血管形成在腫瘤臨床中的意義

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上血管形成在腫瘤臨床中的意義 實體腫瘤的生長及存活依賴血管形成，已為廣大的腫瘤學(xué)家們所公認(rèn)。新生血管通過灌注形式為腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)供給，也是腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)物排泄的有效途徑，同時新生的血管也是腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要途徑；而在沒有血管形成的情況下，腫瘤的營養(yǎng)供給及代謝物排泄僅能靠簡單的物理彌散，這就嚴(yán)重地限制了腫瘤細(xì)胞的生長及其向遠(yuǎn)處擴(kuò)散的可能性。臨床的研究證明腫瘤血管形成與腫瘤病人的預(yù)后有密切的相關(guān)性，臨床前的研究證明抗血管形成治療可以有效地控制腫瘤的生長，因此，腫瘤新生血管被認(rèn)為是一個有價值的治療靶點，抗腫瘤新生血管研究也是腫瘤學(xué)中的一個研究熱點。 腫瘤生長依賴血管形

2、成的依據(jù)       1971 年，F(xiàn)olkman 博士在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上首先提出了腫瘤生長依賴血管形成的觀點（Tumor growth isangiogenesis dependent）。人們經(jīng)過大量的研究進(jìn)一步證實了新生血管形成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，并且研究發(fā)現(xiàn)了許多抗新生血管形成的技術(shù)及制劑，這些制劑及方法在體外及體內(nèi)實驗中取得了喜人的成果。早在1945年，人們在研究創(chuàng)傷及腫瘤對血管的影響時，就發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象，將腫瘤細(xì)胞置于一個有半透膜的小室內(nèi)，然后將此小室埋在小鼠的皮下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小室內(nèi)的腫瘤細(xì)胞在新生血管形成前生長緩

3、慢，而當(dāng)小室內(nèi)有新生血管形成后，腫瘤細(xì)胞生長迅速加快；同時也發(fā)現(xiàn)在小室的半透膜面，新生血管形成豐富，提示新生血管形成對腫瘤生長有利；而腫瘤細(xì)胞本身也有誘導(dǎo)新生血管形成的作用。早期的研究還發(fā)現(xiàn)，移植于離體的灌注臟器內(nèi)腫瘤，因在灌注臟器是沒有血管形成的，所以腫瘤在離體灌注的臟器內(nèi)生長緩慢，腫瘤保持在1-2mm3 大??；當(dāng)將離體臟器再移植回宿主體內(nèi)后，新生血管形成明顯，腫瘤則迅速長大至1-2cm3，并且將宿主動物致死。動物實驗發(fā)現(xiàn)，將腫瘤細(xì)胞團(tuán)混懸于眼前房中，因前房中無血管形成，所以腫瘤體積始終保持在1mm3左右，可以維持很長一段時間，但腫瘤仍然保持存活；然而，一旦將這些腫瘤移植到虹膜后，新生血管迅

4、速形成，腫瘤生長迅速，在2 周內(nèi)可從增加至原大小的1600 倍。雞胚尿囊膜模型研究證明，在無血管期腫瘤生長通常受到明顯的限制，腫瘤的直徑多在0.93 ±0.29mm，當(dāng)進(jìn)入血管期后，腫瘤在血管形成的24小時內(nèi)迅速增長，通常在7天左右長達(dá)直徑8.0 ± 2.5mm。尿囊膜通常發(fā)生在雞胚發(fā)育的第5 天，其血管內(nèi)皮細(xì)胞3H-TdR 的摻入值，隨著時間的推移逐步降低，在第八天時急速下降。按時間順序連續(xù)在尿囊膜上移植腫瘤發(fā)現(xiàn)，隨著時間推移，血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長速率在下降，血管形成在減少，甚至血管萎縮，腫瘤的生長亦與之相應(yīng)的降低。1989年Folkman等在自然雜志上發(fā)表了一個轉(zhuǎn)基因小鼠

5、的實驗結(jié)果，在鼠胰腺細(xì)胞中轉(zhuǎn)入S V 4 0 Toncoprotein基因后，-細(xì)胞在4-6周時，即出現(xiàn)增生現(xiàn)象，39.5 周時約50% 的胰島出現(xiàn)增生的細(xì)胞；但僅有一小部發(fā)生癌變。通過體內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，能引起新生血管形成的增生細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生之間有著密切的關(guān)系；而良性增生往往不伴有誘生新生血管的能力。提示血管形成在腫瘤的發(fā)生過程中有重要的作用。以上的研究都證明，腫瘤與血管形成之間有著密切的關(guān)系，雖然未能直接地證明腫瘤的生長是依賴血管形成的，但是間接地提示了這一現(xiàn)象中的一種必然聯(lián)系的存在。然而，隨著研究的不斷深入，尤其是從80年代末開始，人們找到許多腫瘤的生長依賴血管的直接證據(jù)。1993年Ki

6、m等發(fā)表的一個裸鼠體內(nèi)的研究結(jié)果證明，有三株人腫瘤細(xì)胞生長是依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）對新生血管形成的促進(jìn)作用，應(yīng)用抗VEGF的抗體阻斷VEGF 的效應(yīng)后，腫瘤的生長即受到明顯的抑制。Gross 及Hori等分別報告，腹腔內(nèi)注射堿性纖維母細(xì)胞生長因子（bFGF）后可以刺激原發(fā)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移；而使用抗bFGF 的特異性抗體后，可以抑制70% 依賴bFGF 刺激的血管形成而生長的腫瘤。煙曲霉素的衍生物TNP-470是一個作用明確的血管形成抑制劑，對血管內(nèi)皮細(xì)胞有特異性的抑制作用，動物體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，它可以明顯抑制原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生。TNP-470 抑制腫瘤呈劑量依賴性。使用TNP

7、-470 后，B16BL6 黑色素瘤、M5076 視網(wǎng)膜細(xì)胞肉瘤、Lewis 肺癌及walker256腫瘤的大小分別減少到對照相的16、10、17及4。同時，TNP-470 還抑制可以M5076 肉瘤的肝轉(zhuǎn)移。Millauer 等使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將突變的位點缺陷VEGF受體FLK1轉(zhuǎn)導(dǎo)至腦膠質(zhì)瘤中，結(jié)果腫瘤的血管形成受到抑制，腫瘤生長亦受到明顯抑制。 血管形成的臨床意義     以上的研究從直接及間接的方面都證明了血管形成在腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。在臨床上新生血管形成同樣具有重要的意義，腫瘤血管形成與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。1992 年，Macc

8、hiarini 報道了肺癌中血管形成研究的結(jié)果，作者計數(shù)手術(shù)切除的87 例T1N0M0 的NSCLC 患者的癌組織平均血管密度及數(shù)量，發(fā)現(xiàn)微血管密度和轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯相關(guān)。在放大200 倍的顯微鏡下，微血管數(shù)為09/HP顯相關(guān)。在放大200 倍的顯微鏡下，微血管數(shù)為09/HP時，腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率為9.2；1019/HP時，為62；2030/HP 時為100。如果以09/HP者發(fā)生轉(zhuǎn)移的相對危險度為1，那么，1019/HP 者則為2.42；2030/HP 者則為20。Giampietro研究了乳腺癌患者腫瘤組織中血管密度與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的死亡率及復(fù)發(fā)率與微血管密度呈正比。血管密度超過10

9、0/HP 者，有39復(fù)發(fā)，其中20.7的患者死亡；相反，微血管密度低于33/HP 者僅4復(fù)發(fā)及死亡。Saclarides 研究大腸癌患者，血管密度與預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血管密度在病變已穿透粘膜及5年內(nèi)死亡的患者中明顯高（P 0.002 及P 0.013）. 血管形成的發(fā)生機(jī)制 迄今人們對血管形成的機(jī)制仍不甚明了，血管形成是一個極復(fù)雜的病理生理過程，包括許多的環(huán)節(jié)。通常認(rèn)為腫瘤血管形成的過程主要包括以下幾個步驟：血管內(nèi)皮下基底膜溶解及內(nèi)皮細(xì)胞活化；內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移；內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并形成細(xì)胞條索；形成新生血管。在這一過程中包含了腫瘤細(xì)胞與正常內(nèi)皮細(xì)胞間、與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用、相關(guān)細(xì)胞的參與及大

10、量細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，使得新生血管得以形成。在正常的情況下，血管形成是受到嚴(yán)格地調(diào)控的，而在腫瘤組織中這種平衡則完全傾向血管形成一方。胞可以產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及血管形成。其中活性較強(qiáng)的因子包括酸性及堿性纖維母細(xì)胞生長因子（aFGF及bFGF），血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）及內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（EGF）等。在多種腫瘤組織中，VEGF往往大量存在于腫瘤壞死與活躍長生的細(xì)胞之間的區(qū)域，提VEGF可能是這些腫瘤血管生成中重要的介質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞表面存在有大量的VEGF受體（VEGFR、flki/flt-1）許多因子是通過調(diào)節(jié)VEGFR的表達(dá)來調(diào)控血管的形成。 抗血管形成在腫瘤治療中

11、的意義 血管形成為腫瘤細(xì)胞生長提了條件，腫瘤細(xì)胞的生長需要有血管形成，而血管的增生亦為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了條件，腫瘤細(xì)胞可以通過不成熟的毛細(xì)血管進(jìn)入血流形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所以人們選擇了血管形成作為一個腫瘤治療的靶點。同時，血管形成作為靶點，還有一個有利的條件，在正常的成人中，除了創(chuàng)傷愈合及生殖周期外，幾乎所有的新生血管形成都是病理性的，如腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及糖尿病眼底病變等。所以選擇這一靶點也是更安全、毒副作用更小的治療方法。如何阻斷血管形成這一病理過程，從理論講可以有以下幾個方面：抑制蛋白降解酶的活性，防止內(nèi)皮細(xì)胞活化；干擾血管生成因子的合成、釋放及生物效應(yīng)的發(fā)生；阻止內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷

12、移。近十余年來，人們尋找抗血管形成藥物方面作出了很大的努力，并且已使很多的臨床醫(yī)生看到了它們的前錦。在美國已有近百種的制劑在進(jìn)行臨床驗證，有的已經(jīng)到了期。在研究的藥物中包括有化學(xué)合成的藥物、有基因工程、蛋白質(zhì)工程的產(chǎn)物，如內(nèi)皮細(xì)胞的抑制因子、人源化的抗體等以及反義的核酸等。1994年，O'Reilly博士等在Folkman博士的實驗室發(fā)現(xiàn)一種有趣的現(xiàn)象，荷Lewis 肺癌的小鼠，一旦Lewis 肺癌從移植部位切除后，在肺內(nèi)會很快出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，其肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，可以達(dá)到原發(fā)灶未切除鼠的10 倍。他們推測Lewis 肺癌細(xì)胞產(chǎn)生某種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的物質(zhì)。Folkman 等使用重度聯(lián)合免疫

13、缺陷（SCID）鼠的模式，同樣證實了這一結(jié)果，說明免疫功能在這一現(xiàn)象中不是重要的。后來發(fā)現(xiàn)荷Lewis肺癌小鼠的血清及經(jīng)過透析與濃縮的小便均可以抑制小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生，并且發(fā)現(xiàn)他都可以明顯抑制牛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。而正常小鼠的血清及尿液則無此作用。為了找到這一抑制血管形成活性的物，F(xiàn)olkman博士及其同事們終于從荷Lewis肺癌小鼠的血及尿液中分離出一種分子量為38kb 的蛋白質(zhì)，并證明了它抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的活性。通過對此蛋白質(zhì)進(jìn)行測序后發(fā)現(xiàn)，該蛋白質(zhì)與人纖維蛋白酶原的片段有98的同源性。他們?yōu)檫@一蛋白質(zhì)命名為血管抑素（Angiostation）。為了證明人血纖維蛋白溶酶原來的血管

14、抑素確有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，他們在小鼠的模型中使用了血管抑素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用血管抑素組的1/18（P0.001 ）。進(jìn)一步的研究，他們又發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮抑素（endstatin），并證明血管抑素與內(nèi)皮抑素聯(lián)合使用將更加有效。雖這兩種藥品已由美國恩特利醫(yī)藥公司生產(chǎn)，但此藥物都還未上臨床。從基因水平看，癌基因的活化使細(xì)胞具備一些促血管形成的能力，如釋放一些蛋白酶，化學(xué)趨化因子及促血管形成因子等，而抑癌基因則可以抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移能力，如P53，nm-23等。腫瘤內(nèi)的新生血管是從原有的血管基礎(chǔ)上“芽生”而來的，腫瘤細(xì)胞及由化學(xué)趨化因子招引來的巨噬細(xì)胞等釋放蛋白降解酶，如金屬基質(zhì)蛋白酶家族（M a t r i x

15、Metaloproteinases,MMPS），它們可以降解基質(zhì)、基底膜等，使靜止的內(nèi)皮細(xì)胞被活化，同時，基質(zhì)降解后，一些儲于基質(zhì)中的生長因子被釋放出來，可進(jìn)一步刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖。促進(jìn)血管形成的因素中，各類生長因子是一個重要的組成部分，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生一部分，更主要的是招引來的細(xì)5自然產(chǎn)生的血管生長抑制因子是體內(nèi)調(diào)節(jié)血管形成的重要組成成份，PF4，IL-12等抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的因子已經(jīng)開始進(jìn)入期臨床。還有一些拮抗刺激血管內(nèi)皮增殖、移動及小管形成的生長因子的藥物亦開始的臨床應(yīng)用研究，RhuMabVEGF已進(jìn)入 / 期臨床SU5416 正開始進(jìn)行期臨床。TNP-470AGM-1470,O-(c

16、hloroacetylcarbamoyl)fumagillol是一種半合成的煙曲霉素（fumagillin）衍生物。從Aspergillus fumigatus發(fā)酵液中分離的煙曲霉素能夠抑制體外內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和體內(nèi)腫瘤誘導(dǎo)的血管生成，抑制腫瘤在小鼠體內(nèi)的生長，但同時也引起小鼠體重的嚴(yán)重下降。在煙曲霉素堿水解產(chǎn)物煙曲霉醇（fumagillol）結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上合成的TNP-470 毒性較低，其抑制體外血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的能力比煙曲霉素要強(qiáng)50倍以上。TNP-470能抑制小鼠Lewis肺癌、B16 黑色素瘤、M5076 視網(wǎng)膜細(xì)胞肉瘤、Meth A 肉瘤、結(jié)腸癌以及EHS 肉瘤等多種腫瘤的生長，對體外培

17、養(yǎng)的人腫瘤細(xì)胞（如HL-60、鱗狀細(xì)胞LS-180、HSC-1 和結(jié)腸癌COLO205）也有顯著的生長抑制作用。小鼠皮下注射TNP-470（30mg/kg）100 天以上未觀察到脫毛、內(nèi)分泌紊亂、感染等明顯副作用。TNP-470能顯著抑制雞胚尿囊膜和大鼠角膜血管生成，抑制大鼠海綿移植模型中bFGF誘導(dǎo)的血管生成；在大鼠血管器官培養(yǎng)中，能選擇性抑制內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管狀結(jié)構(gòu)，但對非內(nèi)皮細(xì)胞生長幾乎不產(chǎn)生影響。動物實驗證實，TNP-470對小鼠腎癌、人惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤、雌激素誘導(dǎo)的大鼠唾腺瘤及兔VX-2 癌的生長都有抑制作用，并能延長Walker256 癌的荷瘤小鼠的存活期；TNP-470 還能劑量

18、依賴性地降低B16-BL6 實驗性轉(zhuǎn)移的肺克隆數(shù)，延長荷瘤小鼠存活期一半以上；也能顯著降低M5076肉瘤肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，延長一倍以上荷瘤小鼠的存活期。另外，TNP-470對移植在裸鼠上的人腫瘤的原位生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散都有顯著抑制作用，還表現(xiàn)出與多種抗腫瘤藥和血管生成抑制劑的協(xié)同作用。TNP-470正在期臨床試驗。由于這一藥物在動物體內(nèi)表現(xiàn)出低的毒副作用和理想的抗腫瘤增殖轉(zhuǎn)移效果，TNP-470有希望成為一種較為理想的抗惡性腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的藥物。另有一些藥物雖然其作用機(jī)制不清，但確有一定的抗血管形成的能力，Thalidomide、IM862、Suramin已經(jīng)開始了、臨床工作。蘇拉明（suramin

19、）是一種臨床上用于治療錐蟲病和絲蟲病的藥物，由于對腎皮質(zhì)有選擇毒性，最近被試用于治療轉(zhuǎn)移性腎皮質(zhì)癌，表現(xiàn)出一定的抗癌活性。最近幾年來發(fā)現(xiàn)蘇拉明對多種常規(guī)化療無效的惡性腫瘤如前列腺癌和淋巴瘤都有一定的治療效果。這一化合物腹腔注射還能抑制人骨肉瘤在裸鼠上的生長。另外，在小鼠接種腫瘤前的12天，靜脈注射一次蘇拉明就能顯著抑制B16-F10 黑色素瘤和M5076網(wǎng)狀肉瘤的肺克隆形成，最低有效劑量僅為10mg/kg體重。蘇拉明體外抑制多種生長因子（包括PDGF、EGF、TGF 、IGF-1）刺激的腫瘤細(xì)胞的生長和大多數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（包括FGFs、VEGF）刺激的血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長。這一作用與蘇拉明的

20、分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。蘇拉明是一種多磺酰萘酰尿素化合物，在生理條件下分子中多個磺酸基解離使分子具有較多的陰離子，這種負(fù)電性質(zhì)的分子能聚集在aFGF、bFGF 或PDGF 分子上與之形成多聚體，從而阻止這些生長因子的活性，阻止腫瘤的新血管生成并抑制腫瘤的增殖。另外，蘇拉明還可能抑制肝素酶，抑制腫瘤的侵襲，抑制運動信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵酶（如肌醇磷酸和二酯酰甘油激酶），抑制蛋白激酶C、DNA 多聚酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶，也能破壞G蛋白與受體的偶聯(lián)。蘇拉明抗腫瘤增殖和抗轉(zhuǎn)移作用的原因是多方面的。目前蘇拉明應(yīng)用還受到很大的限制，因為其用藥的安全范圍很窄。蘇拉明的一些衍生物，如把橋連蘇拉明兩末端萘環(huán)的四個芳香基團(tuán)減少為兩

21、個，得到的幾個化合物在小鼠體內(nèi)的毒性比蘇拉明至少減少了510 倍，而其體外抑制bFGF 誘導(dǎo)的血管生成的能力并不比蘇拉明差。因此，改造蘇拉明的結(jié)構(gòu)，降低其毒性，提高治療指數(shù)，可以使其成為一種有效抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移藥物。反應(yīng)停（酞咪哌啶酮，Thalidomide）1953 年在西德首先合成，1957 年在西德、1958 年在英國被作為一個非巴比妥類催眠藥被推廣應(yīng)用，1961年因其致畸作用而被禁用。近年來由于動物及體外和體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)其具有抑制血管生成等作用而具有抗腫瘤的潛能，因此逐漸受到人們的重視。反應(yīng)停抗腫瘤的作用機(jī)制目前還不是很清楚，但實驗提示可能跟以下機(jī)制有關(guān)： 1、抗腫瘤血管的生成（Anti

22、angiogenesis）這是目前普遍為人們所公認(rèn)的，也是最令人欣喜的發(fā)現(xiàn)，盡管其作用機(jī)制并不很清楚，但已經(jīng)有部分實驗得出了肯定的結(jié)果。D' Amato 等人于1991 年發(fā)現(xiàn)口服反應(yīng)停能夠抑制兔角膜中堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growthfactor, bFGF）的表達(dá)，進(jìn)而減少兔角膜血管的生成；同時反應(yīng)停類似物的實驗證明血管生成抑制作用與其致畸作用有關(guān)，而非鎮(zhèn)靜和免疫抑制作用。1999 年D' Amato 等人又報道他們新的研究成果：反應(yīng)停與舒林酸（Sulindac）合用對bFGF 和VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）誘導(dǎo)兔角膜血管生成的抑制作用（

23、65%和74%），均比單獨使用兩種藥物有增強(qiáng)。Babark 等人的實驗發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮能分泌caveolin 1，它在體內(nèi)能反向調(diào)節(jié)VEGFR的信號傳導(dǎo)作用，從而發(fā)揮抑制VEGF的促血管生成作用，而VEGF、bFGF、肝細(xì)胞生長因子等的高濃度能抑制caveolin 1 的表達(dá)，這可能是內(nèi)皮細(xì)胞增殖的一個重要途徑。他們以人類臍帶內(nèi)皮細(xì)胞ECV304為實驗對象，用高濃度的上述因子作用，發(fā)現(xiàn)caveolin 1水平降低，而無論加入反應(yīng)停，還是反應(yīng)停與促細(xì)胞分裂蛋白激酶（mitogen-activited protein kinase）聯(lián)合（尤其是后者）都能阻止這一VEGF誘導(dǎo)的下調(diào)（down-regulation）作用，可能起到抑制內(nèi)皮增殖的作用。 2、抑制整聯(lián)蛋白的表達(dá)。整聯(lián)蛋白（integrin）是由白細(xì)胞合成分泌的跨膜蛋白，包括鏈（120-180KD）和鏈（90-110KD）組成，能調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用：1、能與整聯(lián)蛋白結(jié)合的序列是Arg-Gly-Asp（RGD），這一序列廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)各成分中。整聯(lián)蛋白的配體包括纖連蛋白，膠原，細(xì)胞粘附分子（ICAM-1），血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）等。同