重癥急性胰腺炎早期應(yīng)用腸內(nèi)生態(tài)營(yíng)養(yǎng)的研究進(jìn)展(一)

1、重癥急性胰腺炎早期應(yīng)用腸內(nèi)生態(tài)營(yíng)養(yǎng)的研究進(jìn)展(一)    【關(guān)鍵詞】 重癥急性胰腺炎 營(yíng)養(yǎng)支持 微生態(tài)制劑 重癥急性胰腺炎( severe acute pancreatitis,SAP) 是外科最為兇險(xiǎn)的急腹癥之一，起病急，發(fā)展迅速，病情危重，并發(fā)癥多，病死率高。其中SAP患者80%死亡是由胰腺及胰周組織的繼發(fā)感染引起，90%以上的繼發(fā)感染是由腸道細(xì)菌所致，腸源性感染是導(dǎo)致SAP死亡的重要原因1。而腸道黏膜屏障功能( Intestinal barrier function,IBF)受損及腸道細(xì)菌移位(Bacterial translocation ,BT

2、)目前被認(rèn)為是最可能的病原菌來(lái)源途徑2，預(yù)防繼發(fā)感染是SAP治療的主要目標(biāo)。微生態(tài)制劑具有提高腸道內(nèi)源性防御屏障，調(diào)整腸道菌群失衡，提高機(jī)體免疫力作用，因此通過(guò)合理應(yīng)用微生態(tài)制劑，為防治SAP感染并發(fā)癥提供了一個(gè)有效的生物途徑。 一 重癥胰腺炎感染機(jī)制 1SAP與腸道屏障受損的相關(guān)性 胰腺繼發(fā)細(xì)菌感染有三個(gè)途徑:淋巴途徑、血液途徑和跨黏膜途徑。近期研究顯示， 胰腺壞死組織感染主要來(lái)源于從腸腔移位的細(xì)菌。在 SAP患者中，革蘭陰性桿菌是大部分胰腺及其周圍組織感染的主要病原菌2。胰腺壞死組織感染在疾病早期迅速發(fā)生，且導(dǎo)致死亡率顯著增加。腸源性細(xì)菌感染是影響SAP生存率的主要因素。SAP早期就可發(fā)生

3、內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素來(lái)源于腸道細(xì)菌，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害影響。細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位導(dǎo)致了胰腺感染，并且加重了胰腺炎的病情。正常情況下，胃腸道有屏障功能，防止腸腔內(nèi)細(xì)菌透過(guò)腸壁進(jìn)入全身臟器和組織。但在某些病理狀態(tài)下腸道內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)物透過(guò)腸壁到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)及肝、脾、肺等全身遠(yuǎn)膈臟器的過(guò)程統(tǒng)稱為腸菌移位(bacterium translocation ,BT)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，已獲得腸細(xì)菌移位的證據(jù)，并證明可由此而引起多器官功能障礙綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。在發(fā)生SAP后，腸黏膜屏障功能出現(xiàn)障礙，從而發(fā)生 BT導(dǎo)致的胰腺感染。SAP起病后數(shù)小

4、時(shí)，調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力的胃腸多肽和激素分泌紊亂，小腸動(dòng)力明顯下降，這些動(dòng)力異?？蓪?dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，并黏附于腸壁，釋放大量毒素3-5。Cicalese等4通過(guò)熒光示蹤劑觀察急性胰腺炎動(dòng)物的腸蠕動(dòng)并做細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)隨著腸運(yùn)動(dòng)減慢，腸內(nèi)細(xì)菌增多，鄰近的腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)的細(xì)菌也增多。SAP發(fā)生后細(xì)胞免疫和全身吞噬功能均有所下降，導(dǎo)致全身和局部清除細(xì)菌的能力下降，壞死胰腺組織易被腸道細(xì)菌感染。 2SAP與免疫屏障損傷的相關(guān)性 腸黏膜免疫屏障由腸相關(guān)淋巴組織和彌散免疫細(xì)胞組成，其中起核心作用的是分泌型 IgA(SIgA)。SIgA 是腸道分泌物中含量最豐富的免疫球蛋白，能與細(xì)菌結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，使細(xì)菌不能從

5、腸腔進(jìn)入腸壁。SIgA 還具有能抑制腸道內(nèi)的細(xì)菌黏附腸道黏膜表面,中和腸道內(nèi)的毒素、酶和病毒,對(duì)腸道菌群中的G-桿菌具有特殊的親和力,對(duì)一些抗原物質(zhì)具有封閉作用,同時(shí)具有對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒作用和ADCC作用。王興鵬等6觀察急性壞死型胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis , ANP）大鼠早期腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生及其演變規(guī)律，研究發(fā)現(xiàn)ANP大鼠回腸 Peyer 集合淋巴結(jié)中出現(xiàn)大量凋亡淋巴細(xì)胞。作為腸道免疫屏障的一部分，淋巴細(xì)胞大量凋亡可能引起腸道免疫防御功能下降，促進(jìn)了腸道細(xì)菌和毒素的移居。akeyama 等7提出SAP 時(shí)腸道相關(guān)淋巴組織的特

6、異性與非特異性免疫功能受損，周圍循環(huán)淋巴細(xì)胞凋亡增加，腸道局部及全身的免疫力下降，容易導(dǎo)致BT。 3SAP與生物屏障損傷的相關(guān)性 正常腸道內(nèi)細(xì)菌相互依賴、相互制約構(gòu)成腸道微生態(tài)系統(tǒng)。SAP 時(shí)小腸、結(jié)腸致病菌大量繁殖，導(dǎo)致腸道生物屏障破壞。Van等8報(bào)道，SAP大鼠十二指腸革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧菌均過(guò)度生長(zhǎng)。SAP時(shí)腸屏障功能障礙（intestine barrier functional disturbalice, IBFD） 的直接后果是腸道 BT 導(dǎo)致胰腺壞死組織及其他遠(yuǎn)隔臟器感染，而間接作用是腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，刺激已經(jīng)活化的單核和巨噬細(xì)胞釋放過(guò)量的

7、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，促使全身炎癥反應(yīng)綜合征( systemic inflammatory response syndrome ,SIRS)的發(fā)生，對(duì)胰腺等臟器構(gòu)成嚴(yán)重的“第二次打擊”，甚至誘發(fā)和加重MODS。 二 微生態(tài)制劑的作用機(jī)制 微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)原理，調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，利用對(duì)宿主有益無(wú)害的正常菌群或其促進(jìn)物質(zhì)制成的制劑是用來(lái)糾正微生態(tài)失衡，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康狀態(tài)的益生菌，或其代謝產(chǎn)物和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)的制品。其中包括益生菌 (probiotics)、益生元 (prebiotics)、合生元(synbiotics) 3類，其中益生菌的應(yīng)用最為廣泛

8、9。 益生菌的定義為:含活菌和(或)菌體組分及代謝產(chǎn)物的死菌的生物制品，經(jīng)口或其它黏膜投入，旨在黏膜表面處改善微生物與酶的平衡或刺激特異性與非特異性免疫。作為益生菌必須具備的要素包括: (1)能與人體細(xì)胞黏附; (2)在胃酸和膽汁中有較好的穩(wěn)定性; (3)能產(chǎn)生抗微生物物質(zhì)或有抗菌活性10。最常用的益生菌是乳酸菌(lactic acid bacteria ,LAB)，包括乳桿菌、腸球菌和雙歧桿菌。Doron等11研究證明提供腸道益生菌雙歧桿菌、乳酸桿菌，補(bǔ)充腸道正常菌群，抑制致病菌生長(zhǎng)，刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，可產(chǎn)生一系列化學(xué)誘導(dǎo)劑，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子或細(xì)胞因子樣分子如細(xì)菌素產(chǎn)生，促進(jìn)產(chǎn)生SIgA，增強(qiáng)體

9、液免疫，阻止菌群移位，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，從而減輕對(duì)多臟器損傷。 三 微生態(tài)制劑在ASP中應(yīng)用狀況 1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 Raffaele等12對(duì)經(jīng)益生菌治療SAP大鼠的胰腺以及腸系膜淋巴結(jié)進(jìn)行病理檢查，結(jié)果顯示益生菌組中胰腺纖維化程度，胰腺組織水腫壞死程度，浸潤(rùn)組織的單核細(xì)胞及多核細(xì)胞數(shù)量均比對(duì)照組顯著低。實(shí)驗(yàn)證明腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)添加益生菌治療ASP能顯著的降低其嚴(yán)重程度。國(guó)內(nèi)楊建軍等13對(duì)SAP大鼠實(shí)施益生菌及腸外、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，觀察他們對(duì)腸道黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）表達(dá)及免疫屏障的影響，研究發(fā)現(xiàn)SAP 大鼠腸外營(yíng)養(yǎng)一周后，出現(xiàn)Peyer結(jié)、腸黏膜MAdCAM-1表達(dá)下降，并伴有GALT萎

10、縮，CD4、CD8 T 細(xì)胞數(shù)量減少，IgA分泌降低。而添加益生菌治療后dCAM-1表達(dá)明顯優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)組，CD4，CD8 T細(xì)胞數(shù)量及IgA表達(dá)亦高于腸外營(yíng)養(yǎng)組。益生菌組總體水平高于腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組，尤其是Peyer結(jié)MAdCAM-1、CD8表達(dá)高于腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組。提示益生菌治療SAP大鼠能夠改善地址素MAdCAM-1表達(dá)， 促進(jìn)腸道淋巴細(xì)胞歸巢及淋巴組織的增生，從而對(duì)腸免疫屏障具有維護(hù)作用。 2臨床實(shí)驗(yàn)研究 Kecsks 等14以益生菌制劑治療急性胰腺炎患者，探討益生菌在治療急性胰腺炎中的作用，研究臨床療效結(jié)果顯示,益生菌治療組的住院時(shí)間、SIRS發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，同時(shí)益

11、生菌治療組的癥狀和體征緩解時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而SIRS、霉菌感染及MODS的發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組。研究結(jié)論表明益生菌制劑治療急性胰腺炎，能有效緩解急性胰腺炎病情,降低并發(fā)癥的發(fā)生率,縮短住院時(shí)間。國(guó)內(nèi)陳智等15觀察雙歧桿菌制劑對(duì)急性重癥胰腺炎感染的治療作用。他們對(duì)收治 9 例急性重癥胰腺炎患者投以雙歧桿菌制劑, 經(jīng)臨床觀察及大便細(xì)菌培養(yǎng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌制劑可改善臨床癥狀, 細(xì)菌培養(yǎng)顯示患者腸道雙歧桿菌、 乳酸桿菌總數(shù)明顯增加, 腸道菌群接近正常比例。雙歧桿菌制劑對(duì)急性重癥胰腺炎合并感染有輔助治療作用。國(guó)內(nèi)李詠梅16觀察益生菌對(duì) SAP的

12、輔助治療效果: 發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上,口服益生菌制劑金雙歧,患者腹痛緩解時(shí)間,血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間比對(duì)照組顯著降低,平均住院時(shí)間明顯縮短 ,早期應(yīng)用益生菌,可改善預(yù)后。 四 進(jìn)展 Bengmark17-18于1998年提出“生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)”的概念,即在免疫營(yíng)養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上 ,增加以益生菌為主的生態(tài)制劑來(lái)增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持的效果 ,利用腸道內(nèi)有益菌群的生物拮抗作用,減少致病菌的過(guò)度生長(zhǎng) ,同時(shí)提高腸道細(xì)菌的酵解能力,以改善腸道內(nèi)環(huán)境,最終達(dá)到維護(hù)腸道微生態(tài)及腸道屏障功能的目的。但腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與微生態(tài)制劑的聯(lián)合應(yīng)用,2002年才見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,Rayes等19給予肝移植病人早期使用含乳酸桿菌和膳食纖維的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),

13、與常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和選擇腸道去污療法比較 ,結(jié)果顯示生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)可明顯地降低肝移植術(shù)后的感染率。應(yīng)用微生態(tài)制劑進(jìn)行ASP 早期腸內(nèi)生態(tài)營(yíng)養(yǎng)治療的研究正在起步中,目前以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果為主,較大規(guī)模的臨床報(bào)道較少。微生態(tài)制劑防治 ASP繼發(fā)感染具有廣闊的應(yīng)用前景,但還有眾多亟待解決的問(wèn)題。隨著人們對(duì) ASP 繼發(fā)感染發(fā)生機(jī)制的不斷深入研究和早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的推廣應(yīng)用,微生態(tài)制劑有望成為人們戰(zhàn)勝疾病的另一個(gè)行之有效的治療方法。 參 考 文 獻(xiàn) 1 Swaroop VS, Chaff ST, Clain JE. Severe acute pancreatitis J. J Am Med Asset, 200

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