工藝設(shè)計驗證標準操作規(guī)程（完整版）

1、XXXXXX 現(xiàn)行文件文件名稱：工藝驗證標準操作規(guī)程起草審核文件編號SOP-VD-XX-01第 1 頁/ 共 7 頁批準頒發(fā)部門質(zhì)量部生效日期發(fā)至：質(zhì)量部生產(chǎn)部工程部化驗室1目的：建立工藝驗證的標準操作規(guī)程，并標準其操作。2.范圍：適用于公司所有生產(chǎn)產(chǎn)品工藝的驗證。3責任：3.1生產(chǎn)部門負責驗證方案與報告的編寫；3.2化驗室負責驗證過程中的檢測工作；3.3質(zhì)量部負責驗證方案與報告的批準與其中的偏差調(diào)查。4規(guī)程：4.1驗證的類型：工藝驗證通?？梢园凑找韵氯N方式進展：前驗證、同步驗證、回憶性驗證。4.1.1前驗證：針對新的生產(chǎn)工藝或當工藝發(fā)生重大變化時所進展的工藝驗證 應(yīng)采用前驗證的方式，在驗證

2、成功完畢之后才可以以放行產(chǎn)品。工藝驗證中所生 產(chǎn)的產(chǎn)品批量應(yīng)與最終上市的產(chǎn)品批量一樣。通常，工藝驗證要求進展連續(xù)三個 成功批次的生產(chǎn)。4.1.2同步驗證：在某些非常特殊的情況下也可以承受通過同步驗證的方式進 展工藝驗證，即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進展驗證。同步驗證中生產(chǎn)的產(chǎn)品如果符合所 有驗證方案中規(guī)定的要求，可以在最終驗證報告完成之前放行。進展同步驗證的 決定必須合理、有文件記錄并且經(jīng)過質(zhì)量部門批準。同步性驗證方法適用于以下 情況：4.1.2.1由于需求很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品；4.1.2.2生產(chǎn)量很小的產(chǎn)品，如放射性藥品；4.1.2.3從前未經(jīng)歷證的遺留工藝過程，沒有重大改變的情況下；4.1.2.4已

3、有的、已經(jīng)歷證的工藝過程發(fā)生較小的改變時；4.1.2.5已驗證的工藝進展周期性再驗證時。4.1.3回憶性驗證：有些歷史遺留的產(chǎn)品未進展工藝驗證。Z.4.1.3.1這些工藝過程在滿足以下條件可以通過對歷史數(shù)據(jù)回憶的方式進展回 憶性驗證：4.1.3.1.1一直按照市售產(chǎn)品批量規(guī)模進展生產(chǎn)， 能夠很好的理解生產(chǎn)中的工藝 過程并都記錄下來；4.1.3.1.2有通過藥典規(guī)定或經(jīng)過驗證實驗方法進展檢測所得到的充足可靠的 驗證數(shù)據(jù)；4.1.3.1.3對關(guān)鍵程序參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特性做了規(guī)定并進展了控制； 4.1.3.1.4建立了工藝過程的中間控制和可承受標準； 4.1.3.1.5 沒有由于操作失誤和設(shè)備故障之外

4、而引起的任何工藝過程或產(chǎn)品失 ??；4.1.3.1.6在產(chǎn)品生產(chǎn)中應(yīng)用的藥物活性成分的雜質(zhì)譜已經(jīng)建立；4.1.3.1.7同時還應(yīng)具備： 工藝過程沒有重大的歷史改變： 所有關(guān)鍵工藝參數(shù)和 關(guān)鍵質(zhì)量特征都可以作為有代表性的歷史數(shù)據(jù)；執(zhí)行回憶性驗證的決定應(yīng)得到質(zhì) 量部門批準。4.1.3.2此類驗證活動只對于成熟的已進展常規(guī)生產(chǎn)的工藝適用，當發(fā)生產(chǎn)品 組分變更、操作規(guī)程、方法或設(shè)備變更時不允許使用回憶性驗證。回憶性驗證基 于歷史數(shù)據(jù)，所涉及的過程包括準備驗證方案、報告數(shù)據(jù)回憶的結(jié)果、作出相應(yīng) 的結(jié)論和建議。4.1.3.3回憶性驗證的數(shù)據(jù)來源包括以下內(nèi)容：4.1.3.3.1批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；4

5、.1.3.3.2過程控制圖表；4.1.3.3.3以往數(shù)據(jù)資料；4.1.3.3.4變更控制記錄如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施 ； 4.1.3.3.5工藝過程的性能表現(xiàn)如工藝能力分析 ； 4.1.3.3.6已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢和穩(wěn)定性結(jié)果。4.1.3.4 回憶性驗證中所選的批次應(yīng)能代表回憶周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次包括 不符合質(zhì)量標準的批次 ，并且批數(shù)應(yīng)足夠多。 此外，為了獲得足夠數(shù)量或種類的 數(shù)據(jù)，回憶性驗證可能需要對留樣進展額外測試。通?；貞浶则炞C需通過 10-30 個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)進展檢查，但如果有合理的理由，批數(shù)可以減少。4.2工藝過程驗證的前提條件4.2.1已經(jīng)批準的主生產(chǎn)處方、基準批記錄即

6、原版空白批記錄以及相關(guān)的SOP。4.2.2基準批記錄的建立應(yīng)基于組方和工藝規(guī)程，它應(yīng)該帶有專門、詳細的生 產(chǎn)指導(dǎo)和細那么，須建立于驗證方案起草之前，并在工藝過程驗證開場前得到批 準?；鶞逝涗浿行枰?guī)定主要的工藝參數(shù)，例如：4.2.2.1活性原料和輔料的量，包括制粒和包衣過程需要溶液的量；4.2.2.2確定關(guān)鍵工藝過程參數(shù)以及參數(shù)范圍。4.2.3 設(shè)備確認包括化驗室設(shè)備 ：在生產(chǎn)工藝過程驗證前，所有參與驗證 的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)包括計算機化系統(tǒng)都必須完成設(shè)備確認。設(shè)備確認完成 的情況應(yīng)包括在工藝驗證方案中。4.2.4可能影響工藝驗證的支持性程序如設(shè)備清潔、過濾、檢查和滅菌都 須事先經(jīng)過確認或驗證。

7、4.2.5關(guān)鍵儀表的校準。 4.2.6成品、中間過程控制檢測、原輔料和包裝材料都應(yīng)該具備經(jīng)過批準的標 準。4.2.7購置、儲存經(jīng)批準的原輔料和包裝材料。4.2.8使用經(jīng)過驗證的檢驗方法。4.2.9參加驗證的人員須在工作前進展培訓(xùn)，并將培訓(xùn)記錄存檔。4.3工藝驗證的主要考察內(nèi)容 4.3.1工藝驗證應(yīng)對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進展考察，這些因素應(yīng)通過 風險評估進展確定，其中包括但不限于：4.3.1.1起始物料：4.3.1.1.1一般，起始物料如果具備以下特點，那么被認為是關(guān)鍵起始物料： 一是起始物料的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；二是起始原料決定了產(chǎn) 品的關(guān)鍵特性。4.3.1.1.2應(yīng)對產(chǎn)品配

8、方中的所有起始物料進展評估， 以決定其關(guān)鍵性。 應(yīng)盡可 能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。4.3.1.2工藝變量 如果工藝變量的波動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，那么被認為是關(guān)鍵的工 藝變量。在驗證方案中，應(yīng)對每一個關(guān)鍵變量設(shè)置特定的承受標準。關(guān)鍵工藝變 量應(yīng)通過風險評估進展確定，整個生產(chǎn)過程從起始物料開場，到成品完畢都需要 包含在風險評估中。常見的關(guān)鍵工藝變量包括，但不限于：. word.zl-4.3.1.2.1工藝時間，溫度，壓力；4.3.1.2.2電導(dǎo)率；4.3.1.2.3pH 值；4.3.1.2.4不同工藝階段的產(chǎn)率；4.3.1.2.5微生物負荷；4.3.1.2.6已稱量

9、的起始原料、中間物料和半成品的儲存時間和周期；4.3.1.2.7批內(nèi)的均勻性，通過適當?shù)娜雍蜋z測進展評估。4.3.1.3中間控制：在工藝驗證中應(yīng)對重要的工藝變量進展監(jiān)控，并對結(jié)果進 展評估。4.3.1.4成品質(zhì)量測試：產(chǎn)品質(zhì)量標準中所有的檢測工程都需要在驗證過程中 進展檢測。測試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標準或產(chǎn)品的放行標準。4.3.1.5穩(wěn)定性研究：所有驗證的批次都應(yīng)通過風險分析評估是否需執(zhí)行穩(wěn)定 性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范圍。4.3.1.6取樣方案：工藝驗證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣方案執(zhí)行， 其中應(yīng)包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常，工藝 驗證應(yīng)采

10、用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴格的取樣方案。4.3.1.7設(shè)備：在驗證開場之前應(yīng)確定工藝過程中所有涉及到的設(shè)備，以及關(guān) 鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗證范圍應(yīng)包含“最差條件，即最有可能產(chǎn)生質(zhì)量問 題的參數(shù)設(shè)定條件。4.3.2此外，對驗證結(jié)果進展評估時可以采取比照的方式識別質(zhì)量方面的波動， 例如首次驗證所生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)與用于藥品申請時所生產(chǎn)的產(chǎn)品關(guān)鍵批或生物等 效批質(zhì)量進展比照；由于工藝變更引起的再驗證，驗證產(chǎn)品應(yīng)與變更前的產(chǎn)品 質(zhì)量進展比擬。4 . 4工藝驗證文件4.4.1 驗證方案內(nèi)容：4.4.1.1將要使用的驗證方法的描述如：預(yù)驗證、回憶性驗證、同步性驗證 并帶有對所選方法的理由說明；4.4.1.2產(chǎn)品描述，包

11、括產(chǎn)品名稱、劑型、適用劑量和待驗證基準批記錄的版本；4.4.1.3過程流程圖說明關(guān)鍵過程步驟以及監(jiān)控的關(guān)鍵過程參數(shù)；4.4.1.4原料列表，包括參考標準和物料代碼如物料清單 ；- . word.zl-4.4.1.5參與驗證的設(shè)備和設(shè)施列表；以及是否經(jīng)過確認；4.4.1.6所有用于驗證的測試設(shè)備儀表都應(yīng)該在校驗有效期內(nèi)；4.4.1.7產(chǎn)品的定義：成品的標準；中間過程控制標準；已有藥品的相等性。4.4.1.8關(guān)鍵過程參數(shù)和操作范圍，包括對其范圍的理由說明或包含理由說明 的其他參考文件；4.4.1.9可承受標準；4.4.1.10取樣方案，包括取樣方式、取樣點的數(shù)量及樣品量，附隨特殊取樣及 操作要求；

12、4.4.1.11穩(wěn)定性測試要求；假設(shè)無要求，方案須包含對這一決定的評估理由；4.4.1.12記錄和評估結(jié)果的方法如：統(tǒng)計分析 ；4.4.1.13對均勻性研究的要求或現(xiàn)行研究的參考；4.4.1.14驗證方案須清楚定義試驗條件并且說明在驗證中如何到達這些條件。4.4.2驗證報告內(nèi)容：4.4.2.1題目、批準日期和文件編號；4.4.2.2驗證目標和范圍4.4.2.3實驗實施的描述4.4.2.4結(jié)果總結(jié)；4.4.2.5結(jié)果分析；4.4.2.6結(jié)論4.4.2.7偏差和解決方法；4.4.2.8附件包括原始數(shù)據(jù)；4.4.2.9參考資料包括驗證方案號和版本號 ；4.4.2.10對需要糾正缺陷的建議。4.5生產(chǎn)

13、工藝的再驗證 生產(chǎn)工藝的再驗證主要針對以下兩種情況：4.5.1 當發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現(xiàn)異常情況時， 應(yīng)通過風險評估確 定是否需進展再驗證以及確定再驗證的范圍和程度。 可能需要進展 再驗證的 情況包括但不局限于：4.5.1.1 關(guān)鍵起始物料 的變更可能影 響產(chǎn)品質(zhì)量的 物理性質(zhì)如密 度、粘度或粒度分布 ；4.5.1.2關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更；4.5.1.3包裝材料的變更例如塑料代替玻璃 ； 4.5.1.4擴大或減小生產(chǎn)批量； 4.5.1.5技術(shù)、工藝、或工藝參數(shù)的變更例如混合時間的變化或枯燥溫度的 變化；4.5.1.6設(shè)備的變更例如增加了自動檢查系統(tǒng) ；設(shè)備上一樣部件的替換通常 不

14、需要進展再驗證，但可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況除外；4.5.1.7生產(chǎn)區(qū)域或公用系統(tǒng)的變更；4.5.1.8發(fā)生返工或再加工的批次； 4.5.1.9生產(chǎn)工藝從一個公司、工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其它公司、工廠或建筑； 4.5.1.10反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢或 IPC 偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題、或超標結(jié)果這 些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的原因，之后再進展再驗證 ；4.5.1.11異常情況例如，在自檢過程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢分析中發(fā)現(xiàn)的 。 4.5.2周期性的再驗證 生產(chǎn)工藝在完成首次驗證之后，應(yīng)定期進展再驗證以確定它們?nèi)员３烛炞C狀 態(tài)并仍能滿足要求，再驗證的頻率可以由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品、劑型等因素自行制定。 周期性的再驗證可以采用同步驗證的方式、回憶性驗證的方式或二者相結(jié)合的方 式進展，方式的選擇應(yīng)基于品種和劑型的風險。如果采用回憶性的驗證方式，回 憶時需要考慮以下內(nèi)容：4.5.2.1批生產(chǎn)過程記錄和包裝過程記錄；4.5.2.2過程控制圖表；4.5.2.3以往數(shù)據(jù)資料；4.5.2.4變更控制記錄如工藝過程、儀器、設(shè)備和設(shè)施 ； 4.5.2.5工藝過程的性能表現(xiàn)如工藝能力分析 4.5.2.6已完成產(chǎn)品的