[精選]藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)資料

1、精品文檔藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)（征求意見(jiàn)稿）第一章總論第一節(jié)為落實(shí)關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品 醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)，嚴(yán)格藥物注射劑審評(píng)審批有關(guān)要求， 我中心制定藥物注射劑研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)意見(jiàn)（以下簡(jiǎn)稱 意見(jiàn)）。第二節(jié) 本意見(jiàn)適用于藥品上市許可持有人藥物研發(fā)， 也適用于藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)。本意見(jiàn)適用于化學(xué)藥品注 射劑（包括多組分生化藥注射劑）和生物制品注射劑，不適 用于中藥注射劑。第二章藥物注射劑總體考慮第三節(jié)劑型選擇基本原則。注射劑可分為溶液型、注 射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液以及乳劑、混懸劑、注射用油 溶液、注射用微球、膠束、納米粒、脂質(zhì)體等特殊類型載藥 系統(tǒng)的注射劑。藥物注射劑劑型的

2、研發(fā)，以滿足臨床治療需精品文檔求為前提，并綜合藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性等因素，做 出科學(xué)、合理的選擇。第四節(jié) 嚴(yán)格注射劑研發(fā)監(jiān)管。與口服制劑相比，注射 劑直接注入人體，是風(fēng)險(xiǎn)程度高的藥物劑型。一般情況下， 口服制劑已可滿足臨床需求的，不建議研發(fā)注射劑；肌肉注 射能夠滿足臨床需求的，不建議再研發(fā)靜脈注射劑、鞘內(nèi)注 射劑等。對(duì)于特殊類型載藥系統(tǒng)注射劑的開(kāi)發(fā)，應(yīng)充分考慮 劑型特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，并通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其臨床價(jià)值及安全 性。第五節(jié) 嚴(yán)格注射劑型間轉(zhuǎn)換監(jiān)管。不鼓勵(lì)小容量注射 劑、大容量注射劑、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液之間劑 型的相互轉(zhuǎn)換。對(duì)于劑型間轉(zhuǎn)換應(yīng)有充分的依據(jù)，著重闡述 其提高臨床價(jià)值、

3、產(chǎn)品質(zhì)量控制的意義。例如，需要說(shuō)明包 括但不限于有效性安全性的變化、治療順應(yīng)性的變化，能夠 體現(xiàn)出臨床優(yōu)勢(shì)或明顯降低醫(yī)療支出成本等。第六節(jié)對(duì)于多組分生化藥物和生物制品注射劑，除考 慮上述第三、四、五條要求外，還需充分結(jié)合自身特點(diǎn)，體 現(xiàn)其生物學(xué)特性。第三章注射劑研發(fā)技術(shù)要點(diǎn)精品文檔第七節(jié) 注射劑應(yīng)圍繞疾病治療需求并結(jié)合藥物理化學(xué) 性質(zhì)合理研發(fā)。 對(duì)于改規(guī)格、 改劑型、 改鹽基注射劑的開(kāi)發(fā)， 從藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性考慮，應(yīng)具有明顯的臨床 優(yōu)勢(shì)。第八節(jié) 藥學(xué)方面須滿足的基本要求 藥物注射劑研發(fā)的藥學(xué)方面須滿足如下基本要求： 一是處方要求。注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容 器/ 材料須符合

4、供注射用的質(zhì)量要求，并進(jìn)行登記、公示， 與制劑共同審評(píng)。對(duì)于原料、輔料、包裝容器 / 材料應(yīng)建立 完善的質(zhì)量保證體系 , 在雜質(zhì)（包括元素雜質(zhì)等）、微生物 限度、熱原 / 細(xì)菌內(nèi)毒素等方面應(yīng)建立嚴(yán)格的控制措施和標(biāo) 準(zhǔn)。藥物和輔料、包材的相容性應(yīng)符合要求。對(duì)于仿制藥應(yīng) 盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過(guò)質(zhì) 量源于設(shè)計(jì)的原理進(jìn)行處方、 工藝研究； 對(duì)特殊類型注射劑， 需客觀的、有針對(duì)性的評(píng)價(jià)原料、輔料和包裝材料間的相容 性，并結(jié)合工藝過(guò)程確認(rèn)輔料的性質(zhì)對(duì)制劑特性的影響。注射劑中應(yīng)對(duì)抑菌劑的使用嚴(yán)格控制，原則上不建議使 用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應(yīng)建立抑菌劑的質(zhì)量 要求，并按

5、照中國(guó)藥典現(xiàn)行版要求提供抑菌效力驗(yàn)證結(jié)果及 安全性的綜合評(píng)價(jià)。除另有規(guī)定外，靜脈注射、鞘內(nèi)注射、 硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。精品文檔 二是工藝要求。滅菌 / 無(wú)菌生產(chǎn)工藝是注射劑的關(guān)鍵工 藝步驟，須依據(jù)滅菌決策樹(shù)選擇合理的滅菌 / 無(wú)菌生產(chǎn)工藝， 對(duì)滅菌 / 無(wú)菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證，并提供在擬定的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)線進(jìn)行的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。關(guān)注特殊類型注射劑生 產(chǎn)過(guò)程中影響制劑特性的工藝因素，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證， 并提供在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。 申報(bào)上市的注冊(cè)批應(yīng)該確實(shí)保證產(chǎn)品和工藝過(guò)程具有工業(yè) 生產(chǎn)規(guī)模下的可行性， 并提供驗(yàn)證資料。 對(duì)特殊類型注射劑， 注冊(cè)批生產(chǎn)

6、規(guī)模一般至少是工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的五分之一或至 少生產(chǎn) 1000 支/ 瓶，兩者中選較大者。對(duì)工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模少于 1000 支/ 瓶的特殊品種，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模 一致。三是藥物包材相容性。對(duì)于直接接觸藥品的包材，重點(diǎn) 關(guān)注因素包括容器的保護(hù)作用、相容性（詳見(jiàn)化學(xué)藥品與彈 性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（ 20161228）、化學(xué)藥 品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （試行） 化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo) 原則（試行）、安全性與功能性，注射劑所用包材應(yīng)在滿 足臨床使用需要的同時(shí)與藥物及輔料具有良好的相容性。對(duì) 于玻璃容器應(yīng)關(guān)注藥液對(duì)玻璃的侵蝕。四是質(zhì)量研

7、究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性。應(yīng)研究注射劑的原 料、輔料、包裝材料的質(zhì)量，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)制劑應(yīng)進(jìn)行 精品文檔 全面的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性（趨勢(shì)）研究，在確保無(wú)菌、熱原 / 細(xì)菌內(nèi)毒素符合要求基礎(chǔ)上，結(jié)合具體制劑品種的特點(diǎn)開(kāi) 展針對(duì)性的質(zhì)量研究并制定相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)關(guān)注工藝過(guò)程、使用過(guò)程中注射劑的 質(zhì)量（物理、化學(xué)和生物學(xué)特性）。注射劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和 長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)考察。對(duì)低溫下可能 不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)。對(duì)于臨用前 要調(diào)配的產(chǎn)品，應(yīng)研究調(diào)配過(guò)程及其調(diào)配物的穩(wěn)定性，確保 調(diào)配、使用過(guò)程中藥物的安全性、有效性。對(duì)注射劑或調(diào)配

8、物與給藥器具的相容性、給藥過(guò)程中給藥器具對(duì)藥物的吸附 進(jìn)行研究。五是特殊類型注射劑。應(yīng)研究藥物釋放等與安全性、有 效性、質(zhì)量可控性有關(guān)的指標(biāo)并建立相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)應(yīng)通 過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)放行，并提出替代方法；應(yīng)考察制劑的形態(tài)學(xué)等 物理特性對(duì)制劑安全性、有效性、穩(wěn)定性的影響。鼓勵(lì)進(jìn)行 制劑體內(nèi)釋放及處置過(guò)程的研究。第九節(jié) 臨床使用方面須滿足的基本要求。為便于臨床使用和控制風(fēng)險(xiǎn)，必須針對(duì)臨床使用過(guò)程各 個(gè)環(huán)節(jié)的特殊要求，開(kāi)展全面系統(tǒng)的研究，并將其納入說(shuō)明 書(shū)相關(guān)項(xiàng)下，指導(dǎo)臨床用藥。精品文檔以靜脈滴注的粉針劑為例，需要說(shuō)明包括但不限于其溶 解環(huán)節(jié)的溶媒選擇和溶解方法；稀釋環(huán)節(jié)的稀釋液選擇(應(yīng) 關(guān)注稀釋液的

9、pH 值、滲透壓等)和操作方法、操作環(huán)境、 藥物相互作用及配伍禁忌，稀釋后的貯存條件及貯存時(shí)間， 以及使用前檢查要求；給藥部位選擇、滴注濃度及速度、多 次給藥時(shí)留置針的處置，給藥過(guò)程中及給藥后的注意事項(xiàng)， 以及多路靜脈通道的相互影響；藥物配伍穩(wěn)定性；患者用藥 須知等。對(duì)于兒童用制劑，尚需有準(zhǔn)確的劑量分割方法等。其他制劑應(yīng)結(jié)合制劑及其工藝的特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)研究。第四章 其他要求第十節(jié) 嚴(yán)格注射劑說(shuō)明書(shū)管理。說(shuō)明書(shū)中用法用量， 應(yīng)遵循能采用口服途徑給藥的盡量不采用注射途徑給藥的 基本原則。在注射劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，應(yīng)標(biāo)明在臨床緊急救治 或不能經(jīng)口服用藥情況下使用，或作為暫時(shí)不能經(jīng)口服用藥 的臨時(shí)替代等提示

10、性內(nèi)容。參考文獻(xiàn)：1、中華人民共和國(guó)藥品管理法 (2015) 精品文檔2、國(guó)務(wù)院 . 關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意 見(jiàn) （國(guó)發(fā)201544 號(hào)）3、中共中央辦公廳、 國(guó)務(wù)院辦公廳 .關(guān)于深化審評(píng)審 批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)（廳字 201742 號(hào)）4、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 藥品注冊(cè)管理辦法 （修訂稿）5、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 化學(xué)藥品新注冊(cè)分類 申報(bào)資料要求（試行）（ 2016 年第 80 號(hào)）6、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 化學(xué)藥品注射劑基本 技術(shù)要求（試行） （ 國(guó)食藥監(jiān)注 20087 號(hào) ）7、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心.已上市化學(xué)仿制藥

11、（注射劑） 一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求 （征求意見(jiàn)稿）8、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心. 滅菌 /無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）9、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心 除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征求意見(jiàn)稿）10、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 化學(xué)藥物（原料 藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）11、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 化學(xué)藥品注射劑 與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食 藥監(jiān)注 2012267 號(hào)）精品文檔12、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 . 化學(xué)藥品注射劑 與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） （2015 年第 40 號(hào)）13、國(guó)家食品藥品監(jiān)

12、督管理總局藥品審評(píng)中心. 化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意 見(jiàn)稿）14、15、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 200916、17、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of NewDrug Substances and Products. 200318、19、 ICH Steering Comm

13、ittee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 201420、21、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA精品文檔Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals toLimit Potential Carcinogenic Risk. 201722、Food and Drug Adminis

14、tration,Center forDrug Evaluationand Research (CDER),OfficeofPharmaceuticalQuality.Manual of PoliciesandProcedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 201723、24、Food and Drug Administration, Cente

15、r forDrug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry:ANDA Submissions Refuse-to-ReceiveStandards. December, 201625、26、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions - Refuse to Receive for Lack of Justification of Impu

16、rity Limits. August 201627、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry forthe Submission Documentation for Sterilization Process精品文檔Validation in Applications for Human and VeterinaryDrug Products. Nove

17、mber 199428、29、Food and Drug Administration,Center forDrug EvaluationandResearch (CDER) andCenterforBiologicsEvaluationand Research (CBER).GuidanceforIndustry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial FillSize in Injectable Drug and Biological Products. June201530、Food and Drug Administration,Center

18、forBiologicsEvaluation andResearch,Center forDrugEvaluationand Research,CenterforDevicesandRadiologicalHealth, and CenterforVeterinaryMedicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Prod

19、ucts. February 200831、Food and Drug Administration,CenterforDrug Evaluationand Research (CDER).GuidanceforIndustry:Changes to an Approved NDAor ANDA.April200432、Foodand Drug Administration,CenterforDrug Evaluationand Research (CDER).Guidancefor精品文檔Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substance

20、s and Products, Questions and Answers. May 201433、34、USP 、 、 、35、36、European Medicines Agency,CommitteeforMedicinalProducts for HumanUse(CHMP).EMA/CHMP/QWP/799402/2011: ReflectionPaperonthePharmaceutical Development of Intravenous MedicinalProducts Containing Active Substances Solubilised in Micella

21、r Systems.37、European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 201038、Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 200839、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances( Drugs )： 精品文檔40、Food and Drug Administration,Center for Drug