糖尿病周圍神經病變的規(guī)范化管理

1、糖尿病周圍神經病變的規(guī)范化管理糖尿病周圍神經病變的規(guī)范化管理楊國慶解放軍總醫(yī)院內分泌科內內 容容 糖尿病神經病變分類及機制 糖尿病神經病變的管理 一級預防-DPN篩查及危險因素控制 二級預防-癥狀控制及策略 三級預防-并發(fā)癥的預防糖尿病神經病變的定義糖尿病神經病變的定義 ADA定義:Complex syndrome of neurological abnormalities caused by the metabolic and vascular complications of diabetes.由糖尿病相關的代謝異常和血管并發(fā)癥導致的神經系統(tǒng)異常的綜合征 國際上統(tǒng)一對DPN的簡單定義： 排

2、除其他原因導致的糖尿病患者出現(xiàn)末梢神經損傷的癥狀或體征糖尿病神經病變分型糖尿病神經病變分型糖尿病神經病變的管理-一級預防（篩查）踝反射踝反射振動覺振動覺 壓力覺壓力覺 針刺痛覺針刺痛覺 溫度覺溫度覺操操作作目目的的深反射檢查，針對脛神經的傳導功能深感覺評估。初步評估粗感覺纖維的功能深感覺評估。初步評估粗感覺纖維的功能淺感覺評估，初步評估細感覺纖維的功能淺感覺評估，初步評估細感覺纖維的功能判判斷斷標標準準當雙側踝反射同時出現(xiàn)減弱或消失時判斷為陽陽性性；只有單側出現(xiàn)踝反射減弱、消失、亢進和正常時均判斷為陰性。陰性。 記錄患者回答錯誤的次數(shù)。在每側3次詢問中，患者回答錯誤2次或3次全錯，即判斷為該側

3、振動覺缺失，患者回答錯誤0次或1次，即判斷為該側振動覺存在。任意一側振動覺缺失，即判斷陽性陽性；雙側振動覺存在，則判斷為陰性陰性。 記錄患者未感受到壓力覺部位。在每側3個部位的檢查中，只要有1個部位患者未感覺到壓力覺，即判斷該側壓力覺缺失；3個部位均能感受到壓力覺，則判斷該側壓力覺存在。任意一側壓力覺缺失，即判斷為陽性陽性；雙側壓力覺均存在，則判斷為陰性陰性。 任意一側針刺痛覺缺失，即判斷為陽性陽性；雙側針刺痛覺均存在，則判斷為陰性陰性。 記錄患者溫度覺正?；虍惓！Ｈ我庖粋葴囟扔X異常，即判斷為陽性陽性；雙側溫度覺正常，則判斷為陰陰性性。 CDS-DPN篩查流程糖尿病自主神經病變的篩查Neuro

4、endocrinology 2013;98:267280 糖尿病神經病變危險因素糖尿病神經病變危險因素 高血糖 年齡 糖尿病病程 吸煙 高血壓高甘油三酯肥胖飲酒高身高Deshpande. Phys Therapy 88: 1254-1264, 2008EURODIAB強化降糖對DPN的效應糖尿病強化治療對糖尿病強化治療對DPNDPN發(fā)生和進展的作用發(fā)生和進展的作用DCCT研究中強化治療組的1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險降低并發(fā)癥并發(fā)癥A1c降低降低2帶來的風險降低帶來的風險降低（）（）視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變63腎病腎病54神經病變神經病變60Adapted from Diabetes Co

5、ntrol and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.EDIC 研究DCCT結束后神經病變（MNSI2)的隨訪（8年）2 2型糖尿病患者型糖尿病患者慢性并發(fā)癥及多因素干預慢性并發(fā)癥及多因素干預-Steno

6、-2-Steno-2 Diabetologia (2016) 59:22982307Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic NeuropathyDiabetes Care 2006; 29(6): 1294-1299Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic Neuropathy運動對DPN癥狀的控制Kluding Patricia M, et al. J Diabetes Complications 26; 2012運動改善神經痛 17例糖尿病 10周有氧運動 神經痛癥狀改善表皮內神經纖維分支增加 糖尿病神經病變發(fā)病

7、機制糖尿病神經病變發(fā)病機制針對糖尿病神經病變發(fā)病機制的治療針對糖尿病神經病變發(fā)病機制的治療 遺傳因素 神經缺氧/缺血 氧化應激 多元醇旁路過度活躍 晚期糖化終末產物增加（AGE-AGER-NFkB） 亞麻酸缺乏 蛋白激酶C NGF障礙 免疫異常 - 改善神經缺血/缺氧狀態(tài) 抗氧化劑-依 達拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA) 醛糖還原酶抑制劑(ARIs) 亞麻酸（g-Linolenic Acid） PKC抑制劑 神經營養(yǎng)因子（neurotrophic factors） 神經內分泌調節(jié)藥物：神經妥樂平，激素醛糖還原酶抑制劑 托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 f

8、idarestat 、epalrestat 機制： 減少山梨醇和果糖蓄積 減輕氧化應激 證據(jù)：小樣本研究 tolrestat, zenarestat 改善癥狀 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中國應用 無證據(jù)支持其應用抗氧化應激-a-硫辛酸Meta-Analysis of Individual Neuropathic SymptomsRelative Differences between -Lipoic Acid (600 mg/day i.v.) and Placebo after 3 WeeksNeuropathy Impairment Score o

9、f the Lower Limbs (NIS-LLZiegler et al.,Diabetic Med,2004;21:114-21NATHAN 1: 4-Year StudyChange vs baseline (points)-1,2-0,9-0,6-0,30,00,30,60,91,2Ziegler et al., Diabetes Care, 2011; 34: 2054-60改善神經缺血/缺氧狀態(tài) 血 管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI）介 導內皮來源舒張因子(EDRF)的釋放和血管內皮依賴的血管舒張證實可以提高輕微神經病變的電生理評估（非RCT研究） 群多普利提高排神經運動纖維NCV

10、、M波波幅和F波潛伏 短效擴血管劑isosorbide dinitrate：改善糖尿病神經痛癥狀 前 列腺素E(PGE)：擴 張 血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集；對受損神經功能的恢復也有促進作用 西洛他唑ACEI在DPN治療中的應用Lancet. 1998 ;352(9145):1978-81腓神經電生理學尺神經電生理Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db miceTadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in dia

11、betic db/db micePLoS One. 2016 Jul 20;11(7):改善神經營養(yǎng)及促進神經生長 維生素B12-甲鈷胺 Benfotiamine：脂溶性維生素B1 rhNGF：神經軸索的修復和再生 胰島素樣生長因子（IGF-1) 神 經營養(yǎng)因子一3(NT-3) 人 肝細胞生長因子(HGF)hNGF-Diabetic Neuropathy StudyNeurology 1998;51:695-702Change in the Lower Limb NIS With NGFPKC抑制劑-魯伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate） 魯伯斯塔（ ruboxistaur

12、in mesylate）抑制PKC FDA批準用于治療中到重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變 在糖尿病腎病治療的適應癥-上市注冊試驗 癥狀性PDN-RCT研究結果- Ruboxistaurin for the Treatment of Diabetic PeripheralNeuropathy: A Systematic Review of RandomizedClinical Trials Diabetes Metab J 2013;37:375-384-亞麻酸（Linolenic acid）與PDN 多中心，隨機，雙盲，平行組，1年 111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰劑 上下肢

13、 MNCV, SNAP, CMAP, 冷熱閾值, 感覺, 腱反射, 及肌肉力量的標準測試 1年后所有16項參數(shù)均顯著改善 ，代謝控制好的有效性更佳 結論：GLA能顯著改善DPN的癥狀和電生理參數(shù) 基于糖尿病神經病變可能的發(fā)病機制的治療基于糖尿病神經病變可能的發(fā)病機制的治療異常多羥基化合物通路化合物治療目標隨機臨床試驗狀況肌醇亞麻酸合成氧化應激神經缺氧蛋白激酶CC肽神經營養(yǎng)作用長鏈脂肪酸 代謝非酶糖基化醛糖還原酶抑制劑神經山梨醇索比尼爾托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）無效撤回（輕微影響）撤回（不良事件）撤回（不良事件）期臨床試驗中有

14、效期臨床試驗中有效日本上市肌醇亞麻酸硫辛酸維生素E神經肌醇必需脂肪酸代謝氧自由基氧自由基不確定撤回（有效性欠佳）隨機臨床試驗中有效（研究進行中）一項隨機對照試驗中有效期臨床試驗中有效期臨床試驗中有效期臨床試驗正在進行期臨床試驗正在進行期臨床試驗中有效無效無效撤回神經血流量血管擴張神經ACE抑制劑前列腺素類似物PhVEGT基因轉錄血管發(fā)生PKC抑制劑（魯伯斯塔）神經血流量神經血流量C肽神經生長因子（NGF）BDNF神經恢復，生長神經恢復，生長左旋肉堿無效氨基胍長鏈脂肪酸聚集晚期糖基化終產物聚集對癥治療：痛性神經病變 恢復抑制性神經遞質-GABA 阻斷外周神經的敏感性-阻斷鈉通道 阻斷中樞敏感性

15、在2亞單位調整Ca2+通道DPN的疼痛癥狀治療-抗驚厥藥 普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批準用于PDNP 加巴噴?。?gabapentin ）: FDA批準用于PDNP 作用機制不明； 耐受性好；有效性與三環(huán)類相似； 劑量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡馬西平（carbamazepine） : 阻斷突觸前作用；降低興奮性神經遞質的釋放 鎮(zhèn)痛作用迅速； 50-100mg BID，最大劑量 1200mg/d 苯妥英鈉（phenytoin） : 改善疼痛和感覺異常 (100 mg tid) 苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：

16、需RCT 拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；無RCT研究SNRIs類抗抑郁藥 去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑： 馬普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究 萬拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究 度洛西?。?duloxetine）-FDA批準DPN的疼痛癥狀治療-抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥 突觸后去甲腎上腺素和血清素的再攝取 最有效；擬膽堿能的副作用(低血壓等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg） 單用或與加巴噴?。╣abapentin）聯(lián)用. 地昔帕明

17、（pertofran）和去甲替林：鎮(zhèn)靜作用較弱副作用小2017年ADA推薦 Consider either pregabalin or duloxetine as the initial approach in the symptomatic treatment for neuropathic pain in diabetes. A Gabapentin may also be used as an effective initial approach, taking into account patients socioeconomic status, comorbidities, and

18、potential drug interactions. B Although not approved by the U.S. Food and Drug Administration, tricyclic antidepressants are also effective for neuropathic pain in diabetes but should be used with caution given the higher risk of serious side effects. B Given the high risks of addiction and other complications, the use of opioids, including tapent