冬蟲夏草抗腫瘤作用研究進(jìn)展

1、第11卷第6期中醫(yī)藥導(dǎo)報2005年6月Vol.11No.6GuidingJournalofTCMJune.2005冬蟲夏草抗腫瘤作用研究進(jìn)展StudyProgressinResistingTumourWithAweto吳慶光,趙珍東,王宗偉(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,廣東廣州510405)摘要文章從化學(xué)成分、實驗研究、臨床應(yīng)用及作用機理等方面總結(jié)了國內(nèi)外冬蟲夏草抗腫瘤方面研究的最新進(jìn)展。關(guān)鍵詞冬蟲夏草;抗腫瘤;研究進(jìn)展AbstractFromtheseaspectsofchemicalcomponents,experimentalresearch,clinicalapplicationandef

2、fectivemechanism,thearticlesummarizedtherecentprogressinresistingtumourwithawetodomesticandoverseasKeywordsAweto;Resistingtumour;Summarization中圖分類號R282.71文獻(xiàn)標(biāo)識碼A文章編號1672-951(2005)06-080-03冬蟲夏草Cordycepssinensis(Berk.)Sacc.簡稱蟲草,為麥角菌科真菌冬蟲夏草寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲尸體的復(fù)合體,是我國傳統(tǒng)的滋補強壯藥,始載于本草從新,本品味甘性平,有益腎壯陽、補肺、止血化

3、痰之效。冬蟲夏草有多種藥理作用,筆者僅對冬蟲夏草在抗腫瘤方面的研究進(jìn)展作一總結(jié),以供參考。1冬蟲夏草化學(xué)成分與抗腫瘤研究研究表明:冬蟲夏草含有多種化學(xué)成分如蟲草多糖類、核苷類、糖醇及甾醇類、氨基酸、肽類、維生素類、無機元素及多胺類等。冬蟲夏草抗腫瘤的活性成分研究,主要集中于蟲草多糖類和甾醇類。蟲草多糖均為半乳甘露聚糖,系由D-半乳糖與半乳甘露糖按1:1摩爾比組成,具有高度的分支結(jié)構(gòu),其主鏈均有(1-2)甘露糖基存在,其支鏈上亦有(1-5)呋喃半乳糖基。KihoT等1從人工培養(yǎng)的蟲草菌絲體中分得一種多糖CS-F10,它由半乳糖、葡萄糖和甘露糖按摩爾比43:33:24構(gòu)成,分子量約為15000。又

4、有報道,從人工培養(yǎng)的冬蟲夏草IY909(KFCC-10708)得到的蛋白多糖C909具有抗癌和免疫促進(jìn)活性2。我國學(xué)者最近亦從冬蟲夏草中獲得一種多糖EPSF,具有抗腫瘤活性。BokJW等3從冬蟲夏草甲醇提取物中分離得到兩個甾體化合物,KuoYC等4分離出有別于蟲草素和蟲草多糖的成分如CS-36-39和CS-48-51,均具有抗腫瘤作用。2冬蟲夏草抗腫瘤實驗研究較早實驗證明,蟲草多糖(PSCS)與蟲草水煎劑抗癌作用相似,對肉瘤S180、Lewis肺癌、乳腺癌(MA-737)等離體培養(yǎng)瘤株均有顯著的抑制作用;PSCS能抑制小鼠肉瘤S180生長,增加外周血淋巴細(xì)胞酸性非特異性酯酶陽性細(xì)胞百分率,增強

5、遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)及M 吞噬活性,能使帶有S180腹水瘤的昆明小鼠生命延長率提達(dá)6.60%31.74%。ChenYJ等5報道,PSCS10g/ml刺激的血液單核細(xì)胞培養(yǎng)基(PSCS-MNC-CM),能有效地抑制U937細(xì)胞的增殖,抑制率達(dá)78%83%,能誘發(fā)U937細(xì)胞分化成單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞,分化的U937細(xì)胞也有吞噬和產(chǎn)生超氧化物的功能。PSCS能明顯提高M(jìn)NC-CM中干擾素、腫瘤壞死因子、白介素-1的水平,抗體中和實驗進(jìn)一步顯示:PSCS-MNC-CM抗腫瘤與分化作用源于細(xì)胞因子,尤其是干擾素-和腫瘤壞死因子-,兩者協(xié)同抑制U937細(xì)胞的增殖和分化。我國學(xué)者ZhangW等6研究了從人工培養(yǎng)的

6、冬蟲夏草中提取的多糖EPSF對移植黑素瘤B16細(xì)胞小鼠的影響,結(jié)果表明,EPSF60mg/kg能顯著地增強該小鼠腹膜巨噬細(xì)胞的吞噬能力,促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞的增殖,能顯著地抑制B16細(xì)胞向肝肺轉(zhuǎn)移,并能抑制肝肺bcl-2蛋白的表達(dá),具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。YoshidaJ等7較早報道,蟲草水提液(WECS)皮下注射治療接種艾氏腹水癌和Meth-A纖維肉瘤細(xì)胞BALB/c小鼠,結(jié)果WECS能顯著延長該小鼠的存活期,中位生存期延長到60天和50天,而對照組分別為19天和16天。Nakamu-8raK研究表明,WECS在100mg/kg體重劑量下能對Lewis肺癌和B16結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生強烈的細(xì)胞毒性,對

7、黑素瘤B16細(xì)胞、人白血病HL-60細(xì)胞有較好的抗腫瘤療效。最近9NakamuraK研究了WECS聯(lián)合甲氨蝶呤治療接種黑素瘤B16細(xì)胞小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),WECS可對抗化療藥甲氨蝶呤引起的小鼠體重下降,能顯著延長小鼠平均存活時間,并認(rèn)為WECS是癌癥化療極其有用的輔助藥。YoshikawaN等10從WECS中得到蟲草素,研究了其對接種黑素瘤B16-BL6細(xì)胞小鼠的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),蟲草素15mg/kg灌胃能抑制瘤塊第11卷第6期中醫(yī)藥導(dǎo)報2005年6月Vol.11No.6GuidingJournalofTCMJune.2005的生長,抑制率達(dá)36%,且未引起體重下降和全身毒性,提示蟲草素防治腫瘤時非

8、常安全。有學(xué)者采用體外細(xì)胞培養(yǎng)人喉癌細(xì)胞株HEp-2,通過觀察WECS治療后喉癌細(xì)胞的生長曲線和克隆形成試驗,證實了冬蟲夏草有抗喉癌的作用,且與藥物濃度密切相關(guān)。冬蟲夏草醇提物對小鼠艾氏腹水癌、S180肉瘤、Lewis肺癌、K526、Vero、Wish、Calu-1和Raji腫瘤細(xì)胞具有抑制作用4,7。BokJW3報道,冬蟲夏草菌絲體提取物在10mg/l劑量下能有效抑制K562,Jurkat,WMl341,HL-60和RPMI-8226腫瘤細(xì)胞株系。最近我國學(xué)者ZhangQ等11研究表明:人工培養(yǎng)冬蟲夏草菌絲體乙酸乙酯提取物在25mg/ml時對人白血病HL-60細(xì)胞即有極強的細(xì)胞毒性,能抑制其

9、增殖;在200mg/ml時作用HL-60細(xì)胞68h后,能引起HL-60細(xì)胞染色質(zhì)濃縮,DNA裂解,具有典型的細(xì)胞凋亡表現(xiàn),由此推測,該提取物抑制癌細(xì)胞的增殖主要是誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡所致。3冬蟲夏草抗腫瘤臨床研究有人采用IudR釋放法,研究了蟲草水提液對緩解期和活動期白血病人NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞活性的影響,結(jié)果表明:蟲草能顯著增強活動期白血病人NK細(xì)胞殺傷K562腫瘤細(xì)胞的能力,認(rèn)為蟲草抗腫瘤的機理是增強活動期白血病人NK細(xì)胞活性。由此可見,冬蟲夏草水提濃液增強NK細(xì)胞活性在其抗腫瘤免疫中有著極其重要的作用。彭海鷹12將40例失去手術(shù)機會的老年肺癌患者隨機分為蟲草實驗組和常規(guī)化療組,觀察了冬蟲夏草在

10、老年肺癌化療過程中的扶正減毒作用,發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草有提高人體免疫功能,保護(hù)呼吸系統(tǒng),并有輔助升高白細(xì)胞及血小板功能,能緩解化療后的乏力癥狀、減少化療后因免疫功能低下而引起的呼吸道感染,具有保護(hù)呼吸系統(tǒng)的作用。有人通過對人工培養(yǎng)冬蟲夏草(Q80)配合化療中、晚期惡性瘤的臨床觀察,結(jié)果表明:Q80能減輕放療所引起的骨髓抑制作用,使患者外周白細(xì)胞和血小板較快地回升并穩(wěn)定在正常范圍,能提高化療的耐受性,并能增強腫瘤患者的免疫功能,抑制腫瘤生長13。楊峻峰等14報道:冬蟲夏草能促進(jìn)惡性腫瘤患者CD4+細(xì)胞的增殖,改善患者的免疫功能,其機理可能與冬蟲夏草的有效成份的合成刺激機體免疫活性細(xì)胞有關(guān),患者對化療毒性

11、反應(yīng)也明顯下降。4冬蟲夏草抗腫瘤代用品研究由于天然蟲草藥源短缺,價格昂貴,其代用品及人工培養(yǎng)蟲草菌絲已成為研究熱點。自20世紀(jì)50年代從蛹蟲草人工培養(yǎng)液的菌絲中就分離出蟲草素,化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-脫氧腺苷,其抗腫瘤活性日益受到重視。研究表明:蠶蛹蟲草水煎劑給小白鼠灌胃,能明顯抑制小鼠S180瘤塊生長,延長荷瘤小鼠壽命,降低小鼠荷瘤率;明顯抑制小鼠Lewis肺癌原發(fā)灶生長和自發(fā)肺部轉(zhuǎn)移,促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率,激活腹腔巨噬細(xì)胞吞噬活性。體外實驗表明:具有直接抑制喉癌細(xì)胞生長及集落形成作用。ShinKH等15報道,蟲草無性世代日本擬青霉(PJ)醇提物50mg/kg腹腔注射接種S180腫瘤細(xì)胞小鼠,能明

12、顯延長其生存時間,并減小瘤塊的重量和面積。體外實驗表明:PJ能明顯增強磷酸酯酶和溶菌酶活性,提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力,因此認(rèn)為其抗腫瘤作用與促進(jìn)免疫功能有關(guān)。有人研究了人工蛹蟲草胞外多糖(CC-MEP)對治療劑量卡鉑(CBP)抗小鼠的實驗性腫瘤作用的影響以及對毒性劑量卡鉑骨髓抑制作用的影響,結(jié)果表明:CC-MEP呈劑量依賴性地增強CBP對H22實體瘤的抑制作用,并延長HBP引起的血小板22腹水瘤小鼠的存活時間,能對抗C數(shù)量的減少,可呈劑量依賴性地對抗CBP引起的骨髓細(xì)胞GSH-Px活性降低和MDA生成增加。YooHS等16用臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs),HT1080和黑素瘤B16-F10細(xì)胞作

13、為靶細(xì)胞,體外研究了蛹蟲草對血管生成相關(guān)基因(MMPs、bFGF)表達(dá)、毛細(xì)管形成、傷口康復(fù),在體對黑素瘤生長的影響。結(jié)果表明:蛹蟲草能抑制HUVECs和HT1080的生長,100或200mg/L能抑制MMP-2基因在HT1080細(xì)胞的表達(dá),亦能抑制bFGF基因在HUVECs的表達(dá),對小鼠接種黑素瘤B16-F10細(xì)胞的生長也具有抑制作用。總之,體內(nèi)體外實驗均證實了其能抑制血管形成和腫瘤生長的作用,表明蛹蟲草能抑制瘤塊血管生成,阻斷瘤塊血供,可能是其抗癌的作用機理。5冬蟲夏草抗腫瘤作用機理研究冬蟲夏草的抗腫瘤機制還不十分清楚,可能與其增強免疫功能,促進(jìn)非特異性免疫有關(guān)。據(jù)報道,冬蟲夏草粗多糖能促

14、進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能和產(chǎn)生腫瘤壞死因子的作用,而巨噬細(xì)胞對瘤細(xì)胞的吞噬,殺傷以及對腫瘤生成、轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)17。據(jù)報道,蛹蟲草子實體可顯著增強能直接殺傷腫瘤細(xì)胞的NK細(xì)胞活性,提高淋巴因子IL-2的產(chǎn)生,而IL-2又能誘導(dǎo)原始NK細(xì)胞的增強分化和前體NK細(xì)胞分化成熟表現(xiàn)活性,激活的NK細(xì)胞增強其裂解靶細(xì)胞的能力。這表明其抗癌作用除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外,還可通過激活機體免疫系統(tǒng)使宿主特異性免疫功能增強而獲得明顯的免疫保護(hù)效應(yīng),是其機理之一18。Jagger認(rèn)為蟲草素抗癌的機理是:其含有一個游離的醇基,該醇基可摻入癌細(xì)胞作用于DNA,從而抑制癌細(xì)胞的核酸合成。亦有研究表明:蟲草素是RNA

15、合成抑制劑,可選擇性的抑制RNA的合成,繼而影響蛋白質(zhì)的合成,具有抗腫瘤作用。至于蟲草誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用,有學(xué)者認(rèn)為蟲草菌絲體乙酸乙酯提取物可以誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞的凋亡,但其機制尚未闡明。此外,冬蟲夏草對小鼠前胃鱗狀上皮癌變有阻斷作用,其作第11卷第6期中醫(yī)藥導(dǎo)報2005年6月Vol.11No.6GuidingJournalofTCMJune.2005用可能與其硒含量有關(guān)。6冬蟲夏草抗腫瘤前景展望惡性腫瘤已是威脅人類生存的主要疾病之一,放療和化療除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外,對宿主的免疫系統(tǒng)也造成損害。因此,臨床實踐經(jīng)驗啟發(fā)人們對腫瘤的免疫治療寄予厚望。近年來,臨床上采用中藥用于腫瘤化療的輔助治療,

16、以此增強機體的免疫力。研究表明:菌類多糖的抗腫瘤作用與化學(xué)抗癌劑不同,它是通過提高機體的特異性或非特異性免疫功能,增強寄主本身免疫力,沒有或甚少毒副作用。冬蟲夏草能減輕化療藥所造成的機體免疫功能的損害,其作用已被證實。冬蟲夏草是我國三大名貴(人參、鹿茸)滋補防病保健中藥材之一,在國內(nèi)外享有很高的聲譽。隨著社會的發(fā)展,研究的深入,人們對其抗腫瘤藥效的認(rèn)識逐漸加深。近幾年來,冬蟲夏草在抗腫瘤、增強免疫力和抗老防衰等方面研究取得重大進(jìn)展,是藥中珍品,有巨大的藥食兩用價值。因此天然冬蟲夏草供不應(yīng)求,市場價格已高達(dá)每公斤數(shù)萬元人民幣。目前國內(nèi)已經(jīng)有部分冬蟲夏草制劑用于臨床,如金水寶等,而且有一部分含有冬

17、蟲夏草的中藥復(fù)方用于腫瘤的放化療輔助治療,如由人參、冬蟲夏草和蠶蛹組成的三味補腎消渴口服液在提高患者免疫功能、提高生存質(zhì)量等方面均有顯著療效。以后還應(yīng)進(jìn)一步加強臨床研究,使這些冬蟲夏草制劑更廣泛地造福人類?？梢灶A(yù)計,蟲草在未來發(fā)掘抗腫瘤和抗衰老的新藥研究中將倍受青睞,將會用于癌癥、早衰、免疫缺陷等多種疾病的預(yù)防和治療。antitumoreffectsofexopolysaccharidefraction(EPSF)fromacultivatedCordycepssinensisfungusontumor-bearingmice.BiotechnolApplBiochem,2004,15(12)

18、:2567YoshidaJ,TakamuraS,YamaguchiN,etal.Antitumorac-tivityofanextractofCordycepssinensis(Berk.)Sacc.a-gainstmurinetumorcelllines.JpnJExpMed,1989,59(4):1571618NakamuraK,YamaguchiY,KagotaS,etalInhibilitoryeffectofspontaneouslivermetastasisofLewislungcarcino-maandB16melanomacellssyngeneicmice.JpnJPhama

19、-col,1999,79(3):3353419NakamuraK,KonohaK,YamaguchiY,etal.CombinedeffectsofCordycepssinensisandmethotrexatemethotrexateonhematogeniclungmetastasisinmice.ReceptorsChan-nels,2003,9(5):32933410YoshikawaN,NakamuraK,YamaguchiY,etal.Antitu-mouractivityofcordycepininmice.ClinExpPharmacolPhysiol,2004,31(S:S)

20、:515311ZhangQ,WuJ,HuZ,etal.InductionofHL-60apop-tosisbyethylacetateextractofCordycepssinensisfungalmycelium.LifeSci,2004,75(24):2911291912彭海鷹.冬蟲夏草在老年肺癌化療中的扶正減毒作用J.天津中醫(yī),1999,16(5):213許建中,沈小衍.人工培養(yǎng)冬蟲夏草配臺化療中、晚期惡性瘤的臨床觀察J.中國藥師,2002,5(12):74674714楊峻峰,袁愛軍,李平軍,等.冬蟲夏草口服液對晚期直腸癌化療后T細(xì)胞亞群變化及副作用的影響J.實用臨床醫(yī)藥雜志,2004,

21、8(2):697015ShinKH,LimSS,LeeS,etal.Anti-tumourandimmu-no-stimulatingactivitiesofthefruitingbodiesofPaecilo-mycesjaponicaanewtypeofCordycepsspp.PhytotherRes,2003,17(7):83083316YooHS,ShinJW,ChoJH,etal.EffectsofCordycepsmilitarisextractonangiogenesisandtumorgrowth.ActaPharmacolSin,2004,25(5):65766517林新堅,鄭永標(biāo),陳濟(jì)琛.冬蟲夏草粗多糖誘導(dǎo)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-的作用J.微生物學(xué)雜志,2004,24(3):222318孫艷,官杰,王琪.人工蛹蟲草子實體對荷肝癌小鼠的抑瘤作用及提高NK,IL-2活性的實驗研