9支氣管激發(fā)試驗

1、第九章 氣道反應性測定：支氣管激發(fā)試驗廣州呼吸疾病研究所 鄭勁平自然界存在著各種各樣的刺激物，如生物性刺激（塵螨、動物皮毛、花粉等）、物理性刺激（冷空氣等）及化學性刺激（如甲苯、二氧化硫等），當這些刺激物被吸入時，氣道可作出不同程度的收縮反應，此現(xiàn)象稱為氣道反應性（airway reactivity）。反應的強度可因刺激物的特性、刺激物的作用時間以及受刺激個體對刺激的敏感性而有所不同。正常人對這種刺激反應程度相對較輕或無反應；而在某些人群（特別是哮喘），其氣管、支氣管敏感狀態(tài)異常增高，對這些刺激表現(xiàn)出過強或/和過早出現(xiàn)的反應，則稱為氣道高反應性(airway hyperreactivity,

2、或airway hyperresponsiveness，AHR)。另一方面，痙攣收縮的氣道可自然舒緩、或經(jīng)支氣管舒張藥物治療后舒緩，此現(xiàn)象為氣道可逆性（airway reversibility）。氣道反應性和氣道可逆性是氣道功能改變的兩個重要的病理生理特征。通過吸入某些刺激物誘發(fā)氣道收縮反應的方法，稱為支氣管激發(fā)試驗（bronchial provocation test或bronchial challenge test），可測定受試者的氣道反應性特性。同理，通過給予支氣管舒張藥物的治療，觀察阻塞氣道的舒緩反應的方法，稱為支氣管舒張試驗（bronchial dilation test），亦稱支氣

3、管擴張試驗。由于直接測量支氣管管徑有困難，所以常借助肺功能指標的改變來判定支氣管縮窄或舒張的程度。近20年來了解氣道反應的測定方法得到了廣泛的重視，將之應用于疾病研究和臨床診斷，并趨向標準化和規(guī)范化。美國胸科協(xié)會（ATS）、歐洲呼吸協(xié)會（ERS）、加拿大胸科協(xié)會（CTS）及中華醫(yī)學會呼吸學會等相繼制訂了氣道反應測定的指南。一支氣管激發(fā)試驗（一）氣道反應性的特點1. 劑量-反應曲線 氣道反應性的改變可表現(xiàn)為氣道的舒張和收縮，通過氣道管徑的大小反映出來。由于在整體上測定氣道管徑有困難，根據(jù)流體力學中阻力與管腔半徑的4次方成反比這一原理，臨床和實驗室檢查常用測定氣道阻力的大小來反應氣道管腔的改變。同

4、時，由于氣道阻力與氣體流量成反比，因而氣體流量指標，如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流量（PEF）等，也常用于反映氣道管徑的大小。 圖1顯示不同情形下氣道反應性的劑量反應曲線，隨刺激藥物量的增大，氣道阻力上升，呈S型改變。氣道阻力對較低濃度的刺激無明顯反應，為曲線的低平臺部分，隨刺激濃度的增加，當達到一定的閾值后，氣道阻力開始增加，但當反應達到最大值時，即使再增加刺激濃度也無反應，出現(xiàn)曲線的高平臺部分。圖中曲線A為正常曲線；曲線B左移，提示較小劑量的刺激即可引起氣道管徑的改變，刺激閾值前移，敏感性（sensitivity）增加；曲線C幅度增大，提示其刺激域雖與正常曲線相同，但增加劑量情

5、況下其氣道反應的強度，即反應性（reactivity）增大。曲線D則為氣道敏感性和反應性均增高，AHR者多見此種改變。圖9-4-2顯示了不同受試者的特征曲線。臨床實踐中，考慮到受試者的安全性，一般當給予刺激后機體反應達到一定的強度（如（FEV1）較基礎值下降20或以上）時即終止激發(fā)試驗，而無需達到反應最大值。圖1 2. 氣道高反應性的特征：各種物理性、化學性及生物性因素的刺激均可影響AHR。致喘因子的強弱程度及作用時間的長短，決定了氣道收縮反應的強弱、是否發(fā)病及其發(fā)作的嚴重程度。AHR是支氣管哮喘的重要病理生理特征之一，哮喘患者氣道對各種刺激物的敏感性為正常人氣道的1001000倍。盡管哮喘患

6、者的氣道反應性較高，但與正常人之間也存在一定的重疊。AHR者并非都是哮喘患者。但哮喘患者的AHR程度常較非哮喘的其他AHR升高為重，且癥狀越嚴重者其劑量反應曲線越左移、斜率越高，劑量反應曲線特征見圖2。非變應原刺激，一般僅引起哮喘的急性發(fā)作，但變應原刺激既可引起哮喘急性發(fā)作（速發(fā)相），也可引起哮喘慢性發(fā)作（遲發(fā)相）。在病理上，AHR者有程度不同的氣道炎癥性改變，包括粘膜上皮損傷、纖毛脫落、腺體增生、支氣管腔內(nèi)分泌物增多、平滑肌增生、和炎性細胞浸潤等，慢性期者可有氣道重塑，基底膜增厚、新生血管形成、纖維組織增生、平滑肌層肥厚。圖2(二) 非特異性吸入性支氣管激發(fā)試驗的試驗前準備 吸入性支氣管激發(fā)

7、試驗是臨床及實驗中采用最為普遍的方法。包括各種吸入非特異性激發(fā)物，如組織胺、乙酰甲膽堿、乙酰膽堿、腺苷、白三烯E4、高滲鹽水、低滲鹽水、冷空氣吸入，以及塵螨、花粉、動物皮毛等特異性抗原刺激物，特異性抗原激發(fā)試驗另章敘述，常見的非特異性刺激物見表1。通過刺激物的量化測量及與其相應的反應程度，還可判斷氣道高反應性的程度。表11. 吸入激發(fā)物的制備與儲存：(1) 激發(fā)劑：磷酸組織胺（histamine phosphate）或氯化乙酰甲膽堿（methacholine chloride）現(xiàn)為臨床上最為常用的激發(fā)劑，兩者的臨床使用均有數(shù)十年，其操作程序已規(guī)范化。組織胺或乙酰甲膽鹼均為直接的氣道平滑肌收縮刺

8、激劑，但其作用機制不完全相同。前者為具有生物活性的介質(zhì)，吸入后直接刺激支氣管平滑肌收縮，同時也刺激膽堿能神經(jīng)末梢，反射性地引起平滑肌細胞；后者為膽堿能藥物，吸入后直接與平滑肌細胞上的乙酰膽堿受體結合使平滑肌收縮。一般說來，平滑肌對這兩種試劑相同劑量的刺激反應程度是一致的。激發(fā)效果和安全性相似，兩者所用藥物濃度也相似，臨床可比性較高，但在使用較大劑量時，乙酰甲膽堿的副作用（如頭痛、臉色潮紅、聲音嘶啞等）較組胺小。另外，組胺試驗后有一短暫不應期，在此期間重復試驗則支氣管平滑肌不起反應，而乙酰膽堿則無此現(xiàn)象。也有學者認為乙酰甲膽堿可為膽堿能阻斷劑所阻斷，因而臨床使用可能更安全一些，在國外使用較為普遍

9、，某些國家不推薦使用組織胺。但組織胺價格相對較低，較易獲得，國內(nèi)仍較常用。我們曾作了兩者的對比試驗，發(fā)現(xiàn)兩者作為刺激原引起的反應作用相似，均無明顯不良反應，可以互相代替使用。心得胺激發(fā)試驗臨床應用曾較多，但由于心得胺是受體阻斷劑，當誘發(fā)支氣管痙攣后使用受體興奮劑無效，增加了受試者的危險性，且其支氣管收縮作用強烈而持久，故不宜作為激發(fā)試驗的刺激劑。(2) 稀釋液：激發(fā)劑需用稀釋液稀釋后才能用于吸入。稀釋液常用生理鹽水(0.9%NaCl)，因其等滲且配制容易，其缺點為略呈酸性(pH<5.0)。也有學者建議用0.5%NaCl+0.275%NaHCO3+ 0.4%Phenol的水溶液，該配方稀釋

10、液等滲，pH=7.0，且含酚防腐，保存時間較久，但配制較為復雜。乙酰甲膽堿在偏酸的溶液中穩(wěn)定性更好，中性溶液中反而容易分解。故需保存的乙酰甲膽堿溶液不宜為中性溶液。蒸餾水（注射用水）因其為低滲溶液，可誘發(fā)氣道痙攣而不宜作為稀釋液。(3) 配制：通常是先配制“原液”（可用于激發(fā)試驗的最高濃度激發(fā)液），如5%組織胺、5%乙酰甲膽堿等，以利于儲存。于需要時才將原液按對半或4倍稀釋。亦可按需要倍增激發(fā)物濃度，配制成濃度為0.03、0.06、0.12、0.25、0.5、至32mg/ml，或按表9-4-23所示之濃度配制，然后分別存儲于不同的容器中。注意配制液應充分溶解及均勻后才能使用，配制過程時間應盡量

11、縮短，同時注意無菌操作。表2、表3(4) 貯藏：乙酰甲膽堿的粉劑有強烈的吸濕性，開封后應存儲于有干燥劑的容器內(nèi)。組織胺有遇光分解的特性，應避光保存。5%組織胺及5%乙酰甲膽堿在低溫(4)的條件下可保存3月，但若混有細菌污染可加速組織胺的分解。用前須在室溫下放置30min，因溫度會影響霧化劑排出量。 2. 霧化吸入裝置：(1) 射流霧化器 射流霧化器借助高速氣體流過毛細管孔口并在孔口產(chǎn)生負壓，將液體吸至管口并撞擊，形成霧化顆粒（霧粒），亦稱氣溶膠。可用瓶裝壓縮氣源或電動壓縮氣源產(chǎn)生高速氣體。此類型霧化器僅需患者作潮氣呼吸，無需其它呼吸動作配合，患者易于掌握。對年老，年幼病者及嚴重氣促病者最為適用

12、。(2) 手捏式霧化器亦采用射流霧化原理，以手捏加壓驅(qū)動霧化器產(chǎn)生霧液。常用的有De Velbiss 40霧化器或其仿造、改進型。材質(zhì)為玻璃或塑料。釋霧量每撳0.0030±0.0005ml, 70%80%霧粒直徑<5m。（3）超聲霧化器超聲霧化器通過電流的轉(zhuǎn)換使超聲發(fā)生器發(fā)生高頻振蕩，經(jīng)傳導至液面產(chǎn)生霧粒。多數(shù)超聲霧化產(chǎn)生之霧粒直徑較小（1m）、均勻而量大（相同時間內(nèi)較射流霧化器釋霧量大24倍），吸入時間過長可致氣道濕化過度，對支氣管哮喘或嚴重COPD者并不合適。此外，超聲作用也可能破壞某些激發(fā)物成分，尤其是生物激發(fā)物。但利用其釋霧量大的特點，可用于高滲鹽水、低滲鹽水或蒸餾水吸

13、入激發(fā)試驗。3霧化吸入的影響因素：霧化吸入是通過霧粒（攜帶激發(fā)藥物的載體）在支氣管樹及肺泡的沉積而起作用的。霧粒直徑的大小、吸氣流量以及氣道的通暢性均可影響霧粒在氣道的沉積，從而影響氣道反應性。（1）霧粒直徑：最適宜的霧粒直徑為15m，霧粒過小(<0.5m)不易在呼吸道停留而隨呼氣排出,且所攜帶藥物能力有限(0.5m的顆粒只有10m顆粒的 1/8000大小)；而霧粒過大(>10m)則被截留在上呼吸道，不能進入支氣管樹沉積而產(chǎn)生刺激作用。（2）吸氣流量：吸氣流量增加可增加撞擊沉積的機會而使霧粒更多地沉積在口咽部及中央氣道。慢而深的吸氣利于霧粒的重力沉積及擴散沉積，因而使更多的霧粒沉積

14、于外周氣道和肺泡。反之，快速呼氣因使氣道變窄及增加撞擊沉積，利于藥物的停留作用。（3）氣道的通暢性：聲門的閉啟、氣道口徑的縮?。ㄈ鐨獾蜡d攣）、氣道分泌物對霧粒的截留或阻塞氣道等均可影響霧粒在氣道內(nèi)的沉積作用。故氣道分泌物較多時應鼓勵將其咳出。（4）鼻腔的過濾：由于鼻腔的過濾作用，直徑>1m的顆粒多被過濾而使到達支氣管及肺部的藥物量不足。此外，藥物又可直接刺激鼻粘膜而產(chǎn)生副作用。因此，推薦經(jīng)口吸入霧化吸入，避免經(jīng)鼻吸入。對于需用面罩吸入（如年老、體弱、年幼病者）應同時夾鼻。理想的霧化呼吸方式為：經(jīng)口從殘氣量位緩慢吸氣至肺總量位（流量<1L/sec）, 吸氣末摒氣（510秒），然后快速

15、呼氣。此方式適用于定量氣霧吸入。連續(xù)潮氣呼吸者病人多采用自然平靜呼吸方式。4受試者的準備測試前受試者應在實驗室休息至少15分鐘。應詳細了解受試者的病史、是否曾經(jīng)做過激發(fā)試驗及其結果，是否有嚴重的氣道痙攣發(fā)生、并作體格檢查，排除所有激發(fā)試驗的禁忌癥（后述）。試驗前應停用可能干擾檢查結果的藥物：吸入性短效b2受體興奮劑或抗膽堿能藥停用46小時、口服短效b2受體興奮劑或茶堿停8小時、長效或緩釋型停用24小時以上、抗組胺藥停用48小時、色甘酸鈉停用24小時、糖皮質(zhì)激素口服停24小時、吸入停12小時，并應避免劇烈運動、冷空氣吸入2小時以上；避免吸煙、咖啡、可口可樂飲料等6小時以上。注意觀察受試者所用的霧

16、化吸入器處于直立位，激發(fā)溶液的液面應高于宏吸管開口，同時觀察霧化液量的輸出是否正常，保證霧化吸入的正確性。 對于復查的病人，重復試驗應選擇每天相同的時間進行。以減少生物鐘的影響。支氣管激發(fā)試驗具有一定危險性。試驗時吸入激發(fā)物濃度應從小劑量開始，逐漸增加劑量。應備有急救器械和藥品，如氧氣、霧化吸入裝置與輸液設備、吸入型b2受體興奮劑、注射用腎上腺素、注射器等。試驗時需有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師在場，及時發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的危險。（三）吸入性支氣管激發(fā)試驗的測定1常用的吸入方法：支氣管激發(fā)劑的吸入有多種方法，各有優(yōu)缺點，臨床使用取決于儀器設備和實驗室的習慣。（1）Chai氏測定法（間斷吸入法）為較經(jīng)典的一種

17、測定方法。通過定量霧化吸入器(Dosimeter)從低濃度到高濃度逐次定量吸入霧化液(濃度及劑量見表28-24)，每次吸入均從殘氣位(或功能殘氣位)緩慢深吸氣至肺總量位，在吸氣開始時通過噴出霧化藥物（目前已有吸氣流量觸發(fā)同步噴出霧化藥物的裝置）。每次吸氣時間成人約為0.6秒鐘。每一濃度吸入5次。吸入后30秒和90秒分別測定肺功能，如不符合質(zhì)量控制標準，應重做，但盡量控制在3分鐘內(nèi)完成。繼而倍增濃度吸入。此法可對吸入刺激物進行定量，便于標準化。歐洲呼吸健康調(diào)查委員會（ECRHS）及美國胸科學會（ATS）推薦使用本法。（2）Yan氏測定法（簡易手捏式霧化吸入法）1983年Yan氏等建立了簡易氣道反

18、應性測定方法。該法使用手捏式霧化器來輸送一定霧粒直徑和釋霧量的組胺或乙酰甲膽堿。藥物濃度為3.15、6.25、25、50g/L四個級別。起始劑量為3.15g/L吸入1次（組胺劑量為0.03mmol或乙酰膽堿劑量為0.05mmol），按累積劑量倍增式吸入。最大劑量為50g/L吸入8次（組胺累積劑量為7.8mmol或乙酰膽堿累積劑量為12.8mmol）。每次從RV位開始緩慢吸氣，在吸氣開始后同步噴給藥物，1-2秒內(nèi)吸至TLC位，屏氣3秒。每次吸入后60秒測肺功能，接著吸入下一劑量。為縮短激發(fā)試驗時間，可根據(jù)具體情況選用下列方法：對于高度懷疑或確診為哮喘病者，按常規(guī)倍增法吸入激發(fā)藥物；對于基礎通氣功

19、能正常的非哮喘病人，其濃度或劑量可按4倍遞增。但當FEV1比基礎下降超過10%時，即轉(zhuǎn)回2倍遞增法。劑量流程圖見圖3。用潮氣呼吸和定量吸入法時，對于病情輕，穩(wěn)定，無需用激素控制癥狀，且基礎肺通氣功能在正常范圍的患者，根據(jù)實際情況選用較高起始濃度（0.125g/L2.0g/L）。圖3此法簡便快捷、價廉、操作容易、無需電源、便于攜帶。其可靠性和安全性經(jīng)過長期的實驗室和臨床驗證得到了證實，適合在我國推廣應用，尤其適用于基層醫(yī)院及流行病的調(diào)查。據(jù)我們的調(diào)查，目前開展激發(fā)試驗的醫(yī)院半數(shù)以上采用該法。但該法對技術員的操作技術要求較高，技術員需反復訓練以盡量保證每次操作的噴藥質(zhì)量。（3）Cockcroft測

20、定法（潮氣吸入法）采用射流霧化器持續(xù)產(chǎn)生霧液，釋霧量可通過氣體流量進行調(diào)節(jié)，一般要求為0.13ml/min±10%。起始濃度0.03g/L，最大濃度1632g/L, 每次潮氣呼吸吸入2分鐘，吸入后分別在30秒和90秒測定肺功能。間隔5分鐘后吸入下一濃度。因采用連續(xù)潮氣呼吸形式，需受試者吸入配合較少，尤適用于小兒、老年人等配合欠佳者，但總測定時間偏長。潮氣呼吸法藥物隨呼氣釋放在空氣中較多，易導致環(huán)境污染，近來國外比較強調(diào)在呼氣口加用霧粒過濾器以吸附霧化藥物。亦有激發(fā)試驗采用儲存袋儲存射流霧化器產(chǎn)生的霧粒，通過調(diào)整藥液濃度和儲存袋容積來調(diào)節(jié)吸入刺激物的量。受試者潮氣吸入儲存袋中的霧粒。R

21、yan等證明了潮氣呼吸法與Chai氏法所測的PC20FEV1結果相近。Josephs等研究顯示Chai氏法、Yan氏測定法及潮氣呼吸法間均有良好的相關性。但此三種方法操作仍較為繁瑣，間斷吸入次數(shù)多、時間長，由于需要頻繁的進行FEV1測定，反復的深呼吸易使呼吸肌疲勞，致肺功能指標（如FEV1）下降。另外，深吸氣動作亦可誘發(fā)哮喘病人支氣管平滑肌的痙攣收縮，為上述方法的不足。然而，卻可縮小支氣管哮喘者的吸入閥值，減少激發(fā)試驗的危險性。 （4）澠島任法(強迫振蕩連續(xù)描記呼吸阻力法) 采用Chest公司生產(chǎn)的Astrograph氣道反應測定儀連續(xù)潮氣吸入誘發(fā)劑，同時采用強迫振動技術連續(xù)測定呼吸阻抗（包括

22、胸廓、肺彈性阻力及氣道的粘性阻力等）。11個霧化器內(nèi)分別置有生理鹽水及不同濃度的激發(fā)物（如乙酰甲膽堿），每一濃度吸入分鐘，然后自動轉(zhuǎn)入下一個濃度繼續(xù)吸入，直至呼吸阻力升高二倍左右或吸至最高濃度時停止。此法不受吸氣動作的干擾，快速、安全測定劑量反應曲線，同時測定氣道敏感性和氣道反應性，但吸入藥物濃度連續(xù)遞增，累積劑量概念不易與其他方法的劑量比較，且設備復雜，價格昂貴。 2激發(fā)試驗程序 （1）測定基礎肺功能，詳見肺通氣功能章節(jié)，F(xiàn)VC及FEV1變異率<5%。 （2）經(jīng)口吸入激發(fā)物稀釋液以作對照。目的有二： 讓患者認識吸入刺激物的過程，減輕其心理負擔，熟悉吸入方法，增加吸入過程的協(xié)從性； 觀察

23、稀釋液是否對肺通氣功能有所影響，作為以后吸入激發(fā)物的對照。若吸入稀釋液后FEV1下降>10%，則稀釋劑本身即可增加氣道反應性，或患者經(jīng)數(shù)次深吸氣誘發(fā)氣道痙攣，其氣道反應性較高，此時試驗不宜繼續(xù)進行，或需作嚴密觀察，謹慎進行，同時在試驗報告中注明。（3）從最低激發(fā)濃度（劑量）起，依次以雙倍的濃度（劑量）遞增吸入刺激物，吸入后30秒90秒，測定肺功能，直至肺功能指標達到陽性標準或出現(xiàn)明顯的不適及臨床癥狀，或吸入最高濃度的激發(fā)劑仍呈陰性反應時，停止激發(fā)劑吸入。若受試者身體狀況良好、無明顯喘息病史，為加快試驗進度，可采用4倍濃度（或劑量）遞增的方式吸入刺激物。但當其氣道功能指標改變達到其預期值的

24、一半時，應恢復為原2倍濃度遞增方式吸入。例如：以4倍遞增吸入方法激發(fā)后，F(xiàn)EV1較基礎值下降>10%(預期值為下降20)，則改為2倍遞增方法繼續(xù)吸入。（4）若激發(fā)試驗陽性且伴明顯氣促、喘息，應予支氣管舒張劑吸入以緩解病者癥狀，1020肺功能指標恢復后終止試驗。激發(fā)程序見圖4圖4 3測定指標及結果判斷 （1）測定指標：常用的測定指標及其改變值的計算方法見表4，其中以FEV1最為常用，因其結果穩(wěn)定、重復性好。表4FEV1的測定應嚴格按照肺通氣功能測定的質(zhì)量控制標準進行，但如FEV1為唯一的觀察指標（不考慮FVC及FEV1/FVC），用力呼氣時間可縮短至約2秒。如某一濃度激發(fā)后有多次測定，如F

25、EV1變異大于10（多見于氣道痙攣者，用力呼氣至氣道阻塞進一步加重），其數(shù)值的取舍，應取該激發(fā)劑量下的最大值或最少值，目前尚未統(tǒng)一。有學者認為應取FEV1的最大值，理由同用力肺活量測定，而另有學者認為應取最少值，可減少激發(fā)的危險性，同時更符合受試者氣道的實際情況。但如選取最少值者，對技術員操作的要求較高，必須排除受試者努力程度不足所導致的FEV1的下降；呼氣峰流量（PEF）測定簡單方便，不受場地限制，與FEV1有較好的相關，適于流行病學調(diào)查，但其質(zhì)控略遜于FEV1，受受試者的努力程度影響較大；比氣道傳道率（sGaw）測定氣道功能變化的敏感性較高，但重復性稍差。（2）定性判斷： 激發(fā)試驗陽性：在

26、試驗過程中，當FEV1、PEF較基礎值下降20，或sGaw下降45%時，可判斷為激發(fā)試驗陽性，即氣道反應性增高； 激發(fā)試驗陰性：如果吸入最大濃度后，這些指標仍未達上述標準，則為氣道反應性正常，激發(fā)試驗陰性。無論激發(fā)試驗結果陰性或陽性，均應排除影響氣道反應性的因素。對于結果可疑者(如FEV1下降1520%，無氣促喘息發(fā)作)，可預約23周后復查，必要時2月后復查。 （3）定量判斷： 累積激發(fā)劑量（PD）或累積激發(fā)濃度（PC）：PD或PC可用于定量判斷氣道反應性，為目前最常用的定量指標。如PD20FEV1是指使FEV1下降20%時累積吸入刺激物的劑量。其計算方法見圖5。由于吸入刺激物的劑量（或濃度）

27、呈幾何級遞增，故以對數(shù)/反對數(shù)模型計算。圖5BHR嚴重程度的評估，用于評價氣道敏感性，其重復性好、特異性高。依PD20FEV1（組織胺）可分為四級：<0.1mmol (0.03mg)為重度BHR；0.10.8 mmol (0.030.24mg)為中度BHR； 0.93.2 mmol (0.250.98mg)為輕度BHR；3.37.8 mmol （0.992.20mg）為極輕度BHR依PC20FEV1（乙酰甲膽堿）可分為三級：<0.1mg/mg)為中重度BHR；1.04.0mg/ml為輕度BHR；4.016mg/ml為可疑（邊緣）BHR；>16mg/ml為正常氣道反應性。 閾值

28、濃度()：指連續(xù)測定三次肺功能（如FEV1）的均值減去其二個標準差之值。敏感性高，但特異性差； 劑量反應曲線斜率：劑量反應曲線斜率乃最后一個劑量相應的肺功能指標（如FEV1）下降百分率與總吸入劑量之比。優(yōu)點：PD20FEV1用于流行病學調(diào)查時，對大多數(shù)正常人群因FEV1下降少于20而不能計算，而本法則可對所有人計算，不管其FEV1下降多少。有報道其與癥狀嚴重性的關系似乎優(yōu)于PD20FEV1。當試驗后FEV1無減少，甚或增加時，其計算值為零或正數(shù)，為將此轉(zhuǎn)換為對數(shù)計算，需增加一個數(shù)值，如3。 4激發(fā)試驗報告激發(fā)試驗報告應包括測試方法、吸入藥物、累積劑量(或濃度)、呼吸功能指標、改變值、并發(fā)癥狀、

29、激發(fā)濃度（劑量）、結果判斷等。特異性激發(fā)試驗還需報告抗原反應特征（速發(fā)，遲發(fā)型）等。例如：手捏式深吸氣法累積吸入組織胺0.7mmol，F(xiàn)EV1下降29，伴胸悶，咳嗽，聽診聞雙肺喘鳴音，吸入支氣管舒張劑沙丁胺醇400mg10分鐘后FEV1回復至基線。 PD20FEV1=0.58mmol，支氣管組織胺激發(fā)試驗陽性(中度BHR)。（四）其它支氣管激發(fā)試驗1. 高滲鹽水吸入激發(fā)試驗： 不同作者采用的高滲鹽水濃度由1.8%14.4%NaCl不等（一般為生理鹽水0.9%的倍數(shù)）。由于濃度過低反應時間需延長，而濃度過高則受試者的安全性不足。綜合各種因素考慮，目前采用濃度為4.5%NaCl的高滲鹽水較為普遍。

30、通過超聲霧化機產(chǎn)生霧化液吸入。超聲霧化器可采用Devilbiss 99或Devilbiss 2000，Mist O2 gen Timeter EN Series等型號，輸出量設置為1.5ml/min。由于各霧化機的性能有所不同，一般確立儀器和方法后不宜再改變設置，但應定期核實標化。吸入前和吸入后測定通氣功能指標（FEV1、sGaw、等），第一次吸入霧化液30秒，隔6090秒重復測定肺功能w。如果FEV1下降10，則重復吸入時間；如FEV1下降10，加倍時間吸入，相繼為1分鐘、2分鐘、4分鐘、8分鐘，如任一時間內(nèi)FEV1下降15或sGaw下降35，則為高滲鹽水吸入激發(fā)試驗陽性，終止試驗，必要時給

31、予支氣管舒張劑舒緩癥狀。如吸入8分鐘后FEV1下降仍<10，則高滲鹽水吸入激發(fā)試驗陰性，終止試驗。通過吸入高滲鹽水的總量計算可比較氣道反應性的高低。Anderson 報道109例哮喘患者PD20FEV1（4.5%高滲鹽水）<1、2、6、10、15、33ml的發(fā)生率分別為19.3%、37.6%、74.3%、84.4%、89.9%和100%。2低滲鹽水或蒸餾水激發(fā)試驗：蒸餾水的致喘作用較其他低滲鹽水（通常用0.3NaCl）更為明顯。受試者經(jīng)口吸入超聲霧化器產(chǎn)生的低滲鹽水或蒸餾水作激發(fā)劑的霧液，釋霧量1.21.5ml/min，初次吸入30秒，繼而吸入時間倍增，直至FEV1下降>20

32、%時終止試驗（激發(fā)試驗陽性）或吸入總量30ml時終止試驗（激發(fā)試驗陰性）。3. 等CO2過度通氣激發(fā)試驗：可按吸入之氣體溫度分為冷空氣吸入等CO2過度通氣激發(fā)試驗和室溫等CO2過度通氣激發(fā)試驗，前者吸入之空氣經(jīng)冷卻（20），后者為室溫。受試者作過度通氣呼吸，為避免患者過度通氣致使肺泡CO2濃度過低，常需吸入一定濃度的CO2。有條件者監(jiān)測呼出氣CO2濃度（或分壓）調(diào)節(jié)吸入之CO2量，無條件者可采用吸入恒定濃度的CO2（常為5）的方法。受試者呼吸之分鐘通氣量分別為40、60和80MVV（MVV35×FEV1），每次呼吸3分鐘，間歇5分鐘后測定肺功能，再進行下一個通氣量。FEV1下降>

33、;=20%為激發(fā)試驗陽性。4. 特異性激發(fā)試驗：詳見相關章節(jié)5. 運動激發(fā)試驗：常用于兒童的氣道反應性測定。運動激發(fā)試驗最常用的方法有：（1）平板跑步：受試者在水平活動平板上，跟隨平板速度踏跑，起始速度1.53km/h，逐漸增加，30秒左右達到目標速率(1015km/h)，繼而增加平板的坡度，讓受試者達到目標心率(目標心率=8090預計最高心率，預計最高心率210(0.65×年齡(歲)，然后繼續(xù)踏跑6分鐘，運動停止后1分、5分、10分、15分、20分鐘分別測定FEV1，F(xiàn)EV1下降10為運動激發(fā)試驗陽性。部分小兒由于運動方法的協(xié)從性及生理參數(shù)檢測的困難，可采用自由跑步或登樓梯的方法增

34、加其運動量，運動510分鐘，比較其運動前后肺功能的改變及臨床癥狀（如咳嗽、喘鳴等）。（2）踏車法：應用自行車功率計測定，踏車負荷從1216瓦起，每分鐘遞增3040瓦，直至心率達到預計最高心率的80左右。在該負荷下繼續(xù)踏車6分鐘，使心率在運動末達預計值最高值的90，踏車轉(zhuǎn)速中頻率應保持在6070轉(zhuǎn)/分，運動停止后測定FEV1的時間同上，F(xiàn)EV1下降10為試驗陽性。 （五）各種激發(fā)試驗方法的比較組織胺、乙酰甲膽堿試驗從上世紀50年代開始被應用于測定氣道反應性。經(jīng)過多年的發(fā)展，對這兩種試驗已積累了豐富的經(jīng)驗，近20年在臨床和實驗室中得到了廣泛的應用，方法已標準化，且較為簡單易行。盡管組織胺及乙酰甲膽

35、堿開展較為廣泛，但其仍有一定的局限性。如不能區(qū)分運動性哮喘及判斷其嚴重性、不能區(qū)分氣道高反應性與氣道重塑、對激素治療效果的評估不準確等。為此，近年來人們重新關注用于評估氣道高反應性的其它方法，尤其是通過引起氣道炎性介質(zhì)釋放從而導致氣道痙攣的間接的氣道反應測定方法，如運動、高滲鹽水、一磷酸腺苷（AMP）等。運動是小兒哮喘的重要觸發(fā)因素之一。運動激發(fā)試驗在兒童比較常用，因為這是一種生理性刺激，容易取得兒童的合作。大多數(shù)支氣管哮喘患者在運動后能誘發(fā)哮喘癥狀，尤其在兒童較為明顯。近代研究認為，運動性哮喘在兒童中較成年人更為重要，幾乎在所有的哮喘兒童中予以一定量的運動后都能引起支氣管收縮，誘發(fā)和加重哮喘

36、。運動試驗在成人中應用較少，因其需特殊運動設備，所需時間較長。高滲鹽水、低滲鹽水或蒸餾水激發(fā)試驗，通過改變氣道的滲透壓環(huán)境而誘發(fā)氣道痙攣。其特異性及敏感性均佳，安全可行，經(jīng)過試驗論證后，被廣泛用于流行病調(diào)查。在第二期ISAAC（全球兒童哮喘及過敏性疾病調(diào)查，International Study of Asthma and Allergies in Childhood）研究中已被指定為代替乙酰甲膽堿激發(fā)試驗。Anderson等報道，高滲鹽水激發(fā)試驗無假陽性試驗，與臨床癥狀更為一致。如果激發(fā)試驗陰性，至少可提示（1）無哮喘；或（2）病人哮喘癥狀得到控制或近期無哮喘。1998年，我們在ISAAC研

37、究的廣州地區(qū)1011歲學齡兒童的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，哮喘病人的高滲鹽水激發(fā)試驗陽性率較乙酰膽堿試驗為高；16例無近期喘息（至少12年），或過去曾有12次喘息的兒童，作乙酰甲膽堿試驗陽性，但高滲鹽水試驗陰性。18例無哮喘癥狀和歷史的學生乙酰甲膽堿試驗陽性，但高滲鹽水試驗卻均正常；我們還對35例吸入表面激素治療23年以上、癥狀完全穩(wěn)定至少1年以上的哮喘患兒進行BHR的復查，發(fā)現(xiàn)54.3（19/35）的患兒的高滲試驗轉(zhuǎn)為陰性，但僅2例患兒的組胺激發(fā)試驗陰轉(zhuǎn)。Riedler等對393個完成了I期ISAAC哮喘癥狀問卷調(diào)查的學生進行了4.5高滲鹽水激發(fā)試驗和自由跑步運動激發(fā)試驗的比較，發(fā)現(xiàn)高滲鹽水激發(fā)試驗與近期

38、喘息相符的敏感性和特異性分別為46和92，而運動激發(fā)試驗的相應數(shù)值分別為46和88。作者認為，高滲鹽水激發(fā)試驗、運動激發(fā)試驗和藥物激發(fā)試驗的敏感性和特異性相近，而高滲鹽水激發(fā)試驗的敏感性比冷空氣和蒸餾水激發(fā)的敏感性高。也被用于測定氣道反應性。冷空氣激發(fā)試驗優(yōu)點是模仿自然環(huán)境，非藥物刺激，其缺點是，試驗需要較復雜的儀器完成，大大限制了該試驗的廣泛開展。與組胺激發(fā)試驗相比較，冷空氣激發(fā)試驗具有較低的敏感性（分別為31和52），和相近的特異性（大約90）。室溫下過度通氣試驗與冷空氣激發(fā)試驗的結果相近，因省缺了制冷設備，費用較低，較易開展。各種激發(fā)試驗的比較見表5。表5（六）氣道反應性測定的影響因素及

39、質(zhì)量控制 1影響氣道反應性的因素： （1） 性別和年齡的關系由于女性氣道內(nèi)徑小于男性，因此基礎呼吸阻力略高于男性，但氣道反應的閾值在男女之間并無顯著性差異。年齡與氣道反應性之間有無相關性尚存有爭議，一般認為兩頭高，中間低，即嬰兒的氣道反應性較兒童的高，兒童的氣道反應性較成人高，在成人中，高齡者( > 50歲)的氣道反應性又高于低齡者( < 50歲)。健康嬰兒可以有氣道高反應性，并且較為普遍。隨著年齡增大，BHR減少。這是由于小兒支氣管樹的各級管徑與成人比較相對狹窄，小兒的支氣管軟骨環(huán)柔軟，支架作用較差，粘膜組織疏松，容易發(fā)生滲出和水腫，因此小兒的氣道反應性通常較成人更加敏感，更易發(fā)

40、生氣道高反應性。此外，BHR的增加也可能與吸入氣道內(nèi)的藥物劑量及肺容積相關。氣道反應性的增高臨床上表現(xiàn)為小兒哮喘的發(fā)病率往往高于成年人。目前對兒童哮喘的氣道反應性的研究還很少，5歲以上兒童的氣道反應性測定方法與成人相似，判斷結果亦基本參考成人標準，因此結果可能有偏差，應加強這方面的研究。 （2） 氣道反應性的晝夜變化 氣道反應性有明顯的生物鐘規(guī)律。清晨4時的氣道反應性明顯高于午后4時，無論是正常人或支氣管哮喘患者均有此種改變，但后者表現(xiàn)更為明顯。這種晝夜之間的變化可能與血中激素（如腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素等）濃度的改變以及迷走神經(jīng)張力的改變等因素有關，同時也說明支氣管哮喘患者為什么在夜間或清晨

41、時容易發(fā)作。因此測定氣道反應性時，最好能在同一時間測定。 （3） 氣道反應性與季節(jié)的關系部分支氣管哮喘患者在易感季節(jié)(通常是春季或秋季)表現(xiàn)出較高的氣道反應性，這些季節(jié)往往與空氣中的花粉、真菌等變應原的季節(jié)飄散的峰值期相一致。而在其他季節(jié)氣道反應性可正?；蛑宦詾樵黾印?（4） 氣道反應性與氣候因素的關系許多氣候因素（包括氣溫、氣壓、濕度等）的改變都會對氣道反應性有一定的影響，誘發(fā)哮喘的發(fā)作。氣候變化的速度較氣候參數(shù)的絕對值對氣道反應性的影響更大，這是為什么病人常主訴“天氣變化”時癥狀加重的原因。 （5） 藥物及其它因素對氣道反應性的影響任何改變支氣管平滑肌舒縮反應和氣道炎癥反應的藥物均對氣道反

42、應性有明顯的影響，或使氣道反應性增高，如b受體阻斷劑；或使氣道反應性降低，如b受體激動劑、兒茶酚胺、抗膽堿藥、抗組胺藥、茶堿類藥物、糖皮質(zhì)激素等。吸煙、劇烈運動等亦可加重氣道反應性。2質(zhì)量控制氣道反應性測定受使用儀器、測定方法、吸入激發(fā)劑的種類和數(shù)量、受試者測定時的狀態(tài)等諸多因素的影響。為使同一受試者前后兩次激發(fā)試驗，不同受試者的試驗結果具有可比性，必須對試驗質(zhì)量進行嚴格控制，試驗方法應標準化。例如所采用的射流霧化器及其相匹配的壓縮氣體產(chǎn)生的壓力、流量、霧粒的大小及霧化量等都對氣道反應性測定的結果有明顯的影響，因此對試驗用的霧化器裝置和壓縮空氣動力源都必須有嚴格的規(guī)定和標準化。霧化的動力來自壓

43、縮空氣或壓縮氧氣時，最好是使用壓縮空氣泵，因可保持恒定的壓力，也可以用壓縮空氣瓶或氧氣瓶。壓力要求為1.0千克力/cm2(相當于140kPa)至3.5千克力/cm2(相當于345kPa)，氣流量度應調(diào)至57L/min。流量比壓力更為重要，因其直接影響霧化量。每次試驗時，必須調(diào)好流量并保持恒定，霧化器中霧化劑的容積應固定，例如連續(xù)潮氣呼吸法每次放入霧化器中的溶液應為5ml。每個霧化器使用前應測定其每分鐘霧化排出量，一般要求釋霧量為0.13ml/min±10%。此外，對所產(chǎn)生的霧粒的大小及其分布，流量等應有統(tǒng)一的規(guī)定。霧化顆粒在15mm最為理想。對于可調(diào)節(jié)釋霧量的霧化器（如超聲霧化器），

44、其釋霧量應保持恒定。用Yan氏簡易方法，每次捏橡皮球一定要滿，要保證受試者足量吸入霧化液。注意激發(fā)劑的調(diào)配和保存，過期的激發(fā)劑一定要去掉，否則會嚴重影響激發(fā)結果。觀察受試者吸入激發(fā)劑是否恰當和充分，若吸氣與釋霧不同步，也會影響激發(fā)的效果。 （七）氣道反應性測定的臨床應用1適應癥：（1）支氣管激發(fā)試驗主要用于臨床疑診為哮喘，包括咳嗽變異型哮喘、職業(yè)性哮喘等的患者，用以了解其氣道反應性是否增加，從而協(xié)助臨床診斷。一般不用于臨床明確診斷的哮喘患者，尤其在急性發(fā)作期，（2）對需要了解治療前后氣道反應性是否發(fā)生改變，用于臨床療效判斷時，支氣管激發(fā)試驗也可作為客觀的評估結果。（3）了解其他可能伴有氣道反應

45、性增高的疾病的氣道反應性，如：過敏性鼻炎、慢性支氣管炎、病毒性上呼吸道感染、過敏性肺泡炎、熱帶嗜酸細胞增多癥、肺囊性纖維化（CF）、結節(jié)病、支氣管擴張、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、心肺移植術后、左心衰竭，以及長期吸煙、接觸臭氧、等也可能出現(xiàn)BHR。2禁忌證：（1）絕對禁忌癥：對誘發(fā)劑吸入明確超敏；基礎肺通氣功能損害嚴重(FEV1<50%預計值或<1.0L)；心功能不穩(wěn)定，近期內(nèi)(<3個月)有心肌梗塞、或正使用擬副交感神經(jīng)藥物、心動過緩、嚴重心律失常等；嚴重的未被控制的高血壓（收縮壓>200mmHg，舒張壓>100mmHg）；近期腦血管意外；主動脈瘤；嚴重甲狀腺

46、功能亢進；有不能解釋的蕁麻疹；不適宜測定用力肺活量的患者（如肺大泡、氣胸等），不宜采用用力肺活量法測定呼吸流量；2. 相對禁忌癥：基礎肺功能呈中度阻塞(FEV1<70%預計值)，但如嚴格觀察并做好充足的準備，則FEV1>60%預計值者仍可考慮予以激發(fā)試驗；肺通氣功能檢查已誘發(fā)氣道阻塞發(fā)生，在未吸入激發(fā)劑的狀態(tài)下FEV1即下降>20；不能做好基礎肺功能測定的受試者（肺功能基礎值測定不符合質(zhì)控要求）；近期呼吸道感染（<4周）；哮喘發(fā)作加重期；癲癇需用藥物治療；妊娠、哺乳婦女；正在使用膽堿酶抑制劑（治療重癥肌無力）的患者不宜做乙酰甲膽堿激發(fā)試驗。 3并發(fā)癥狀：氣道反應性測定過

47、程中可能出現(xiàn)的癥狀有：(1) 氣道痙攣引起癥狀：咳嗽、胸悶、氣促、喘鳴。此時以伴通氣功能下降為特征。氣道痙攣癥狀經(jīng)吸入b2受體興奮劑吸入劑可迅速緩解；(2) 非氣道痙攣的癥狀：如咳嗽，聲嘶，咽痛（咽喉部及聲帶受刺激充血水腫所致）、頭痛、面紅等，但不伴有通氣功能的降低。吸入組織胺引起的這些癥狀較乙酰甲膽堿稍多。非氣道痙攣癥狀多數(shù)經(jīng)休息后15分鐘30分鐘，可自行緩解，小部分可延長至2.54小時。對于特異性激發(fā)試驗，應特別重視遲發(fā)相氣道反應的發(fā)生，并嚴密觀察至少24小時。4. 激發(fā)試驗以外的選擇：對于某些不適宜或沒有條件作激發(fā)試驗的受試者，以及懷疑某些激發(fā)試驗呈假陰性的患者，可采用以下方法了解其氣道反應性。 (1) 讓病人在其工作或生活環(huán)境等激發(fā)所至出現(xiàn)癥狀時盡快到醫(yī)院測試肺功能。若肺功能下