丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)藥用輔料的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)性能及合成研究概況

1、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)藥用輔料的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)性能及合成研究概況廣州邁特興華制藥廠有限公司 張建國(guó)摘要：本文通過(guò)論述丙烯酸樹(shù)脂藥用輔料的分類(lèi)、結(jié)構(gòu)與性能；綜述合成研究概況，展望了丙烯酸樹(shù)脂藥用輔料合成研究的發(fā)展方向。關(guān)鍵詞：丙烯酸樹(shù)脂；分類(lèi)；結(jié)構(gòu)；合成研究 藥用輔料的丙烯酸樹(shù)脂是一類(lèi)由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它們的酯如：甲酯、乙酯等）以本體（一種單體）聚合，或者與甲基丙烯酸（或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等）以二種單體（二元）或以三種單體（三元）按一定比例共聚而形成的高分子化合物。其合成反應(yīng)可以用下列通式表示：R（或R1或R2或R3 ）+R1（或R2或R3或R4） 丙烯酸樹(shù)脂R =丙烯酸 R1 =甲基丙

2、烯酸 R2 = 丙烯酸酯類(lèi)R3 = 甲基丙烯酸酯類(lèi) R4 = 其它酯類(lèi)本體聚合：R=R1=R2=R3 =R4二元聚合：R、R1、R2、R3 、R4中任意二種R共聚三元聚合：R、R1、R2、R3 、R4中任意三種R共聚該類(lèi)化合物在體內(nèi)不降解，安全無(wú)毒，由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以使藥物按預(yù)期設(shè)計(jì)或在胃或在腸溶出；并可以用于緩（控）釋制劑（1）（2）；更有可能以此類(lèi)輔料將藥物制成靶向制劑（3）（4）。因此，在藥劑中應(yīng)用日益廣泛。本文試以“分類(lèi)”、“結(jié)構(gòu)與性能”、“合成研究概況”等三方面作一概述。1 分類(lèi)1.1 按制造原料(單體)分類(lèi) 本體聚合而形成 即自身聚合而形成的高分子化合物，如：“部分被中和的聚丙烯

3、酸”（國(guó)際特品公司NP600、NP700、NP800） 二元聚合而形成的高分子化合物，如：聚丙烯酸樹(shù)脂l（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸丁酯35；65共聚物）、聚丙烯酸樹(shù)脂（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：1）共聚物）、聚丙烯酸樹(shù)脂（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：2）共聚物）、Eudragit(尤特奇)NE 30D（丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物）、尤特奇L 10055（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）共聚物）等等。 三元聚合而形成的高分子化合物如：聚丙烯酸樹(shù)脂lV（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1：2：1）共聚物）、聚甲丙烯酸銨酯（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯

4、酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.2）共聚物）、聚甲丙烯酸銨酯（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.1）共聚物）、尤特奇FS 30D（甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1：1：1)共聚物）等等。與其它高分子混合而形成的高分子化合物 本類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂是在共聚（合成反應(yīng)）完成以后加入其它高分子藥用輔料而形成的產(chǎn)品。如: 尤特奇RD 100(聚甲丙烯酸銨酯和羥甲基纖維素鈉（9：1）混合物)、1.2 按丙烯酸樹(shù)脂的溶解性能分類(lèi)1.2.1 pH依賴型丙烯酸樹(shù)脂 本類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂只在特定的pH條件下溶解而釋放藥物如：聚丙烯酸樹(shù)脂lV 溶于pH<5的胃液；是胃溶性藥物的

5、良好輔料。而聚丙烯酸樹(shù)脂l、尤特奇L 10055、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚丙烯酸樹(shù)脂、尤特奇FS 30D等等溶于pH>7以上腸液。是腸溶性藥物的良好輔料。 非pH 依賴型丙烯酸樹(shù)脂 本類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂不溶于水，在任何pH條件下都不溶解如：尤特奇NE 30D。是緩（控）釋制劑的良好輔料。 滲透型丙烯酸樹(shù)脂 本類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂不溶于水，但是遇水能溶脹，形成微小的水分子通道，如: 聚甲丙烯酸銨酯、聚甲丙烯酸銨酯,廣泛用于緩（控）釋制劑的膜包衣技術(shù)。2結(jié)構(gòu)與性能2.1 含酸性基團(tuán)的丙烯酸樹(shù)脂（陰離子型、腸溶型丙烯酸樹(shù)脂） 酸性基團(tuán)為：-COOH-如： （聚丙烯酸樹(shù)脂l ） （尤特奇L 10055） （聚丙烯酸樹(shù)

6、脂及聚丙烯酸樹(shù)脂） 這類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂由于含有羧基，很容易與堿生成鹽而溶解，所以它們大多數(shù)只溶于pH>7的堿性環(huán)境，如果片芯是強(qiáng)酸弱堿鹽，則藥物遇水會(huì)溶解，釋放出 H+ 離子，滲入包衣，結(jié)果會(huì)增強(qiáng)包衣的抗酸能力，延緩腸液對(duì)包衣的溶解；如果片芯是強(qiáng)堿弱酸鹽，則藥物遇水會(huì)溶解，釋放出 OH- 離子，滲入包衣，結(jié)果會(huì)削弱包衣的抗酸能力，加速腸液對(duì)包衣的溶解。2.2 含堿性基團(tuán)的丙烯酸樹(shù)脂 季胺型(陽(yáng)離子型、滲透型丙烯酸樹(shù)脂) 如： （聚甲丙烯酸銨酯及聚甲丙烯酸銨酯） 此類(lèi)聚合物含有季胺基團(tuán)，在水中不溶，但季按鹽有很強(qiáng)的親水性，使其具有一定的水滲透溶脹作用，季按鹽基團(tuán)的比例越多，滲透性越大。用作薄膜

7、包衣時(shí)，使“薄膜”具有一定的滲透性。遇水時(shí)，在包衣層中形成孔道，使水分子滲透進(jìn)入片芯。聚甲丙烯酸銨酯號(hào)的孔道為1-5µm ，聚甲丙烯酸銨酯號(hào)µm(5)，如果兩者按不同的比例混合后，用于固體制劑的薄膜包衣，就可以將包衣膜調(diào)節(jié)成不同大小的孔道，即可調(diào)節(jié)包衣膜滲透性的大小，達(dá)到控制藥物的釋放的目的，因此用于緩控釋制劑。叔胺基團(tuán)型 （胃溶型丙烯酸樹(shù)脂）如: （聚丙烯酸樹(shù)脂lV ）此類(lèi)聚合物含有叔胺基，由于叔胺基具有很強(qiáng)的親水性，在pH5時(shí)溶脹，在pH5的酸性環(huán)境溶解， 2.3 同時(shí)含有酸性、堿性基團(tuán)的丙烯酸樹(shù)脂（兩性丙烯酸樹(shù)脂）（6） 如： （兩性丙烯酸樹(shù)脂） 這種兩性丙烯酸樹(shù)脂在

8、pH=4.4以下和pH=7.4以上的緩沖液中可以溶解，在中性或微酸性溶液中不溶，用作片劑包衣具有良好的抗?jié)裥?。又如：部分被中和的聚丙烯酸?） “部分被中和的聚丙烯酸”（國(guó)際特品公司產(chǎn)品），具有很強(qiáng)的粘合性，作為增稠劑、粘合劑，用于貼膏劑、軟膏、退熱貼等等劑型。2.4 不含酸性、堿性基團(tuán)的丙烯酸樹(shù)脂 如： （尤特奇NE 30D） 以上結(jié)構(gòu)式除了另標(biāo)明外參考文獻(xiàn)（8） 這類(lèi)丙烯酸樹(shù)脂在任何pH環(huán)境下都不溶解，能抵抗各種酸、堿，在整個(gè)消化道中不發(fā)生變化，內(nèi)服后以原形排出體外，是良好的緩（控）釋骨架材料2.5丙烯酸樹(shù)脂的其它物理性質(zhì)玻璃化溫度(Tg) 腸溶型樹(shù)脂大多數(shù)由甲基丙烯酸及其甲酯單體共聚而成

9、。由于結(jié)構(gòu)中甲基的存在，使大分子鏈段運(yùn)動(dòng)受阻，呈現(xiàn)較強(qiáng)剛性，Tg較高，常常在100以上。Tg較高的丙烯酸樹(shù)脂因其脆性太大，不能直接用作薄膜包衣材料時(shí)，往往要加入增塑劑以增加成膜的柔順性。胃溶型和胃崩型樹(shù)脂含丙烯酸酯的比例較大，丙烯酸樹(shù)脂的作用如同內(nèi)增塑劑，鏈段的運(yùn)動(dòng)相對(duì)容易，大分子的柔性增強(qiáng)。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔順，用作薄膜包衣材料時(shí)，不用另加增塑劑。滲透型樹(shù)脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁醋的增塑性差一些，故其Tg在55左右。最低成膜溫度（MFT） MFT是指聚合物乳液在一定的加熱干燥條件下，形成連續(xù)性薄膜的溫度。在MFT以下，聚合物粒子不能發(fā)生熔合變形而成膜。在

10、含丙烯酸酯的聚合物中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。力學(xué)性質(zhì) 除尤特奇 E30D和尤特奇 L30D外，其他樹(shù)脂很少能形成具有一定拉伸強(qiáng)度及柔韌的獨(dú)立薄膜，其拉伸強(qiáng)度一般小于5kg/mm2，斷裂伸長(zhǎng)率在14%以下?！袄鞆?qiáng)度” 、“斷裂伸長(zhǎng)率”是考察高分子材料能否形成包衣膜的主要參數(shù)，克服其不足的辦法一是以不同性質(zhì)的樹(shù)脂混合應(yīng)用，其次是加入適宜的增塑劑。3合成研究概況3.1國(guó)內(nèi)情況腸溶型薄膜包衣材料何倩倩等（9）采用乳液聚合法,以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯作為共聚單體單體總量：（占體系）:30%；單體比例：1：1、過(guò)硫酸鉀作為引發(fā)劑（占單體總量0.25%）、十二烷基硫酸鈉及OP-10復(fù)配(比例：

11、3:1)作為乳化劑（占單體總量1.5%）、苯乙烯的二聚體作為分子量調(diào)節(jié)劑（占單體總量2.5%）、碳酸氫鈉作為pH值調(diào)節(jié)劑（占單體總量0.22%）, 反應(yīng)溫度：80 ，反應(yīng)體系:水溶液，制備了腸溶型藥物包衣用丙烯酸樹(shù)脂（相當(dāng)于丙烯酸樹(shù)脂號(hào)）并考察了乳化劑配比及用量、引發(fā)劑及分子量調(diào)節(jié)劑的用量、反應(yīng)溫度、加料方式、相比等因素的影響,最終產(chǎn)物的分子量約為18.9萬(wàn)。 劉亞平等（10）采用乳液聚合方法直接合成以水為分散介質(zhì)以甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯（單體比例：1：1及1:2；單體總量占體系30% ) ，硫代乙醇酸辛酯為分子量調(diào)節(jié)劑（占單體總量0.15-0.2%），十六烷基磺酸鈉;O P乳化劑復(fù)合乳劑

12、（比例：4：1）為乳化劑（占總量的0.7-0.9%），過(guò)硫酸銨為引發(fā)劑（占總量的0.3-0.35%），碳酸氫鈉為pH調(diào)節(jié)劑（占單體總量0.18%），反應(yīng)溫度：70-75，反應(yīng)體系:水溶液。合成了腸溶型丙烯酸樹(shù)脂（相當(dāng)于德國(guó)Rohm 公司的Eu rdgit L 30D 和Eu rdgit S 30D；國(guó)產(chǎn)丙烯酸樹(shù)脂號(hào)及號(hào)）。研究分析了聚合過(guò)程中, 乳化劑、引發(fā)劑、相對(duì)分子質(zhì)量調(diào)節(jié)劑、pH 值緩沖劑的種類(lèi)、用量的影響, 以及反應(yīng)溫度、攪拌速度、加料方式的影響。找到了一條合理的聚合工藝路線。同時(shí)研究了腸溶型丙烯酸樹(shù)脂的薄膜包衣過(guò)程。 郭圣榮等（11）以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯為原料(單體比例：1:

13、1.5),過(guò)硫酸鉀為引發(fā)劑, 反應(yīng)溫度75，反應(yīng)體系:95 %的異丙醇水溶液，以自由基溶液共聚溶液聚合的制備方法，合成了藥用腸溶性丙烯酸樹(shù)脂（相當(dāng)于丙烯酸樹(shù)號(hào)）?？疾炝宋锪吓浔?、反應(yīng)溫度、溶劑濃度、引發(fā)劑用量對(duì)反應(yīng)的影響。） 孫吉佑等（12）采取乳液聚合的方法，以甲基丙烯酸甲酯 、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯單體為原料,過(guò)硫酸銨為引發(fā)劑（用量：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.15% ）,OP和陰離子表面活性劑十二烷基磺酸鈉復(fù)配為乳化劑（用量：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.18%）,以碳酸氫鈉為pH緩沖劑, 反應(yīng)溫度75。合成具有內(nèi)增塑效果的新型水性腸溶型丙烯酸樹(shù)脂乳液。這個(gè)研究相當(dāng)于改良了丙烯酸樹(shù)脂即：在丙烯酸樹(shù)脂分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引

14、入丙烯酸丁酯基團(tuán)，使產(chǎn)物更易成膜和更加柔順，用作薄膜包衣材料時(shí)，不用另加增塑劑，這個(gè)丙烯酸丁酯基團(tuán)起到了內(nèi)增塑效果。聶王焰等（13）以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯（單體比例：1.2：1）為原料,以過(guò)硫酸鉀為引發(fā)劑（占總量的0.3-0.5%）, 反應(yīng)溫度：75-85，反應(yīng)體系:10%的乙醇水溶液，經(jīng)溶液聚合制備出藥用腸溶性丙烯酸樹(shù)脂（相當(dāng)于丙烯酸樹(shù)號(hào)）?？疾炝宋锪吓浔?、反應(yīng)溫度、溶劑濃度、引發(fā)劑用量對(duì)反應(yīng)的影響。3.1.2胃溶型薄膜包衣材料 何倩倩等（14）以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯（1：1）原料，以十六烷基三甲基溴化銨與OP-10 復(fù)配為乳化劑，以過(guò)硫酸鉀為引發(fā)劑，以苯乙烯的二聚體

15、分子量調(diào)節(jié)劑，以液體石蠟為連續(xù)相(油相) ,PVA 溶液為分散相(水相) ,GA 為反應(yīng)交聯(lián)劑,鹽酸為催化劑，反應(yīng)溫度控制在75-85，采用反相懸浮交聯(lián)反應(yīng)的方法，制備了水性胃溶型藥物包衣用丙烯酸樹(shù)脂（產(chǎn)物分子量約15萬(wàn)）。并分別考察了相比、乳化劑及其用量、引發(fā)劑及其用量、攪拌速度、加料方式、反應(yīng)溫度等對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。此法制備的水性藥物包衣材料性能穩(wěn)定,無(wú)污染,成本低,包衣效率高。非pH依賴型 管潔（15）以甲基內(nèi)烯酸甲酯、丙烯酸乙酯為原料（單體比例65：35），以O(shè)P為乳化劑，以過(guò)硫酸鉀為引發(fā)劑:100g單體）， 反應(yīng)溫度：70-75，反應(yīng)體系:水溶液采用乳液聚合方法，合成藥物包衣用甲基丙

16、烯酸甲酯一丙烯酸乙酯(MMA/EA)共聚物（相當(dāng)于尤特奇NE30D），產(chǎn)物分子量約14萬(wàn)。并研究了聚合配方和工藝條件對(duì)MMA/EA體系聚合動(dòng)力學(xué)、共聚物分子量和乳膠粒徑及分布的影響規(guī)律。 滲透型 王振國(guó)等（16）以甲基內(nèi)烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基內(nèi)烯酸氯化二甲胺基乙酯為原料，以偶氮二異丁睛引發(fā)劑，選擇乙醇作溶劑，采用溶液一本體聚合法制備出均勻透明的Eudragit RS（相當(dāng)于聚甲丙烯酸銨酯）。3.2國(guó)外概況見(jiàn)表1 尤特奇系列產(chǎn)品及部分已國(guó)產(chǎn)化的產(chǎn)品4展望丙烯酸樹(shù)脂藥用輔料國(guó)產(chǎn)品種、規(guī)格等等都遠(yuǎn)少于尤特奇。目前，國(guó)內(nèi)的合成研究多以仿制尤特奇的品種為主。丙烯酸樹(shù)脂藥用輔料合成的創(chuàng)新研究、多品種、

17、多規(guī)格的研究、已有品種性能的改良研究等等，有著廣闊的發(fā)展空間，以開(kāi)發(fā)出性能更為優(yōu)異的丙烯酸樹(shù)脂藥用輔料。丙烯酸樹(shù)脂藥用輔料的合成方法，已由有機(jī)溶劑體系向有機(jī)溶劑-水溶液過(guò)渡，并朝著水溶劑體系（乳液聚合）發(fā)展，以實(shí)現(xiàn)綠色、環(huán)保、低能耗、低成本、生產(chǎn)更加安全?；瘜W(xué)組成商品名規(guī) 格中國(guó)藥典名稱（國(guó)產(chǎn)化產(chǎn)品）USPNF名稱甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1：2：1）共聚物（三種規(guī)格）尤特奇E 100尤特奇E PO尤特奇E12.5E100：乳液聚合E P0：微粉化顆粒、粉末(可配成水分散體)（分子量約15萬(wàn)）聚丙烯酸樹(shù)脂lV(相當(dāng)于尤特奇E PO)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）

18、共聚物（二種規(guī)格）尤特奇L10055尤特奇L30D-55）Ll00-55：低溫噴霧干燥(可配成水分散體)L30D-55：乳液聚合（30%水分散體）Methacrylic Acid Copolymer，Type CMethacryIic Acid Copolymer Dispersion甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：1）共聚物（三種規(guī)格）尤特奇L100尤特奇L12.5尤特奇L12.5PL100：粉末，乳液聚合再經(jīng)噴霧干燥（可配成水分散體）聚丙烯酸樹(shù)脂(相當(dāng)于尤特奇L100)Methacrylic Acid CopolymerType A甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯（1：2）共聚物（三種規(guī)格）尤特奇S

19、100尤特奇S12.5尤特奇S12.5PS100：粉末，乳液聚合再經(jīng)噴霧干燥(可配成水分散體)聚丙烯酸樹(shù)脂(相當(dāng)于尤特奇S100)Methacrylic Acid Copolymer，Type B丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.2）共聚物（四種規(guī)格）尤特奇RL100尤特奇RL PO尤特奇RL 30D尤特奇RL12.5RLP0：粉碎產(chǎn)品（顆粒、粉末）RL30D：熱水中乳化的產(chǎn)物（30%水分散體）（高滲透性）聚甲丙烯酸銨酯(相當(dāng)于尤特奇RL PO)Ammonio Methacrylate CopolymerType A丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三

20、甲胺基乙酯（1：2：0.1）共聚物（四種規(guī)格）尤特奇RS100 尤特奇RSP0尤特奇RS30D尤特奇RS12.5RSP0：粉碎產(chǎn)品（顆粒、粉末）RS 30D：熱水中乳化的產(chǎn)物（30%水分散體）（低滲透性）聚甲丙烯酸銨酯(相當(dāng)于尤特奇RSPO)Ammonio Methacrylate Copolymer.  Type B丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物尤特奇NE 30D30%水分散體（乳液聚合；分子量約80萬(wàn)）（中等滲透性）尤特奇RL和羥甲基纖維素鈉（9：1）混合物尤特奇RD 100粉末 (不溶于水；可配成水分散體)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1：1：1)共聚物尤特奇FS 30D30%水分散體表1 尤特奇系列產(chǎn)品及部分已國(guó)產(chǎn)化的產(chǎn)品參考文獻(xiàn)（1）包泳初等，丙烯酸樹(shù)脂水性包衣工藝制備氯化鉀緩釋片的研究 中國(guó)藥師2004 年（7 ）10 ：（2）牟曉紅等， 布洛芬緩釋片的制備