凍干箱清潔驗證方案實例麗珠藥業(yè)超有用

1、驗證實施計劃表 編號：VJ-L-40-00驗證項目名稱：凍干箱手工清潔驗證一、 簡介車間生產(chǎn)用三臺凍干機分別為GLZ-10型凍干機（2#、4#）和Lyofast-20型凍干機（5#），2#、4#為10m2，而5#為20m2，5#凍干機的裝載能力恰好為比2#、4#大一倍。在車間生產(chǎn)過程中，當凍干箱沒有按自動程序進行清洗滅菌時采用手工清潔消毒，手工清潔消毒分為中間產(chǎn)品進箱前的清潔消毒和中間產(chǎn)品出箱后的清潔消毒。為了證明凍干箱的手工清潔方式可行、有效，可以避免在更換品種后產(chǎn)生藥物間的交叉污染，需對凍干箱的手工清潔方法進行驗證，現(xiàn)選取三臺凍干機中的最難清洗的一臺（Lyofast-20型凍干機，5#機）

2、作為驗證對象，確認設(shè)備用手工清潔方式清潔后的清潔效果符合預期生產(chǎn)工藝要求。 二、 目的通過凍干箱手工清潔驗證，證明凍干箱的手工清潔方法能夠達到預期的生產(chǎn)和質(zhì)量要求。三、 驗證內(nèi)容及驗證進度計劃序號驗證內(nèi)容計劃完成時間1、驗證方案起草2007年10月31日2、檢查所需的各類文件2007年11月5日3、驗證實施2007年11月5日4、驗證實施完成2007年11月30日5、驗證報告起草2007年12月20日6、驗證報告完成2007年12月24日四、 驗證的有關(guān)人員及其職責1、驗證方案項目負責人完成時間驗證方案起草劉麗平2007年10月31日驗證項目負責部門李穎2007年11月1日驗證專業(yè)組審核李穎2

3、007年11月2日驗證主管審核曹廷琴2007年11月3日驗證方案的批準陳寧2007年11月5日2、驗證實施項目部門、人員實施完成時間驗證實施負責部門凍干粉針車間2007年11月30日驗證實施負責人敖卓列驗證實施參與部門質(zhì)量部參與驗證實施驗證人員QA、QC、車間生產(chǎn)操作人員 3、驗證報告項目負責人完成時間驗證報告起草劉麗平2007年12月20日驗證專業(yè)組審核李穎2007年12月21日驗證主管審核曹廷琴2007年12月22日驗證報告的批準陳寧2007年12月23日驗證實施計劃審批制訂/審核/批準人簽 名日 期計劃制定人驗證項目負責部門審核驗證主管審核驗證總負責人批準本計劃發(fā)放部門：制造部、質(zhì)量部、

4、技術(shù)支持部 驗證方案編碼： VP-L-40-00 麗珠集團麗珠制藥廠凍干粉針車間凍干箱手工清潔驗證方案起 草 人日期變更原因及內(nèi)容：-審 批 程 序?qū)徟绦驅(qū)徟庖姾灻掌隍炞C項目負責部門驗證專業(yè)組驗證主管驗證總負責人目錄1. 概述2. 驗證目的 3. 相關(guān)文件4. 清潔、消毒方法5. 驗證合格標準6. 取樣6.1 取樣用具6.2 取樣方法7 驗證項目7.1 設(shè)備內(nèi)表面清潔度檢查7.2 藥物殘留物驗證8. 偏差與漏項說明9. 最終結(jié)論和評價10. 驗證周期1.概述當凍干箱沒有按自動程序進行清洗滅菌時采用手工清潔消毒，手工清潔消毒分為中間產(chǎn)品進箱前的清潔消毒和中間產(chǎn)品出箱后的清潔消毒。清洗部位有

5、：大碟閥、箱體內(nèi)噴水管、頂壁、后壁、左壁、左壁上的觀察窗、右壁、導熱液總進液管和回液管、溫度探頭及導線、隔板四周、隔板固定桿、液壓桿、箱門、觀察窗、硅膠密封條、箱底、預置板、隔板上下表面、箱門外壁以及關(guān)門手柄。為證明凍干箱在按照凍干箱清潔與消毒規(guī)程【SOP-L-c-8-05】手工清潔消毒后，凍干箱內(nèi)清潔效果能達到預定的生產(chǎn)工藝要求，能夠有效避免污染與交叉污染，特進行此次手工清潔消毒驗證。凍干機相關(guān)技術(shù)參數(shù)：有效隔板面積：19.8m²隔板尺寸長：1500mm隔板尺寸寬：1200mm隔板數(shù)量：11+1驗證實施部門：凍干粉針劑車間驗證實施負責人：敖卓列驗證實施人員：QA、灌裝班操作人員、質(zhì)

6、量檢驗室化驗員2.驗證目的證明凍干箱在按照凍干箱清潔與消毒規(guī)程【SOP-L-c-8-05】手工清潔消毒后，凍干箱內(nèi)清潔效果能達到預定的生產(chǎn)工藝要求，能夠有效避免污染與交叉污染。3.相關(guān)文件檢查檢查各文件是否完整、齊全，結(jié)果記錄于附表一。4.手工清潔消毒規(guī)程概述經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾后再經(jīng)121、0.1MPa、50分鐘的濕熱滅菌的注射用水和純化水為清潔劑，75%乙醇作為消毒劑。4.1產(chǎn)品進箱前的清潔消毒使用綢布毛巾用75%乙醇依次擦拭大碟閥、箱體內(nèi)噴水管、頂壁、后壁、左壁、左壁上的觀察窗、右壁、導熱液總進液管和回液管一遍，每擦拭2-3平方米清洗一次綢布毛巾，分別清洗溫度探頭及導線，擦拭隔板四

7、周、隔板固定桿、液壓桿、箱門、觀察窗、硅膠密封條、箱底、預置板、隔板上下表面、箱門外壁以及關(guān)門手柄, 具體操作見凍干箱清潔與消毒規(guī)程【SOP-L-c-8-05】。4.2 產(chǎn)品出箱后的清潔消毒使用綢布毛巾用注射用水將上所述各個部位擦拭一遍，再用75%乙醇溶液擦拭消毒，擦拭完畢后往箱體內(nèi)噴灑75%乙醇約50ml關(guān)緊箱門消毒5min，具體操作見凍干箱清潔與消毒規(guī)程【SOP-L-c-8-05】。5.參照產(chǎn)品的選擇與限度標準5.1 凍干箱的選擇目前，車間生產(chǎn)用三臺凍干機分別為GLZ-10型凍干機（2#、4#）和Lyofast-20型凍干機（5#），2#、4#為10m2，而5#為20m2，5#凍干機的裝載

8、能力恰好為比2#、4#大一倍，如果發(fā)生倒瓶、破瓶，5#凍干機手工清潔消毒的難度應該更大，故選定Lyofast-20型真空冷凍干燥機凍干箱作為驗證參照凍干箱。5.2 參照產(chǎn)品的選擇各產(chǎn)品在水中的溶解情況（25)產(chǎn)品名稱鹽酸左氧氟沙星阿昔洛 韋奧美拉唑鈉氧氟沙星抑肽酶 尿促性素絨促性素胰激肽原酶尿促卵泡素尿激酶溶解情況易溶極微溶易溶在稀酸或0.1mol/L氫氧化鈉溶液中略溶易溶易溶易溶易溶易溶易溶按照上述表格中各原料的溶解情況，氧氟沙星、阿昔洛韋在水中的溶解度最差。在實際生產(chǎn)配料中阿昔洛韋在Na0H溶液中成鈉鹽，變得易溶于水，但若加酸回調(diào)，則易析出極微溶解于水的游離阿昔洛韋。氧氟沙星在稀酸或0.1

9、mol/L氫氧化鈉溶液中略溶，實際生產(chǎn)過程中加鹽酸成為鹽酸氧氟沙星，若加堿，則易析出游離氧氟沙星。左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，同理，鹽酸左氧氟沙星若加堿，則同樣易析出游離的左氧氟沙星。目前注射用氧氟沙星與注射用阿昔洛韋基本上處于停產(chǎn)或極少量生產(chǎn)狀態(tài)，故選定注射用鹽酸左氧氟沙星為驗證參產(chǎn)品（A產(chǎn)品）。5.3 主藥殘留限度標準的確定 將參照產(chǎn)品假設(shè)為A產(chǎn)品，下批產(chǎn)品假設(shè)為B產(chǎn)品，凍干箱內(nèi)表面積為S，B最大日治療劑量為P， A最低日治療劑量為MTDD，安全因子為F。A產(chǎn)品B產(chǎn)品備注最低日治療劑量：MTDD最多日治療劑量：P最低日劑量1/1000計算：B最大日治療量中A的控制量=MTDD

10、5;1/1000A為現(xiàn)加工產(chǎn)品B為后加工產(chǎn)品單位B產(chǎn)品中A的控制限度：（MTDD×1/1000）/P其中，鹽酸左氧氟沙星的最低日治療劑量（MTDD）為0.4g（以左氧氟沙星計）。A產(chǎn)品為注射用鹽酸左氧氟沙星：產(chǎn)品名稱規(guī)格最大日治療量P單位B中A控制的限度注射劑瓶規(guī)格20m²凍干箱批量（瓶）允許的A總殘留量（g）注射用阿昔洛韋0.25g375mg(以75kg成人計)1.067×10³g/g10ml4200011.2注射用奧美拉唑鈉40mg80mg0.005×10³g/mg10ml420008.4注射用氧氟沙星0.2g0.6g0.67&#

11、215;10³g/g10ml420005.64注射用尿激酶1萬單位300萬單位0.00133×10³g/萬單位2ml800000.10610萬單位10ml420000.5625萬單位10ml420001.450萬單位25ml250001.664注射用尿促性素75單位225單位0.00178×10³g/單位2ml8000010.86150單位21.36注射用絨促性素1000單位10000單位0.00004×10³g/單位2ml800003.22000單位6.45000單位16注射用胰激肽原酶10單位40單位0.01×

12、10³g/單位2ml80000820單位1640單位32注射用抑肽酶56單位（10萬KIU）2780單位（500萬KIU）0.8×10g/萬KIU10ml420000.336278單位（50萬KIU）10ml420001.68注射用尿促卵泡素75單位10000單位0.00004×10³g/單位2ml800000.24 按照B產(chǎn)品的選擇規(guī)則可知，應該選擇殘留量小的產(chǎn)品作為B產(chǎn)品，有上表數(shù)據(jù)可知，規(guī)格為1萬單位的注射用尿激酶為B產(chǎn)品，故A產(chǎn)品的總殘留限度=0.106g。其中，凍干箱內(nèi)表面總面積S=(55.4+5)m²(其中55.4為箱體內(nèi)規(guī)則表面面

13、積，5為形體內(nèi)不規(guī)則部位總面積)。單位面積上的限度標準為： L=L/S=0.106g/60.4m²=0.1754ug/cm²。 5.4 設(shè)備內(nèi)表面清潔度檢查:無肉眼可見殘留物。6.取樣6.1 取樣用具50ml具塞比色管（已滅菌）20個、鑷子（已滅菌）、無菌棉花球。 6.2 取樣方法凍干機在產(chǎn)品進箱前后按照凍干箱清潔與消毒規(guī)程【SOP-L-c-8-05】對凍干箱進行清潔，用滅過菌的鑷子取無菌棉花球，將其在平皿內(nèi)擠壓除去多余注射用水，然后將取樣棉花球按在（5×5）25cm2面積內(nèi)的取樣表面上平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣，在向前移動的同時將其從一邊移動到另一邊，擦拭操作應覆蓋整

14、個表面，然后翻轉(zhuǎn)取樣棉花球，讓取樣棉花球另一面進行擦拭，但與前次擦拭方向垂直，重復做三次；(見下圖) 5cm5cm 6.3 取樣部位對箱體內(nèi)結(jié)構(gòu)進行考察后發(fā)現(xiàn)，箱體內(nèi)最難清洗的部位分別為最底層隔板背面、最頂層隔板正面、波紋管、以及箱體的四個頂角、箱體側(cè)壁下端、箱體后壁下端、箱體兩個后底角、箱體頂壁細孔、液壓桿外壁，如下圖所示：·7·6·5·8··3·2·9·4·10·11·12·13·14·15注： 1最底層隔板背面，2為液壓桿外壁，3為箱體側(cè)壁

15、下端，4為箱體頂壁細孔內(nèi)壁，5、6、7、8分別為四個頂角處，9為波紋管（硅油傳輸管），10為最頂層隔板正面，11、12為箱體兩個后底角，13為箱體后壁下端，14、15為箱體側(cè)壁上端。按照上述擦拭方法在選定的各點處進行擦拭，擦拭完成后將棉花球放入50ml的試管內(nèi)，并用塞子塞緊密封，以上操作重復三次。 每次取樣結(jié)束后，對樣品做好標記，寫上取樣位置號、產(chǎn)品名稱、批號、取樣人、取樣日期等，送樣檢查。 用鑷子把擦拭完的藥簽放入裝有10ml注射用水的比色管內(nèi)浸泡，振搖生成供試液，用HPLC檢測儀檢查殘留量。 7.檢測儀器島津公司HPLC儀，檢測器為紫外檢測器。8.取樣回收率試驗8.1 試驗目的通過回收率試

16、驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。8.2 試驗內(nèi)容通過取樣過程的驗證，對藥簽、溶劑的選擇、取樣人員的操作、殘留物轉(zhuǎn)移到藥簽、樣品溶出過程進行全面考察，具體驗證方法如下：準備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，大小為400mm×300mm，在板塊上劃出400mm×300mm的區(qū)域，每隔100mm劃線，形成12塊100mm×100mm的方塊，稱取60mg注射用鹽酸左氧氟沙星成品，配制成品濃度為0.012%的溶液，定量裝入噴霧器，將約10ml溶液盡量均勻噴灑在400mm×300mm的區(qū)域內(nèi)，自然干燥后，每一方塊用準備的擦拭工具按照取樣規(guī)程進行擦拭，共擦拭8個方塊，將擦

17、拭棉球分別放入試管內(nèi)，加入溶劑10ml浸泡溶出殘留藥物，制成供試液經(jīng)HPLC儀檢驗，計算回收率H、平均回收率H以及回收率RSD。8.3 試驗結(jié)果：結(jié)果見附表二。 9.驗證項目按照6.2、6.3取樣后檢查，檢查項目有：設(shè)備內(nèi)表面清潔度檢查、藥物殘留物驗證。9.1 設(shè)備內(nèi)表面清潔度檢查9.1.1 驗證內(nèi)容清洗結(jié)束后，用肉眼檢查箱體內(nèi)表面，特別是最難清洗的部位，按此法檢查三批。9.1.2 驗證標準：不得有可見殘留物。 驗證結(jié)果： 結(jié)果記錄附表三。9.2 藥物殘留物驗證9.2.1 驗證內(nèi)容凍干箱每次清洗結(jié)束后，用鑷子取藥簽后用適宜溶劑潤濕藥簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑，按照6.2及6.3

18、方式在最難清洗部位擦拭取樣，擦拭完成后將藥簽放入試管內(nèi)，用螺旋蓋旋緊密封送樣檢查；用HPLC流動相浸泡，生成供試液，用高效液相色譜法檢查其殘留量，重復三次試驗。 9.2.2 驗證標準在實際樣品制作過程中，棉簽中的樣品釋放于注射用水中形成溶液，每次擦拭25cm²制成10ml溶液，由單位面積藥物殘留標準可知：制成供試液后的殘留物限度標準為：L=L×H×25cm²/10ml×F=0.1754ug/cm² ×H×25cm²/10ml×0.5=0.219ug/ml×H。(F為安全因子，F(xiàn)=0.5) 驗證結(jié)果：結(jié)果記錄于附表四。10.最終評價和結(jié)論 評價人： 日期：11.偏差與漏項說明 說明人： 日期：12.驗證周期附表一文件檢查記錄文件名稱文件編號存放地點凍干箱清潔與消毒規(guī)程SOP-L-c-8-05 檢查人： 日期：結(jié)果分析與評價： 評價人： 日期：附表二取樣回收率試驗結(jié)果記錄表取樣點檢測結(jié)果（ug）單位方塊上的左氧氟沙星量（