呼氣試驗(yàn)Hp陽(yáng)性；Hp陽(yáng)性初治患者；半年內(nèi)胃鏡檢查診斷為胃炎，并排除有胃潰瘍、胃癌等胃部重大疾病患者；青霉素皮試陰性；簽署知情同意書(shū)。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)Hp根除率安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)1.聚普瑞鋅可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀。肝功能損傷、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、嗜睡、乏力，便秘、噯氣、腹脹、嘔吐、腹瀉等。2.奧美拉唑、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)療法常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹、哮喘、假膜性腸炎、貧血、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、味覺(jué)異常和肝轉(zhuǎn)氨酶短暫升高、血清氨基轉(zhuǎn)移酶可輕度增高、便秘、聽(tīng)覺(jué)障礙等。3.生命體征：包括體溫、

3、脈搏、呼吸、血壓等。4.常規(guī)檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、腎功能、肝功能。受試者數(shù)量治療組a：110例；治療組b：110例；對(duì)照組：110例；包括20%可能脫落的病例，合計(jì)330例。給藥方案對(duì)照組：三聯(lián)療法14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素治療組a：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（75mg）治療組b：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（150mg）療程2周試驗(yàn)進(jìn)度安排預(yù)計(jì)6個(gè)月內(nèi)完成試驗(yàn)一、誠(chéng)信申明本研究保證嚴(yán)格按照試驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行并確保數(shù)據(jù)記錄的真實(shí)性，無(wú)利益沖突。二、

4、研究題目：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究三、研究計(jì)劃書(shū)版本號(hào)：1.0四、研究經(jīng)費(fèi)來(lái)源：吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司五、研究事項(xiàng)執(zhí)行流程圖試驗(yàn)流程表項(xiàng) 目治療前治療過(guò)程療程結(jié)束后0周（-5-1天）1周末2周末6-8周內(nèi)篩 選×簽署知情同意書(shū)×確定納入排除標(biāo)準(zhǔn)×病史采集×生命體征××××隨機(jī)分組×血常規(guī)檢查××尿常規(guī)檢查××腎功能檢查××肝功能檢查××妊娠檢查（生育期婦女）&

5、#215;心電圖××C13/C14尿素呼氣試驗(yàn)××治療與隨訪×××合并用藥××××記錄不良反應(yīng)×××回收剩余藥品×注: “×”為必須按隨訪時(shí)間檢查的項(xiàng)目或操作內(nèi)容。六、研究背景幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H.pylori）早自1994年起即被世界衛(wèi)生組織列為胃癌一級(jí)致癌因素1，根除H.pylori可以減少未來(lái)胃癌發(fā)生率2。H.pylori在我國(guó)成人中感染率高達(dá)40%-60%，國(guó)內(nèi)外指南中3-4均推薦消化性潰瘍、

6、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、服用非甾體消炎藥、功能性消化不良、慢性胃炎伴糜爛萎縮、胃癌患者一級(jí)親屬、胃腫瘤已行內(nèi)鏡下或手術(shù)治療、長(zhǎng)期服用PPI、不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、個(gè)人積極要求治療者均需考慮根除H.pylori治療。尤其是我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，根除H.pylori可以降低胃癌發(fā)生率，Take等2通過(guò)對(duì)1222例消化性潰瘍患者進(jìn)行根除H.pylori治療后，H.pylori根除失敗組患者隨訪中胃癌發(fā)生率高于H.pylori根除成功組(0.45%/年VS0.21%/年，P=0.049)。根除成功組中胃癌發(fā)生最長(zhǎng)間隔是14.5年，而根除失敗組為13.7年。推薦用于根除H.pylo

7、ri治療的抗菌藥物中，甲硝唑耐藥率達(dá)到60%-70%，克拉霉素達(dá)到20%-38%，左氧氟沙星達(dá)到30-38%,阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率尚仍較低1%-5%。伴隨H.pylori耐藥率升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法PPI+克拉霉素+阿莫西林治療H.pylori根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%，療程從7天延長(zhǎng)至10天，根除率僅能提高5%。國(guó)際上推薦的序貫療法、伴同療法、和左氧氟沙星三聯(lián)療法在我國(guó)均未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)3。目前在我國(guó)首先推薦含鉍劑的四聯(lián)療法，但長(zhǎng)期服用鉍劑存在一定不良反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、腎功能損傷、牙齒著色以及消化道癥狀如惡心嘔吐、糞色變黑等。我國(guó)指南中亦提到部分胃黏膜保護(hù)劑可替代鉍劑用于四聯(lián)療法獲

8、得相同療效5。聚普瑞鋅是微量元素鋅和L-肌肽的絡(luò)合物，具有抗氧化作用的粘膜保護(hù)劑，促進(jìn)消化性潰瘍的愈合6，推薦口服劑量75mg 2次/日。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)聚普瑞鋅能夠誘導(dǎo)損傷后大鼠胃黏膜產(chǎn)生大量熱休克蛋白70發(fā)揮保護(hù)胃黏膜作用7。同時(shí)，聚普瑞鋅通過(guò)阻斷H.pylori定植；抑制尿素酶活性；清除尿素酶及一氯胺8；抑制相關(guān)炎癥因子以提高幽門螺桿菌清除率。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，聚普瑞鋅可以通過(guò)抑制多形核白細(xì)胞表達(dá)的CD11b/CD18以及胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生的IL-8等明顯減輕H.pylori相關(guān)性胃炎炎癥反應(yīng)9-10。Kashimura等研究表明，聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法蘭索拉唑、阿莫西林、克拉霉素，可將H.pyl

9、ori根除率由24/31（77.4%）提升至33/35（94.3%），且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異11。中國(guó)既是H.pylori的高感染國(guó)家，又是抗生素耐藥率高的國(guó)家，抗生素耐藥率高也是伴同療法在中國(guó)失敗的主要原因，尋找安全有效提高根除H.pylori的療法迫在眉睫。本研究將基于前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和日本小規(guī)模單中心研究基礎(chǔ)上，在我國(guó)從南至北聯(lián)合11家三級(jí)甲等重點(diǎn)醫(yī)院，進(jìn)行本項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心前瞻性臨床研究，進(jìn)一步評(píng)估不同劑量聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌的有效性和安全性的評(píng)估。七、研究目的評(píng)估不同劑量聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌的有效性和安全性的評(píng)估八、研究設(shè)計(jì)：本研究為

10、全國(guó)多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照性的臨床研究1、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)A. 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 半年內(nèi)有過(guò)胃鏡檢查診斷為胃炎，并排除有胃潰瘍、胃癌等胃部重大疾病患者。(2) C13/C14尿素呼氣試驗(yàn)Hp陽(yáng)性者。(3) 年齡1870歲，男女不限。(4) Hp陽(yáng)性初治患者。(5) 青霉素皮試無(wú)過(guò)敏者。(6) 簽署知情同意書(shū)。B. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 治療前4周用過(guò)抗生素、鉍劑或者治療前2周用過(guò)PPI者。(2) 妊娠或哺乳期婦女。(3) 存在其它影響本研究評(píng)價(jià)的嚴(yán)重疾病如嚴(yán)重的肝病、心臟病、腎臟病、惡性腫瘤及酒精中毒疾患。(4) 入組前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其它臨床試驗(yàn)者。(5) 對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者，或既往有青霉素過(guò)敏

11、史者。(6) 不能正確表達(dá)自己主訴，如精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥，不能合作本試驗(yàn)者。2. 設(shè)計(jì)方案、設(shè)計(jì)模式圖隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)（優(yōu)效）3. 參試者的征募自2014年1月至2015年6月就診于11家醫(yī)院消化科門診的患者，經(jīng)C13或C14呼氣試驗(yàn)檢測(cè)和胃鏡檢查證實(shí)幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎患者，獲取知情同意后，根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，并完善體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。4. 參試者一般信息的收集收集受試者一般信息包括性別、年齡、身高、體重、既往史、藥物過(guò)敏史等。5. 基線指標(biāo)和觀測(cè)項(xiàng)目基線指標(biāo)包括體格檢查（生命體征）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、生化全項(xiàng)、尿常規(guī)、心電圖）和消化道癥狀自我評(píng)測(cè)分?jǐn)?shù)。

12、6.試驗(yàn)分組入選總數(shù)：330例，隨機(jī)分為以下3組：每組110例。（1）對(duì)照組：三聯(lián)療法14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素（2）治療組a：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（75mg）（3）治療組b：三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）14天，奧美拉唑（洛賽克）+阿莫西林+克拉霉素+聚普瑞鋅（150mg）對(duì)照組療程治療組療程洛賽克 20mg bid14天洛賽克 20mg bid14天阿莫西林 1000mg bid阿莫西林 1000mg bid克拉霉素 500mg bid 克拉霉素 500mg bid聚普瑞鋅75mg/150mg b

13、id7.藥品構(gòu)成洛賽克 阿斯利康制藥有限公司阿莫西林（阿莫仙） 聯(lián)邦制藥克拉霉素 西安利君制藥有限責(zé)任公司聚普瑞鋅 吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司8. 樣本量估算根據(jù)主要研究終點(diǎn)幽門螺桿菌根除率估算樣本量。先前小樣本量研究表明聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法可將幽門螺桿菌根除率由77%提高到94%11，采用雙側(cè)=0.05，=0.20，檢測(cè)15%差異性，估算樣本量為每組112名患者。 9. 隨機(jī)和隱藏分組方法北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系設(shè)計(jì)并提供給各個(gè)研究中心隨機(jī)表，研究者提供新入選受試者姓名和序號(hào)，由另一名獨(dú)立研究者根據(jù)序號(hào)，按照隨機(jī)表隨機(jī)入組至試驗(yàn)組A、試驗(yàn)組B和對(duì)照組。此名獨(dú)立研究者負(fù)責(zé)分發(fā)和回收

14、藥物。10. 盲法：基于本試驗(yàn)主要終點(diǎn)為客觀指標(biāo)，為開(kāi)放性研究11. 療效評(píng)價(jià)（1）主要療效指標(biāo)：各組停藥4周后Hp根除率。（2）次要療效指標(biāo)：療程結(jié)束后的癥狀緩解率（詳見(jiàn)患者登記表）和安全性評(píng)估。Hp感染及根除診斷方法1、Hp感染診斷方法：凡C13尿素呼氣試驗(yàn)（4.0±0.4）/C14尿素呼氣試驗(yàn)（14C-UBT100dpm/mmolCO2）陽(yáng)性者可判斷為Hp感染。2、Hp根除判斷方法：患者停藥4周后，進(jìn)行C13/C14尿素呼氣試驗(yàn)，陰性者判斷為Hp根除。（檢測(cè)試劑采用海得威公司的試劑）。（3）安全性評(píng)價(jià)：試驗(yàn)期間所發(fā)生的不良事件（包括嚴(yán)重不良事件），應(yīng)根據(jù)其嚴(yán)重程度及時(shí)準(zhǔn)確記錄，

15、并判定與受試藥物之間的關(guān)系，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估安全性。12、不良事件和不良反應(yīng)的定義、鑒定方法和管理制度（1）不良事件定義 ：自患者簽署知情同意書(shū)并入選研究開(kāi)始至最后一次隨訪之間，由病人報(bào)告或研究醫(yī)師報(bào)告的任何不利的醫(yī)療事件均應(yīng)記錄在案，無(wú)論與研究藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。治療后任何體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查的異常改變均應(yīng)作為不良事件記錄。（2）不良事件記錄：研究期間應(yīng)如實(shí)記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、與研究藥物關(guān)系、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)記錄在指定的CRF不良事件報(bào)告表中。（3）不良事件嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)：在填寫CRF的不良事件表時(shí)，研究者將使用輕度、中度、重度來(lái)

16、描述不良事件的強(qiáng)度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強(qiáng)度的分級(jí)如下：輕度：不影響受試者的正常功能；中度：一定程度上影響到受試者的正常功能；重度：明顯影響受試者的正常功能。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度。重度用來(lái)描述強(qiáng)度，不一定是SAE。例如頭痛可能在強(qiáng)度上表現(xiàn)為重度，但不能列入SAE，除非它符合SAE標(biāo)準(zhǔn)。（4）不良事件與研究用藥關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)研究者應(yīng)對(duì)不良事件和研究藥物以及合并用藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評(píng)估，請(qǐng)根據(jù)以下原則判斷該不良事件與研究藥物的因果關(guān)系：4.1開(kāi)始用藥的時(shí)間和不良事件出現(xiàn)的時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系；4.2所懷疑的不良事件是否符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型；4.3 所懷疑的不良事件是否可用合

17、并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來(lái)解釋；4.4 停藥或減量后，不良事件是否消失或減輕。4.5 再次服用藥物是否出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。根據(jù)以上原則，將因果關(guān)系分為肯定有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無(wú)關(guān)和無(wú)關(guān)5個(gè)等級(jí)。12345肯定有關(guān)很可能有關(guān) ？可能有關(guān)±± ？可能無(wú)關(guān)±± ？無(wú)關(guān) 注：表示肯定，表示否定，±表示難以肯定或否定，？表示情況不明（5）嚴(yán)重不良事件5.1 嚴(yán)重不良事件的判定不良事件符合下面一條或一條以上標(biāo)準(zhǔn)時(shí)歸為嚴(yán)重不良事件（SAE）：Ø 死亡Ø 有生命危險(xiǎn)（如：有馬上死亡的危險(xiǎn)）Ø 導(dǎo)致住院治

18、療或住院時(shí)間延長(zhǎng)Ø 永久或嚴(yán)重致殘Ø 先天畸形或缺陷Ø 有些還沒(méi)有導(dǎo)致死亡、生命危險(xiǎn)或需住院的醫(yī)療事件，經(jīng)研究醫(yī)師判斷，認(rèn)為其可能對(duì)病人造成危害或需藥物或外科手術(shù)治療以避免上述情況的發(fā)生，也應(yīng)視為SAE。5.2 發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)對(duì)病例的處理患者應(yīng)退出試驗(yàn)并接受相應(yīng)治療。5.3 嚴(yán)重不良事件的記錄與報(bào)告臨床研究過(guò)程中的任何嚴(yán)重不良事件，必須立即報(bào)告監(jiān)視員和北京協(xié)和醫(yī)院藥物臨床研究機(jī)構(gòu)，由機(jī)構(gòu)上報(bào)給倫理委員會(huì)。同時(shí)，研究者必須填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，記錄嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。如病人在試驗(yàn)期間內(nèi)突然死亡，除以嚴(yán)重不良事件報(bào)告外，

19、如有尸檢結(jié)果還應(yīng)附送尸檢報(bào)告單。13、統(tǒng)計(jì)分析方法研究主要終點(diǎn)Hp根除率和次要終點(diǎn)消化道癥狀改善率采用ITT(intention-to-treat)數(shù)據(jù)集和PP(per-protocol)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，次要終點(diǎn)副作用采用SAS(Safety Analysis Set)分析。ITT數(shù)據(jù)集是指所有經(jīng)隨機(jī)化分組，并至少使用一次藥品的全部病例構(gòu)成，其中缺失數(shù)據(jù)用本周期最后一次觀察的數(shù)據(jù)填補(bǔ)（LOCF準(zhǔn)則）為保守估計(jì)療效。PP數(shù)據(jù)集是指所有依從性好并完成全部試驗(yàn)的患者。SAS數(shù)據(jù)集是指所有經(jīng)隨機(jī)化分組，有一次研究藥物并進(jìn)行了至少一次安全性評(píng)估的患者，構(gòu)成的安全性人群。對(duì)于計(jì)量資料，符合參數(shù)檢驗(yàn)條件的采

20、用方差分析方法；對(duì)于不符合參數(shù)檢驗(yàn)條件的計(jì)量資料和等級(jí)資料采用多組秩和檢驗(yàn)完成分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料符合2檢驗(yàn)條件的采用2檢驗(yàn)，不符合2檢驗(yàn)條件的行精確概率法檢驗(yàn)。對(duì)于Hp根除率，采用按中心分層的CMH-2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。并采用Mantel-Haensze法計(jì)算每組有效率的95%可信區(qū)間，及組間根除率差值的95%可信區(qū)間。統(tǒng)計(jì)分析將采用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。由北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系完成。14、參試者管理制度患者如出現(xiàn)下列情況退出研究：（1）病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（2）試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)

21、重副作用，病人無(wú)法耐受者；（3）治療期間病人出現(xiàn)其它疾病干擾本觀察；（4）失訪；（5）治療期間妊娠。15、標(biāo)本管理制度本研究中患者按照臨床檢驗(yàn)流程，在醫(yī)院采血窗口進(jìn)行采血后送檢血常規(guī)、生化全項(xiàng)，留取尿液標(biāo)本進(jìn)行尿常規(guī)，由檢驗(yàn)科按照正常標(biāo)本流程處理標(biāo)本。16、藥品和器材管理制度由獨(dú)立研究者（雙人簽字核對(duì)）統(tǒng)一保管儲(chǔ)存、分發(fā)核對(duì)、回收藥品。17、數(shù)據(jù)管理制度由獨(dú)立研究者根據(jù)CRF表和患者日志統(tǒng)一錄入數(shù)據(jù)統(tǒng)一保管，并送北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。18、試驗(yàn)結(jié)束后受試者的治療和管理：對(duì)試驗(yàn)結(jié)束后未能根除幽門螺桿菌患者予以隨訪，根據(jù)患者意愿和治療情況，必要時(shí)于休療2-3月后再次進(jìn)行

22、根除幽門螺桿菌治療19、研究團(tuán)隊(duì)北京協(xié)和醫(yī)院錢家鳴主要研究負(fù)責(zé)者上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院房靜遠(yuǎn)分中心研究負(fù)責(zé)者山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李延青分中心研究負(fù)責(zé)者鄭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李建生分中心研究負(fù)責(zé)者南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院呂農(nóng)華分中心研究負(fù)責(zé)者武漢大學(xué)人民醫(yī)院羅和生分中心研究負(fù)責(zé)者中南大學(xué)湘雅醫(yī)院鄒益友分中心研究負(fù)責(zé)者浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院季 峰分中心研究負(fù)責(zé)者吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院徐 紅分中心研究負(fù)責(zé)者廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院任建林分中心研究負(fù)責(zé)者南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院施瑞華分中心研究負(fù)責(zé)者參考文獻(xiàn)1 Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylor

23、i. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Lyon, 714 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1994;61:1241.2 Take S, Mizuno M, Ishiki K,et al. Seventeen-year effects of eradicating Helicobacter pylori on the prevention of gastric cancer in patients with peptic ul

24、cer; a prospective cohort study. J Gastroenterol. 2015;50(6):638-644. PMID:253515553中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告.中華內(nèi)科雜志,2012;10(51):832-837.4 Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence Consensus Rep

25、ort. Gut. 2012 ;61(5):646-664. PMID:224914995 梁潔,吳開(kāi)春,楊云生等. 依卡倍特鈉四聯(lián)療法根除幽門螺桿蔭的臨床試驗(yàn)：全國(guó)多中心臨床研究中華消化雜志，2012;10(32):662-664.6 Matsukura T, Tanaka H. Applicability of zinc complex of L-carnosine for medical use. Biochemistry. 2000; 65(7):817-823. PMID:109511007 楊曉鷗,錢家鳴,陳薔.聚普瑞鋅誘導(dǎo)HSP70保護(hù)大鼠胃黏膜損傷.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志.201

26、4; 1(23):50-53.8 Ishihara R, Iishi H, Sakai N, et al. Polaprezinc attenuates Helicobacter pylori-associated gastritis in Mongolian gerbils. Helicobacter. 2002; 7(6):384-389. PMID:124851269 Handa O, Yoshida N, Tanaka Y,et al. Inhibitory effect of polaprezinc on the inflammatory response to Helicobact

27、er pylori. Can J Gastroenterol. 2002; 16(11):785-789. PMID:1246497210 Suzuki H, Mori M, Seto K, et al. Polaprezinc attenuates the Helicobacter pylori-induced gastric mucosal leucocyte activation in Mongolian gerbils-a study using intravital videomicroscopy. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15(5):715-725

28、. PMID:1132826711 Kashimura H, Suzuki K, Hassan M,et al. Polaprezinc, a mucosal protective agent, in combination with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin increases the cure rate of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:483-497. PMID:10215732附件一 知情同意書(shū)知情同意書(shū)版本號(hào)：1.1患者姓名

29、縮寫：隨機(jī)號(hào)：研究中心：研究科室：研究者：監(jiān)查員： 2013年9月尊敬的受試者醫(yī)生已經(jīng)確診您為幽門螺桿菌感染相關(guān)性胃炎，我們邀請(qǐng)您參加“三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎”多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究，本研究方案已得到 協(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審核同意進(jìn)行臨床研究。在您決定是否參加這項(xiàng)研究之前，請(qǐng)您仔細(xì)閱讀以下內(nèi)容，它可以幫助您了解該項(xiàng)研究以及為何要進(jìn)行這項(xiàng)研究，研究的程序和期限，參加研究后可能給您帶來(lái)的受益和風(fēng)險(xiǎn)。如果您愿意，您可以和您的親屬，朋友一起討論，也可以向您的醫(yī)生詢問(wèn)，以確定您理解有關(guān)內(nèi)容。一、 研究背景和研究目的1.1 疾病負(fù)擔(dān)和治療現(xiàn)況幽門螺桿菌

30、（Hp）感染是慢性胃炎的重要病因，根除Hp是治療慢性胃炎和預(yù)防復(fù)發(fā)的重要手段。Hp感染的治療是目前研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和熱點(diǎn)課題，Hp根除治療方案主要包括三聯(lián)和四聯(lián)療法。隨著時(shí)間變遷，長(zhǎng)時(shí)間和頻繁應(yīng)用抗生素出現(xiàn)Hp對(duì)抗生素耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致Hp根除率越來(lái)越低，目前阿莫西林和克拉霉素是臨床中較為常用的兩個(gè)抗生素。如何提高Hp根除率，如何選擇更有效的治療方案即合理的用藥組合是當(dāng)前臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問(wèn)題。聚普瑞鋅顆粒（商品名：瑞萊生）是唯一一個(gè)L-肌肽與鋅的螯合劑，研究發(fā)現(xiàn)，其具有多途徑阻斷幽門螺桿菌的獨(dú)特藥理作用，即通過(guò)阻斷幽門螺桿菌定植、抑制其活性、清除尿素酶及一氯胺、抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到提高幽門螺桿菌根除率

31、的目的。國(guó)外進(jìn)行了聚普瑞鋅與蘭索拉唑，克拉霉素及阿莫西林三聯(lián)療法聯(lián)合應(yīng)用7天的幽門螺桿菌根治情況的研究。本研究共收集66名因感染幽門螺桿菌而消化不良的患者，將其隨機(jī)分配到兩種治療方法組，一組（LAC；31例）給予蘭索拉唑30毫克，每日兩次；阿莫西林500毫克，每日兩次，克拉霉素400毫克，每日兩次，共7天。另一組（LACP；35例）在第一組給藥方法的基礎(chǔ)上加用聚普瑞鋅150毫克，每日兩次，共7天。在給藥開(kāi)始及4周后通過(guò)快速尿素試驗(yàn)、組織學(xué)和培養(yǎng)的方法評(píng)估幽門螺桿菌感染狀態(tài)。結(jié)果顯示，5名患者沒(méi)有完成治療，其中LAC組中的2名患者沒(méi)有進(jìn)行后續(xù)內(nèi)窺鏡檢查；LAC組中的1名和LACP組中的2名患者由

32、于嚴(yán)重腹瀉終止治療。根據(jù)完成治療分析法，在LAC治療后，28名可評(píng)估的患者中有24名達(dá)到幽門螺桿菌根治，（占86%，95%可信區(qū)間：72-100%）；在LACP組中，33名可評(píng)估患者有33例幽門螺桿菌達(dá)到根治（100%）（P<0.05）。根據(jù)意向治療分析法，LAC組中的根治率為31例患者中24例根治（77%，95%可信區(qū)間：62-93%），而LACP組的為35例患者33例根治（94%，95%可信區(qū)間：86-100%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明蘭索拉唑，克拉霉素及阿莫西林三聯(lián)療法在聯(lián)合應(yīng)用聚瑞普鋅后根治幽門螺桿菌效果明顯增強(qiáng)。其幽門螺桿菌根除率從77%提升到94%，具

33、有顯著差異性。隨著生活質(zhì)量的提高，生活節(jié)奏的加快，Hp陽(yáng)性的胃炎患者逐年增多，嚴(yán)重者可發(fā)展為潰瘍甚至胃癌，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量甚至危及患者生命，因而，應(yīng)及時(shí)采取有效的手段進(jìn)行治療。目前治療Hp陽(yáng)性胃炎的常用方法為質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素，但近年抗生素耐藥性明顯增加，Hp根除率有所下降。由吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司研制的聚普瑞鋅顆粒，屬化學(xué)藥品第3.1類新藥，于2012年在中國(guó)上市。本著嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)循證的態(tài)度，在本品上市后將對(duì)其進(jìn)行深入研究，驗(yàn)證其提高Hp根除率的有效性。目前尚未發(fā)現(xiàn)服用該藥有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)，國(guó)外本藥品說(shuō)明書(shū)上顯示少數(shù)患者發(fā)生有肝功能損傷、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、嗜酸性細(xì)胞增

34、多，白血球減少，血小板減少，便秘、噯氣、腹脹、嘔吐、胸悶、腹瀉等。1.2研究目的評(píng)估和比較不同劑量聚普瑞鋅聯(lián)合三聯(lián)療法較三聯(lián)療法提高幽門螺桿菌根除率的臨床有效性和安全性。1.3 研究參加單位和預(yù)計(jì)納入?yún)⒃囌呃龜?shù)本次試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院為臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位，上海仁濟(jì)醫(yī)院、南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、鄭州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院為參加單位，對(duì)其進(jìn)行多中心臨床研究。擬入組共330例患者，每個(gè)分中心30例患者。二、 哪些人不宜參加研究（1）年齡<18歲或>

35、;70歲; （2）既往Hp根除治療史；（3）半年內(nèi)胃鏡存在胃潰瘍、胃癌等胃部重大疾??；（4）青霉素皮試陽(yáng)性；（5）治療前4周應(yīng)用抗生素、鉍劑史；（6）治療前2周應(yīng)用PPI史；（7）合并嚴(yán)重肝病、心臟病、腎病、惡性腫瘤及酒精中毒等嚴(yán)重疾?。唬?）精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥，不能合作本試驗(yàn)者；（9）對(duì)本研究中藥物過(guò)敏；（10）妊娠或哺乳期婦女；（11）入組前3個(gè)月內(nèi)參加其它臨床試驗(yàn)三、研究?jī)?nèi)容和步驟在接受治療中，如果發(fā)現(xiàn)診斷為合并Hp感染的胃炎患者，且臨床特征符合本實(shí)驗(yàn)入組條件，研究醫(yī)生將建議您在以后的治療中參與本實(shí)驗(yàn)。在治療周期過(guò)程中，您將分別得到免費(fèi)提供本品和三聯(lián)藥品的治療，試驗(yàn)期間研究醫(yī)生將嚴(yán)密

36、觀察您的治療情況，讓您得到有效的醫(yī)學(xué)治療和服務(wù)。本研究為多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。330例患者按1:1:1比例隨機(jī)分入治療組a（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合聚普瑞鋅顆粒75mg）、治療組b（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素聯(lián)合聚普瑞鋅顆粒150mg）或?qū)φ战M（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素），分別服用試驗(yàn)藥或?qū)φ账?。具體步驟如下：1.入組前篩選如果您在治療過(guò)程中診斷為合并Hp的胃炎，同意參加本研究并簽署本知情同意書(shū)，入組前七天內(nèi)您將免費(fèi)接收一下項(xiàng)目檢查，以確定您是否適合參加本項(xiàng)研究。病史生命體征心電圖C13/C14尿素呼氣試驗(yàn)?zāi)I功能血常規(guī)尿常規(guī)肝功能尿妊娠檢查（生育期婦女）如果您經(jīng)過(guò)檢查，

37、符合入選標(biāo)準(zhǔn)，您將被隨機(jī)分入治療組a、治療組b或?qū)φ战M接受相應(yīng)治療。2.試驗(yàn)中的治療與檢查本研究為連續(xù)治療2周，連續(xù)治療2周后停藥。在治療前醫(yī)生將做相關(guān)檢查以決定您是否能夠參加該項(xiàng)研究。在接受藥物治療的期間，要求您每周定期來(lái)醫(yī)院接受相應(yīng)的檢查。并將您所填寫的患者日記卡交由您的主管醫(yī)生檢查，同時(shí)領(lǐng)取您下一周期服用的藥物。你必須將在研究期間自行服用的其他藥物，以及您打算在該項(xiàng)研究期間使用的藥物和疑問(wèn)告知您的醫(yī)生。這一點(diǎn)非常重要，如果您不便按照上述要求或者為了您的安全，醫(yī)生也可能讓您退出該項(xiàng)研究，接受其他替代治療。特別提醒的是，如果您是妊娠婦女，則不宜參加本項(xiàng)研究。育齡婦女應(yīng)該在試驗(yàn)期間采取有效避孕

38、措施。四、參加研究可能的受益本項(xiàng)研究將為您免費(fèi)提供試驗(yàn)所需的藥品和與試驗(yàn)本身相關(guān)的化驗(yàn)及檢查費(fèi)用，如果沒(méi)有特殊情況請(qǐng)您完成本項(xiàng)研究的全過(guò)程。您還將得到更好的Hp根除效果，使您的臨床癥狀得以改善，雖然很多臨床試驗(yàn)已經(jīng)確認(rèn)該藥的臨床療效，但是我們無(wú)法保證每一個(gè)受試者都會(huì)在該項(xiàng)研究中得到滿意療效。五、參加研究可能的不良反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)和不適、不方便任何藥物都有可能發(fā)生不良反應(yīng)。目前尚未發(fā)現(xiàn)服用聚普瑞鋅有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)，國(guó)外本藥品說(shuō)明書(shū)上顯示少數(shù)患者發(fā)生有肝功能損傷、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、便秘、噯氣、腹脹、嘔吐、胸悶、腹瀉等，醫(yī)生會(huì)嚴(yán)密觀察您的病情變化并及時(shí)處理，研究過(guò)程中的任何改變和任何新近明確的不良反

39、應(yīng)都會(huì)如實(shí)地告訴您。對(duì)于Hp陽(yáng)性的胃炎患者，臨床主要的治療方法為質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素，本研究中所應(yīng)用的質(zhì)子泵抑制劑為阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的奧美拉唑，所選用的抗生素分別為西安利君制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)的克拉霉素及聯(lián)邦制藥生產(chǎn)的阿莫西林。在服用奧美拉唑期間可能出現(xiàn)頭痛和腹瀉、惡心、便秘等胃腸道癥狀，其發(fā)生率在13%。在克拉霉素的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)成人最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸不適，如惡心、消化不良、腹痛嘔吐和腹瀉，其它不良反應(yīng)包括頭痛、味覺(jué)異常和肝轉(zhuǎn)氨酶短暫升高。很少有報(bào)道稱，克拉霉素造成肝功能異常，如肝轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸或無(wú)黃疸的肝細(xì)胞性和/或膽汁淤積性（藥物性）肝炎，這種異常可能會(huì)很嚴(yán)重但經(jīng)常

40、是可逆轉(zhuǎn)的。極少數(shù)有肝壞死的報(bào)道，且多與嚴(yán)重疾病和/或同服其它藥物有關(guān)，罕見(jiàn)胰腺炎和驚厥報(bào)告。極少病例引起血清肌酐濃度升高，但原因不明?？诜死顾?，曾有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告，輕者為蕁麻疹和輕度皮疹，重者為過(guò)敏和Stevens-Johnson氏綜合癥或毒性表皮壞死。曾有發(fā)生短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)報(bào)告，包括頭昏、眩暈、焦慮、失眠、噩夢(mèng)、耳鳴、意識(shí)模糊、定向力障礙、幻覺(jué)和精神病，但因果關(guān)系不清楚。有報(bào)道表明，克拉霉素會(huì)導(dǎo)致可逆轉(zhuǎn)的失聰、味覺(jué)改變和味覺(jué)失調(diào)?？死顾刂委熎陂g，會(huì)發(fā)生舌炎、胃炎、口腔念球菌和舌無(wú)色。也有牙變色的報(bào)告，但牙變色可通過(guò)專業(yè)牙科逆轉(zhuǎn)。極少有發(fā)生低血糖癥的報(bào)告，有些是同服降血

41、糖藥或胰島素造成。極少會(huì)發(fā)生白細(xì)胞和血小板減少癥。與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物類似，克拉霉素很少會(huì)導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，心律失常如室性心動(dòng)過(guò)速，室顫和充血性心力衰竭，免疫低下患者。對(duì)AIDS和其他免疫低下的病人采用較高劑量的克拉霉素長(zhǎng)期治療分支桿菌感染時(shí)，很難區(qū)分副作用究竟是克拉霉素造成還是HIV病癥或并發(fā)癥。對(duì)成年患者，克拉霉素每天總劑量為1克時(shí)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是：惡心、嘔吐、味覺(jué)失調(diào)、腹瀉、皮疹、胃氣脹、頭痛、便秘、聽(tīng)覺(jué)障礙、SGOT和SGPT升高，白細(xì)胞和血小板數(shù)減少，較少患者還出現(xiàn)BUN升高。 在服用阿莫西林期間，可能發(fā)生的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉及假膜性腸炎等胃腸道反應(yīng)；皮疹、藥物

42、熱和哮喘等過(guò)敏反應(yīng)；貧血、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等；血清氨基轉(zhuǎn)移酶可輕度增高；由念珠菌或耐藥菌引起的二重感染；偶見(jiàn)興奮、焦慮、失眠、頭暈以及行為異常等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。任何藥物均可能產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，故不能保證本品一定有效，也不能排除發(fā)生不良反應(yīng)的可能。但在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)任何可能影響您健康的情況，研究醫(yī)生會(huì)及時(shí)告知您或您的合法代表，并積極采取有效的治療措施，保護(hù)您的合法權(quán)益。六、研究相關(guān)費(fèi)用在您參與本研究期間，您所使用的試驗(yàn)藥物（本品和奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素藥品）由申辦單位免費(fèi)提供，本研究方案規(guī)定的C13/C14尿素呼氣試驗(yàn)、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、心電圖、尿妊娠檢查檢查，亦

43、由申辦單位支付相關(guān)檢查費(fèi)用。但是，與本項(xiàng)研究無(wú)關(guān)的費(fèi)用，則由您或您的醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)負(fù)擔(dān)。如果您對(duì)費(fèi)用有疑問(wèn)，可以咨詢您的研究醫(yī)生。在研究期間，如果您發(fā)生與本研究藥物相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件時(shí)，研究醫(yī)生會(huì)采取積極的治療措施，并且治療產(chǎn)生的相關(guān)費(fèi)用均由承辦方承擔(dān)。如果在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)不良事件，醫(yī)學(xué)專家委員會(huì)將會(huì)鑒定其是否治療藥物有關(guān)。申辦者將按照我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定對(duì)與試驗(yàn)相關(guān)的損害提供治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。對(duì)于您同時(shí)合并的其他疾病所需的治療和檢查，將不在免費(fèi)的范圍之內(nèi)。七、醫(yī)療記錄的公開(kāi)及保密在有關(guān)法律規(guī)定下。您的醫(yī)療記錄將被保密。但研究人員、監(jiān)查人員、倫理委員會(huì)成員或藥政

44、管理人員可能查閱您的醫(yī)療記錄。如果研究結(jié)果公開(kāi)發(fā)表，您的身份不會(huì)被公開(kāi)。簽署本文件表示您已經(jīng)授權(quán)，研究人員可以使用上述您的醫(yī)療記錄。您同意在本研究中獲得的資料（包括您已進(jìn)行的所有檢查結(jié)果），保存在研究者的計(jì)算機(jī)和書(shū)面文檔系統(tǒng)中，但實(shí)驗(yàn)資料中不會(huì)出現(xiàn)您的姓名。您也同意將這些試驗(yàn)資料用于在我國(guó)或其它國(guó)家藥品注冊(cè)的目的，在此過(guò)程中申辦單位將使用這些記錄，并按有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定予以保存和保密。八、遵從的義務(wù)在整個(gè)研究期間，您必須遵守本品研究方案的有關(guān)規(guī)定，有義務(wù)配合醫(yī)護(hù)人員，詳細(xì)記錄試驗(yàn)相關(guān)的信息資料，保證研究資料的真實(shí)性。如果您未經(jīng)負(fù)責(zé)醫(yī)生的同意使用其他藥物，或有妨礙試驗(yàn)完成的行為，研究人員可要求您退

45、出試驗(yàn)，或提前終止試驗(yàn)。九、自愿參加/退出研究參與本研究以自愿為原則，可拒絕參與或在任何時(shí)候均可退出，您將不會(huì)因此受到歧視或失去任何權(quán)益，更不會(huì)受到任何不公正的待遇。如果希望退出研究，您必須通知研究醫(yī)生。當(dāng)然，如果繼續(xù)參加本研究對(duì)您不利，研究醫(yī)生會(huì)在任何時(shí)候，甚至未征得您同意時(shí)就可終止您參與本研究。倫理委員會(huì)及申辦單位也有可能終止本研究。如果提前退出研究，醫(yī)生將要求您做最后一次檢查和評(píng)估。在相關(guān)法律/法規(guī)允許范圍內(nèi)，退出之前已獲得的研究資料仍可能會(huì)被采用。知情同意書(shū)患者（或代理人）姓名：Ø 我在此確定醫(yī)生已向我告知了聚普瑞鋅顆粒臨床研究的目的、方法、獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。Ø 我

46、已經(jīng)閱讀并理解了關(guān)于受試者資訊的說(shuō)明。Ø 我已經(jīng)知道研究的結(jié)果將在臨床研究總結(jié)報(bào)告中進(jìn)行分析，但個(gè)人資料如：姓名、生日和診斷結(jié)果等會(huì)受到保密。Ø 我可以在任何時(shí)候退出該項(xiàng)研究。Ø 我有足夠的機(jī)會(huì)提出問(wèn)題并表明我是否自愿參加該項(xiàng)研究。Ø 我已被告知口服該藥可能發(fā)生不良反應(yīng)，如在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生與試驗(yàn)有關(guān)的不良反應(yīng)研究單位和申辦者將給予積極的治療，并依據(jù)國(guó)家有關(guān)規(guī)定，您將得到相應(yīng)的補(bǔ)償。Ø 我同意在試驗(yàn)期間采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧ㄓg婦女）。Ø 我已知道本項(xiàng)研究已經(jīng)得到本醫(yī)院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)。本知情同意書(shū)一式兩份，請(qǐng)受試者和研究中心妥善保管，

47、以備藥品注冊(cè)審評(píng)部門審查?；颊撸ɑ虼砣耍何乙验喿x并完全理解上述的有關(guān)醫(yī)學(xué)研究的資料，我確認(rèn)已有充足的時(shí)間考慮，有關(guān)疑問(wèn)已經(jīng)得到圓滿解答，我自愿同意參加本臨床研究。患者（或代理人）姓名： 與患者關(guān)系：日期： 年 月 日聯(lián)系電話：1、手機(jī)： 2、宅電：家庭住址：主管醫(yī)生：我確認(rèn)已向患者解釋了本項(xiàng)研究的詳細(xì)情況，包括其權(quán)利及可能的獲益和風(fēng)險(xiǎn)；并且保證隨時(shí)解答患者關(guān)于本項(xiàng)臨床研究信息的咨詢。醫(yī)生簽名： 日期： 年 月 日聯(lián)系電話：附件二 原始病例表三聯(lián)療法聯(lián)合聚普瑞鋅（3+P療法）治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究原始病例表版本號(hào)：1.0日期：2013年9月11日受試者姓名縮寫

48、：隨 機(jī) 號(hào)：中 心 編 號(hào)：研 究 科 室： 研 究 者： 監(jiān) 察 員： 患者基本信息患者姓名 性別 年齡 民族 家庭住址 聯(lián)系電話 入組前篩選知情同意書(shū)簽署日期： 年 月 日一般資料受試者姓名縮寫： 病案號(hào)： 性別: 男 女 民族： 漢族 其他 出生日期： 年 月 日 年齡： 歲身高： cm 體重： . kg 體表面積： . m² 身高： cm 體重： . kg 體表面積： . m² 身高： cm 體重： . kg 體表面積： . m² C13尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性，4.0±0.4陰性，4.0±0.4C14 尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性，14C-UBT100dpm/mmolCO2陰性，14C-UBT100dpm/mmolCO2既往史 無(wú) 有，請(qǐng)?zhí)顚懴卤砑膊⌒蛱?hào)部位/系統(tǒng)代碼疾病名稱診斷時(shí)間（年/月）是否治愈1234部位/系統(tǒng)代碼01=呼吸系統(tǒng) 02=心血管系統(tǒng) 03=胃腸道系