急性冠脈綜合征抗凝抗血小板治療的進(jìn)展

1、急性冠脈綜合征抗凝、抗血小板治療的進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 作者：周玉杰閆振嫻 關(guān)鍵詞：第三屆心血管疾病新進(jìn)展特刊抗凝、抗血小板治療是急性冠脈綜合征（ACS）的重要治療措施，近年來(lái)，隨著對(duì)ACS的發(fā)病機(jī)制、診斷措施、治療研究的進(jìn)展，新型抗凝、抗血小板藥物層出不窮，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了它們的療效和安全性。2009年國(guó)際心血管大型會(huì)議公布了大量關(guān)于抗凝、抗血小板藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果，為我們帶來(lái)了許多新的信息。 1新型抗血小板藥物嶄露頭角對(duì)氯吡格雷抵抗問(wèn)題的日益重視使我們將注意力轉(zhuǎn)移到新型抗血小板藥物的研發(fā)中。普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）是近年來(lái)新研制出的

2、ADP P2Y12受體拮抗劑，研究數(shù)據(jù)顯示，二者的抗血小板作用均強(qiáng)于氯吡格雷。目前這兩種新型抗血小板藥物正在進(jìn)行大規(guī)模、前瞻、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究。 TRITON-TIMI 38比較了普拉格雷和氯吡格雷在A(yíng)CS患者PCI治療中的療效和安全性。研究入選13 608例擬行PCI術(shù)的中危至高危ACS患者，受試者服用普拉格雷（60 mg負(fù)荷劑量，10 mg維持劑量）或氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，75 mg維持劑量），隨訪(fǎng)615個(gè)月。結(jié)果顯示，普拉格雷組患者的缺血事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，包括支架內(nèi)血栓，但是普拉格雷組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)要高于氯吡格雷組。TRITON-TIMI 38研究同時(shí)針對(duì)接受PC

3、I治療的ACS患者應(yīng)用普拉格雷或者氯吡格雷治療的醫(yī)藥花費(fèi)進(jìn)行了比較。結(jié)果表明兩組之間住院費(fèi)用基本持平（氯吡格雷組 $ 19 752，普拉格雷組 $ 19 740），再次住院費(fèi)用氯吡格雷組稍高( $ 4 982 ：$ 4 465)。與氯吡格雷相比，普拉格雷組每0.102年的預(yù)期壽命收益要節(jié)約 $ 221。分析結(jié)果表明，就效價(jià)比而言，無(wú)論是亞急性期還是長(zhǎng)期的治療，普拉格雷都優(yōu)于氯吡格雷。最新公布的3期臨床試驗(yàn)PLATO研究進(jìn)一步比較了替格雷洛與氯吡格雷在A(yíng)CS中的療效和安全性。研究共入選了43個(gè)國(guó)家的18 624例 STE ACS 和 NSTE ACS 患者。所有患者被隨機(jī)分為兩種長(zhǎng)期抗血小板治療

4、方案：替格雷洛（90mg，2次/日）或氯吡格雷（75mg/d）。隨訪(fǎng)612個(gè)月。結(jié)果顯示替格雷洛與氯吡格雷相比，一年的初級(jí)終點(diǎn)事件（心血管死亡、MI和卒中）發(fā)生率降低16，全因死亡率降低19，同時(shí)替格雷洛組肯定的支架內(nèi)血栓發(fā)生率較氯吡格雷組低，且大出血的發(fā)生率沒(méi)有顯著增加。研究還發(fā)現(xiàn)，替格雷洛降低心血管事件的益處在早期就可以顯現(xiàn)，并且隨著時(shí)間延長(zhǎng)而遞增。替格雷洛是第一個(gè)在所有ACS患者中都能降低心血管死亡的抗血小板藥物。重要的是在A(yíng)CS患者中，替格雷洛與氯吡格雷相比不僅顯著減少心血管死亡，而且不增加大出血的發(fā)生率。這一點(diǎn)說(shuō)明替格雷洛在A(yíng)CS的治療中要比普拉格雷更有優(yōu)勢(shì)。從以上研究中不難看出，新

5、型抗血小板藥物替格雷洛和普拉格雷不僅療效肯定，且效價(jià)比也優(yōu)于氯吡格雷，因此，它們?yōu)榻窈罂寡“逅幬锾峁┝烁玫倪x擇。2雙倍劑量氯吡格雷獲益更大臨床上，對(duì)氯吡格雷抵抗的患者建議增加負(fù)荷量及維持量進(jìn)行克服。2005年ACC公布的ARMYDA-2試驗(yàn)結(jié)果顯示：氯吡格雷的負(fù)荷劑量加倍（600mg）可使接受PCI術(shù)的NSTEACS患者死亡、心梗和TVR的發(fā)生率明顯降低，但出血發(fā)生率沒(méi)有增加。 在2009年TCT會(huì)議上公布的CURRENT-STEMI研究進(jìn)一步探討了增加氯吡格雷負(fù)荷量及維持量的療效和安全性。此研究中氯吡格雷雙倍劑量組先予以氯吡格雷負(fù)荷量600mg，然后每天150mg，持續(xù)7天后改為常規(guī)劑量

6、每天75mg；標(biāo)準(zhǔn)劑量組先予以氯吡格雷負(fù)荷量300mg，隨后每天75mg。術(shù)后30天的結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙倍劑量組較對(duì)照組在心?；蛑Ъ軆?nèi)血栓聯(lián)合終點(diǎn)方面可降低30的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但兩組患者在主要和嚴(yán)重出血事件方面并沒(méi)有顯著差異。研究認(rèn)為早期負(fù)荷劑量并不是造成此結(jié)果的原因，而和隨后氯吡格雷高維持量有關(guān)。CURRENT-STEMI研究的意義在于氯吡格雷雙倍劑量應(yīng)用7天的方法較常規(guī)劑量可以在每1000例STEMI接受PCI術(shù)的患者中預(yù)防12例心肌梗死或支架內(nèi)血栓，而且不顯著增加主要出血和嚴(yán)重出血事件發(fā)生率。此項(xiàng)研究結(jié)果可幫助改進(jìn)PCI處理STEMI患者中的治療策略，其中氯吡格雷雙倍劑量服用7天是變化的核心。3質(zhì)子

7、泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)用安全2009年初加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志和美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）發(fā)表的兩項(xiàng)大型觀(guān)察性研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）可增加患者再梗和再次入院的危險(xiǎn)。根據(jù)這兩項(xiàng)研究FDA建議，當(dāng)患者服用氯吡格雷時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)重新評(píng)價(jià)應(yīng)用PPI的必要性。然而，隨后的TRITON-TIMI 38研究結(jié)果顯示聯(lián)用氯吡格雷和PPI，其不良事件的發(fā)生率相似。2009年TCT公布的COGENT研究再次證實(shí)：氯吡格雷與PPI之間沒(méi)有不良的心血管相互作用。COGENT是關(guān)于服用阿司匹林和氯吡格雷患者同時(shí)使用奧美拉唑的前瞻、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究。結(jié)果顯示，在心血管性死亡和心肌梗死的終點(diǎn)事件方面兩組

8、間沒(méi)有顯著差異。胃腸道聯(lián)合終點(diǎn)事件（胃腸道出血、胃潰瘍和穿孔）的發(fā)生在奧美拉唑組顯著降低。TRITON-TIMI 38和COGENT的研究結(jié)果又否定了年初發(fā)表的研究結(jié)果，使我們對(duì)氯吡格雷與PPI的聯(lián)用又回到最初的狀態(tài)。4GP IIb/IIIa受體拮抗劑在A(yíng)CS患者PCI中應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)目前關(guān)于GP IIb/IIIa受體拮抗劑在A(yíng)CS患者PCI中應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)問(wèn)題上仍存在爭(zhēng)議。早期的EVEREST研究顯示在PCI患者中，早期應(yīng)用（監(jiān)護(hù)室或院前）GPIIb/IIIa受體拮抗劑（替羅非班）效果優(yōu)于晚期應(yīng)用（導(dǎo)管室）。ON-TIME-2研究結(jié)果表明替羅非班在A(yíng)CS（包括UA/NSTEMI 和STEMI

9、）接受PCI術(shù)的患者中院前應(yīng)用，利大于弊，并且越早應(yīng)用效果越好。但2009年ACC會(huì)議公布的的EARLY-ACS研究卻證實(shí)對(duì)于NSTE-ACS患者早期應(yīng)用依替巴肽在有效性終點(diǎn)事件方面的療效并不優(yōu)于手術(shù)時(shí)延遲，而且早期應(yīng)用組出血事件發(fā)生率更高。同時(shí)公布的AGIR-2研究也證實(shí)對(duì)STEMI行原發(fā)PCI的患者，院前給予高劑量的替羅非班與導(dǎo)管室給藥相比不能改善靶血管的血流。最新關(guān)于GPIIb/IIIa受體拮抗劑的兩項(xiàng)研究與之前的研究結(jié)論“越早應(yīng)用效果越好”不符，提示PCI手術(shù)時(shí)可延遲、臨時(shí)應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑。關(guān)于GP IIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)問(wèn)題仍有待于進(jìn)一步

10、探討。5新型Xa因子抑制劑-奧米沙班在NSTEACS患者中的療效顯著目前ACS常用的抗凝藥物肝素存在諸多局限性，因此，臨床一直在尋找一種更安全、有效、可靠的抗凝藥物來(lái)替代肝素。Xa因子是血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵因子，而奧米沙班可以顯著抑制Xa因子的活性，從而抑制血栓形成。2009年ESC大會(huì)公布的II期SEPIA-ACS1 TIMI 42研究觀(guān)察了奧米沙班在高危ACS患者中的療效。結(jié)果顯示，對(duì)于接受擇期介入治療的NSTEACS的患者，與肝素+依替巴肽治療相比，奧米沙班可以減少死亡、再次心臟事件或其它冠脈事件。特別是使用中等劑量奧米沙班的患者，死亡、缺血性并發(fā)癥的發(fā)生與肝素+依替巴肽組相比，降低了4

11、0。這種獲益一直持續(xù)到180天。而出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。SEPIA-ACS1 TIMI 42研究已經(jīng)顯示出奧米沙班顯著的效果，但將來(lái)仍需進(jìn)行一大型的III期臨床研究來(lái)確立奧米沙班在A(yíng)CS患者中的確切治療作用。6心肌梗死患者三聯(lián)抗栓治療增加卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)較高的STEMI患者，常常需要接受華法林治療。而這些患者在接受支架植入術(shù)后，則可能需要三聯(lián)抗栓治療。2009年TCT公布的HORIZONS AMI研究是一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)1年的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，對(duì)于STEMI患者，接受三聯(lián)抗栓治療（包括阿司匹林、氯吡格雷以及華法林）1年其卒中、出血以及其他不良臨床事件的發(fā)生率較接受標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板