北醫(yī)李睿醫(yī)考：嚴(yán)重膿毒癥的抗微生物制劑選擇

1、 官網(wǎng)：在世界范圍內(nèi)，膿毒癥仍是嬰幼兒及兒童的首位死因，據(jù)估算每年約有160萬兒童死于膿毒癥。雖然近20年來對膿毒癥的本質(zhì)有了深入了解，但關(guān)于膿毒癥的研究進(jìn)展并未非常有效地應(yīng)用于臨床，目前，膿毒癥的治療仍是抗感染及綜合支持治療為主的策略，及時合理的抗生素運(yùn)用與預(yù)后密切相關(guān)。1抗生素在膿毒癥治療中的地位膿毒癥實際上是機(jī)體對外來病原侵襲的一種反應(yīng)，沒有感染就不可能有膿毒癥；反之，沒有機(jī)體針對病原入侵的反應(yīng)，也同樣沒有膿毒癥。病原微生物侵入機(jī)體后啟動機(jī)體固有的免疫反應(yīng)，激活多個系統(tǒng)和器官的防御反應(yīng)，臨床上可表現(xiàn)為全身性炎癥反應(yīng)。這些系統(tǒng)的激活及其各系統(tǒng)之間復(fù)雜的“網(wǎng)絡(luò)對話”，在防止感染的擴(kuò)散、消滅病

2、原方面有積極的意義；而在另一方面，過度且持續(xù)的炎癥反應(yīng)又是導(dǎo)致機(jī)體損害的重要因素，這就解釋了為什么抗生素能夠消滅細(xì)菌，卻仍然避免不了一些患兒的死亡。過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的消耗也會使機(jī)體處于免疫麻痹狀態(tài)，同樣增加了患兒對各種感染的易患性，也是導(dǎo)致再次感染甚至死亡的重要原因。持續(xù)存在的病原微生物及持續(xù)的機(jī)體反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥患兒發(fā)生膿毒性休克、多臟器功能衰竭甚至死亡的主要原因。因此，不應(yīng)片面地強(qiáng)調(diào)過度機(jī)體反應(yīng)的危害而忽視病原微生物的作用。近年來，進(jìn)行了一系列針對機(jī)體反應(yīng)的治療（抗炎或抗凝等），絕大多數(shù)都?xì)w于失敗，說明不應(yīng)只片面地強(qiáng)調(diào)機(jī)體過度反應(yīng)在膿毒癥發(fā)病中的作用，而無視病原微生物的

3、致病作用。所以，在現(xiàn)有對膿毒癥的理解和研究水平下，應(yīng)當(dāng)在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下進(jìn)行綜合性治療，這樣才能在一定程度上降低病死率。任何企圖找到萬能的“魔彈”的想法在目前都是不現(xiàn)實的。而在綜合治療中，及時合理地抗微生物制劑治療和及時清除病灶至關(guān)重要，是膿毒癥治療的基礎(chǔ)。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，絕大多數(shù)的膿毒癥是由細(xì)菌感染引起的，因此，早期合理使用抗生素是降低病死率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。恰當(dāng)?shù)目股貞?yīng)用可以使50%以上的膿毒癥患兒避免病情加重進(jìn)展為嚴(yán)重膿毒癥，使病死率下降10% 15%。很多證據(jù)說明早期合理使用抗生素能夠顯著降低病死率，對嚴(yán)重膿毒癥每延誤l小時給予恰當(dāng)抗生素，病死率增加7.6%。雖然抗生素在嚴(yán)重膿毒癥階段的

4、作用有限，但感染的控制仍然是搶救是否成功的基本保證，如果感染不能控制，再有效的臟器功能支持也無濟(jì)于事。抗生素治療時，需要抓住治療時機(jī)，應(yīng)用覆蓋病原譜的有效抗生素并保證適當(dāng)?shù)寞煶?。適當(dāng)?shù)目股刂委煵粌H能明顯降低病死率，還能縮短住院時間，減少醫(yī)療費(fèi)用。因此，消除病原是今后膿毒癥治療策略的一個很重要的方面。2抗生素在膿毒癥治療中的合理應(yīng)用除了及時使用抗生素與預(yù)后關(guān)系密切外，使用正確的抗生素（可以有效消滅病原菌的抗生素，藥敏試驗是敏感的或如果培養(yǎng)陰性的情況下，應(yīng)符合某種病原在一特定環(huán)境下的指南推薦用藥等）應(yīng)該是另一決定預(yù)后的關(guān)鍵因素。在一項研究中，不正確的抗生素使用病死率顯著增加(61.9%)，遠(yuǎn)高于

5、正確抗生素使用的對照組(28.4%)。在另一項5175例回顧性膿毒性休克的病例研究中，不正確的抗生素使用病死率較對照組增加5倍。因此，初始治療中如果使用了不敏感的抗生素，病死率會顯著增加。通?？股氐倪x擇分為經(jīng)驗性治療（病原不明確時）和針對性治療（病原明確），臨床工作中，絕大多數(shù)的初始抗生素治療都是經(jīng)驗性治療，但這里的經(jīng)驗性治療不是個人的經(jīng)驗，而是建立在流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)及患兒情況綜合分析基礎(chǔ)上所做出的判斷，而且抗生素初始治療需要考慮多方面因素。2.1 流行病學(xué)資料 病原學(xué)檢查及敏感抗生素的選擇是合理使用抗生素的關(guān)鍵。流行病學(xué)資料很重要，應(yīng)了解某一國家、某一地區(qū)、甚至某一醫(yī)院某種疾病的常見病原

6、，掌握細(xì)菌對抗生素的敏感性和耐藥情況。在診斷膿毒癥后一定要明確病灶（肺部感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、血行感染、泌尿系感染等），同時應(yīng)確定有無潛在的感染病灶。感染部位的確定有助于判斷感染的病原，如泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染以革蘭陰性菌為主，肺部感染以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌為主，皮膚軟組織感染以球菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌為主，顱內(nèi)感染以肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌等為主。明確院內(nèi)或院外感染也是判斷病原的重要參考，如社區(qū)獲得性肺炎和院內(nèi)獲得性肺炎常見病原是不同的，細(xì)菌耐藥性也不一致，因此，在選擇藥物時的決策也不同。患兒的年齡在分析病原時也是重要的參考，因為不同的年齡可能感染的病原也不

7、同，以兒童社區(qū)獲得性肺炎為例，嬰幼兒通常以病毒為主要病原，細(xì)菌則以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌為主，而年長兒則以肺炎支原體、肺炎衣原體為主，細(xì)菌則以肺炎鏈球菌為主，新生兒期以溶血性鏈球菌、大腸桿菌等為主。所以，最初的經(jīng)驗性治療都是根據(jù)流行病學(xué)資料選擇抗生素。2.2病情的判斷病情嚴(yán)重程度的正確判斷對經(jīng)驗治療策略的確定和抗生素的選擇至關(guān)重要。普通感染可以給予相對窄譜的一線用藥；對嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克則適用“重拳出擊”的原則，要求抗菌譜廣覆蓋及聯(lián)合應(yīng)用抗生素，并且考慮耐藥問題，待病情穩(wěn)定后，應(yīng)根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行針對性治療。比如對于一個來診時已經(jīng)膿毒性休克的患者，我們會將碳青霉烯類藥物和萬古霉素一起

8、應(yīng)用，不但起到廣覆蓋，還考慮了細(xì)菌的耐藥性問題，目的是在最短時間內(nèi)控制細(xì)菌的增殖，減少病原載量，從而減輕機(jī)體的反應(yīng)和損害。但我們也反對不分病情輕重一律使用二、三線廣譜抗生素，實際上，濫用廣譜抗生素的問題很嚴(yán)重，并導(dǎo)致耐藥菌甚至超級細(xì)菌的產(chǎn)生，需引起重視。比如一個膿胸的患者來診時沒有休克等嚴(yán)重膿毒癥表現(xiàn)卻很快用上泰能加萬古霉素是錯誤的選擇。此外，一旦明確病原則應(yīng)進(jìn)行針對性療或降階治療。具體用藥選擇見表1。2.3宿主的免疫狀態(tài) 宿主如果是免疫妥協(xié)患者，如免疫缺陷、糖尿病、腎病，長期應(yīng)用免疫抑制劑如激素等，化療患者、器官移植、腫瘤患者等，合并感染常容易機(jī)會菌感染，而且感染進(jìn)展迅速，這樣的患者一旦感染

9、常難以控制，所以治療原則與免疫正常人群不同，常需要廣覆蓋、重拳出擊及聯(lián)合治療。2.4單藥治療與聯(lián)合治療原則上，最好應(yīng)用單藥解決問題。臨床上，聯(lián)合用藥主要是為了取得藥物的協(xié)同作用與覆蓋不同的病原，以提高經(jīng)驗治療的成功率。比如內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，但在兒科由于藥物不良反應(yīng)的限制，氨基糖苷類、喹諾酮類等在兒科被限制使用，導(dǎo)致可供選擇的藥物種類很少，因此，目前兒科聯(lián)合用藥更多的是為了覆蓋不同的病原，如考慮到年長兒肺炎鏈球菌與肺炎支原體混合感染的發(fā)病率較高，常將內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用，這已經(jīng)得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持；重癥感染時，內(nèi)酰胺類與萬古霉素、抗真菌類藥物的合用是考慮到覆

10、蓋不同病原；再如治療某些泛耐藥細(xì)菌（如銅綠假單胞菌、不動桿菌類）時也采用聯(lián)合用藥。2. 5 藥物劑量和用藥間隔 根據(jù)藥效與藥代動力學(xué)，可將抗生素分為濃度依賴和時間依賴性藥物，如多數(shù)青霉素類和頭孢類藥物就屬于時間依2.8不良反應(yīng)由于兒科患者的特殊性，用藥要考慮可能的不良反應(yīng)，如氯霉素可能產(chǎn)生灰嬰綜合征及骨髓抑制，一般情況下應(yīng)避免應(yīng)用；氨基糖苷類抗生素易產(chǎn)生耳毒、腎毒等不良反應(yīng)，年幼兒應(yīng)慎用。原則上已經(jīng)存在肝腎損害，如果能夠避免則應(yīng)盡量避免可能有肝腎損害的藥物。2.9注重既往抗生素治療對住院患兒抗生素耐藥的影響 在選擇抗生素時，抗生素用藥史是重要的參考信息。無論經(jīng)驗性治療還是針對性治療都要注意細(xì)菌

11、耐藥問題，這已經(jīng)成為膿毒癥治療成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、不動桿菌常是耐藥率高、治療最容易失敗的病原，有時需要聯(lián)合使用抗生素，以提高治愈率。肺炎鏈球菌耐藥率也有上升的趨勢，需加以注意。如肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性我國達(dá)到接近100%，單用大環(huán)內(nèi)酯類治療肺炎鏈球菌感染有很高的治療失敗率，尤其是2歲以下的嬰幼兒。這里需要說明的是，不是越貴、抗菌譜越廣的藥就適用于所有的感染，比如碳?xì)涿赶╊愃幬锸悄壳肮J(rèn)的“好藥”，但在治療肺炎鏈球菌性社區(qū)獲得性肺炎時，未必是最佳的選擇。2. 10針對性治療是最佳的治療最佳的抗生素治療應(yīng)該是在明確病原情況下的治療，因此，在開始經(jīng)驗性抗生素治療前應(yīng)首

12、先進(jìn)行及時的微生物培養(yǎng)，確定感染源和病原體。這對針對性用藥及經(jīng)驗性治療后藥物的選擇很重要，也與治療是否成功密切相關(guān)。即便初始治療是經(jīng)驗性治療，在整個治療過程中都不應(yīng)該忘記查找確切的病原。此外，相當(dāng)數(shù)量的膿毒癥患兒找不到病原學(xué)證據(jù)，但只要臨床上高度懷疑細(xì)菌感染也要給予抗生素治療。綜上，抗生素的應(yīng)用仍然是膿毒癥治療最關(guān)鍵的治療措施，合理應(yīng)用抗生素可以明顯降低膿毒癥患兒的病死率。2. 11 注意診斷是否正確 抗生素治療效果不佳時應(yīng)該考慮診斷，如是否細(xì)菌感染，是否特殊病原感染，如結(jié)核、布氏桿菌感染、真菌感染等，另外注意有無潛在病灶。3膿毒癥抗感染治療的其他對策膿毒癥抗感染治療是一個綜合的工程，要考慮機(jī)體、病原微生物和抗生素的相互作用，在這當(dāng)中，病灶的清除對感染的控制非常重要，否則僅僅依賴抗生素常達(dá)不到應(yīng)有的效果。對于闌尾炎、腹膜炎、膿胸等外科感染患兒要盡早行外科手術(shù)治療，如膿胸的患兒僅依靠抗生素治療常達(dá)不到預(yù)期治療效果，甚至用遍所謂的“高檔”抗生素，而給予胸腔引流后僅使用一般抗生素患兒很快痊愈。此外，提高機(jī)體的免疫力永遠(yuǎn)是最根本的抗感染措施，對免疫力差的個體應(yīng)給予免疫支持治療，這