急性冠脈綜合征抗血小板與抗凝治療新進(jìn)展

1、急性冠脈綜合征抗血小板與抗凝治療新進(jìn)展周玉杰楊士偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS 是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛,繼發(fā)斑塊表面血栓形成和/或遠(yuǎn)端血栓栓塞,造成完全或不完全的心肌缺血為特征的一組疾病。根據(jù)心電圖表現(xiàn),ACS分為ST段抬高型(ST segment elevation ACS,STE-ACS和非ST段抬高型(Non-ST segment elevation ACS,NSTE-ACS。STE-ACS反映了冠狀動(dòng)脈急性完全閉塞,血栓成分以纖維蛋白和紅細(xì)胞為主,即紅血栓。NSTE-ACS反映了冠狀動(dòng)脈非完全閉塞,血栓

2、成分以血小板為主,即白血栓。無(wú)論STE-ACS還是NSTE-ACS,血栓形成和/或血栓栓塞都是導(dǎo)致最主要的病理生理機(jī)制,因此,抗栓ACS的治療中占據(jù)極為重要的地位。血小板活化與凝血系統(tǒng)激活是血栓形成和/或血栓栓塞過(guò)程中具有決定性作用的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),兩者在體內(nèi)緊密聯(lián)系,凝血系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的凝血酶,是一個(gè)強(qiáng)有力的血小板活化因子,血小板活化后又將促進(jìn)凝血過(guò)程?？顾ㄖ委煈?yīng)針對(duì)凝血系統(tǒng)和血小板兩個(gè)環(huán)節(jié),分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。全球每年有1700萬(wàn)人死于心血管疾病,ACS患者住院期間及遠(yuǎn)期死亡率分別為6%和12%。大量的研究證明,抗凝和抗血小板藥物的聯(lián)合使用一方面可以降低ACS患者血栓事件的發(fā)生率

3、,改善預(yù)后;但另一方面,各種出血并發(fā)癥的發(fā)生率增加同樣威脅患者的生命。因此,平衡血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)是ACS患者抗血小板與抗凝治療的重點(diǎn)及難點(diǎn),尤其在高?；颊吆湍承┨厥馊巳喝绺啐g、腎功能不全等。一、抗血小板治療首先,無(wú)論STE-ACS還是NSTE-ACS,急性期雙聯(lián)(甚至多聯(lián)抗血小板治療是必須的。抗血小板藥物主要有阿司匹林、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白b/a(GPb/a受體拮抗劑和西洛他唑等。阿司匹林是目前應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物,是冠心病抗血小板治療的基石。大量臨床試驗(yàn)和薈萃分析已經(jīng)證實(shí)了它可降低冠心病患者的缺血事件。目前,多數(shù)指南推薦ACS患者起始負(fù)荷劑量為160325 mg(非腸溶制劑,急性期劑量

4、應(yīng)在150300 mg/d之間,3天后可改為小劑量即75100 mg/d維持治療。所有患者在口服阿司匹林的基礎(chǔ)上還推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷,急性期立即給予氯吡格雷300-600mg的負(fù)荷劑量,然后每天75mg維持。在考慮行PCI的患者,可使用600mg氯吡格雷作為負(fù)荷劑量以更迅速地抑制血小板的功能。無(wú)論接受內(nèi)科保守治療、PCI還是CABG的患者,均能從雙聯(lián)抗血小板治療中獲益。多數(shù)指南推薦置入藥物洗脫支架(DES后應(yīng)使用雙聯(lián)抗血小板藥物至少1年。為預(yù)防PCI術(shù)后極晚期血栓形成,是否應(yīng)將阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合使用時(shí)間從目前的912個(gè)月療程延長(zhǎng)至2年或更長(zhǎng)時(shí)間?最新發(fā)表的PCI術(shù)后的隨訪研究結(jié)果顯示,

5、使用氯吡格雷>12個(gè)月組的患者24個(gè)月死亡率明顯低于使用氯吡格雷<12個(gè)月組的患者,死亡和心肌梗死(myocardial infarction,MI的聯(lián)合終點(diǎn)也低于后者,由此證實(shí),延長(zhǎng)氯吡格雷使用時(shí)間(>1年會(huì)給DES患者帶來(lái)益處,但這仍需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。目前,在臨床實(shí)踐中決定雙聯(lián)抗血小板藥物的使用時(shí)間應(yīng)綜合考慮出血并發(fā)癥和費(fèi)用效益比。正在進(jìn)行的INSIGHT試驗(yàn)也比較了置入DES患者氯吡格雷的標(biāo)準(zhǔn)治療和延長(zhǎng)治療的療效,期待它的結(jié)果會(huì)為我們帶來(lái)更準(zhǔn)確的答案。在中危和高危的患者,尤其是存在肌鈣蛋白升高或糖尿病者,建議在雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上,加用GP IIb/IIIa受體

6、拮抗劑。大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示GPb/a受體拮抗劑可使接受PCI術(shù)的ACS患者的死亡率和缺血事件的發(fā)生率明顯降低。薈萃分析表明,GPb/a受體拮抗劑對(duì)接受PCI的ACS患者益處最大;對(duì)未常規(guī)計(jì)劃進(jìn)行但可能接受PCI的患者有中等益處;對(duì)不進(jìn)行PCI 的患者益處最小。2007年ACC/AHA/SCAI關(guān)于UA/NSTEMI的PCI指南指出:對(duì)預(yù)行PCI的UA/NSTEMI患者,尤其是高?；颊?應(yīng)靜脈應(yīng)用GPb/a拮抗劑。對(duì)可能行PCI的患者,阿昔單抗是上游GPb/a受體拮抗劑的首選藥物,對(duì)于不行PCI的患者,依替巴肽或替羅非班是首選藥物。ACC/AHA 2007年關(guān)于STEMI的PCI指南指出,對(duì)

7、于已接受抗凝、擬行PCI的患者,應(yīng)考慮應(yīng)用GP b/a受體拮抗劑。西洛他唑?yàn)檫x擇性的磷酸二酯酶抑制劑,除有抗血小板聚集和舒張周圍血管的作用外,它還具有抗平滑肌細(xì)胞增生、改善內(nèi)皮功能等作用。近年來(lái),一些基礎(chǔ)和臨床研究顯示,西洛他唑可降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓的形成和再狹窄。DECLARE-LONG及DECLARE-DIABETES研究結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療相比,包括西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療可顯著降低支架內(nèi)再狹窄率及主要不良心臟事件,且不顯著增加出血事件。但西洛他唑預(yù)防PCI術(shù)后急性并發(fā)癥的研究證據(jù)尚不充分。目前,歐美冠心病指南中尚沒(méi)有對(duì)西洛他唑的推薦,但PCI術(shù)后有氯吡格雷禁忌證的患者

8、,可以考慮用西洛他唑替代。近年來(lái)新研制出的ADP P2Y12受體拮抗劑包括普拉格雷(Prasugrel、替格雷洛(Ticagrelor,AZD6140和坎格雷洛(Cangrelor,研究數(shù)據(jù)顯示,三者的抗血小板作用均強(qiáng)于氯吡格雷。目前,3種新型抗血小板藥物正在進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究。二、抗凝治療對(duì)于ACS患者,推薦在抗血小板治療的基礎(chǔ)上同時(shí)根據(jù)缺血和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)決定是否使用抗凝治療。目前臨床上最常使用的抗凝藥物包括普通肝素(UFH、低分子肝素(LMWH等,這些藥物的臨床價(jià)值已得到許多大型臨床試驗(yàn)的證實(shí)而廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。而一系列新型抗凝藥物包括磺達(dá)肝素(fondaparin

9、ux、比伐盧定(bivalirudin等憑借各自的特點(diǎn),新近也已開始應(yīng)用于ACS患者的治療。LMWH療效穩(wěn)定,不需監(jiān)測(cè)APTT或ACT,出血、血小板減少等合并癥少。在急診介入治療方案中,應(yīng)立即開始使用UFH或LMWH;PCI術(shù)時(shí),無(wú)論最初使用的抗凝藥是UFH還是LMWH,應(yīng)在術(shù)中繼續(xù)使用;PCI術(shù)后24小時(shí)內(nèi)可以停用抗凝藥物。在藥物治療方案中,LMWH可持續(xù)使用至出院時(shí)。多項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示:對(duì)于非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者,依諾肝素治療的療效優(yōu)于普通肝素,而出血的風(fēng)險(xiǎn)兩者相當(dāng)。依諾肝素治療的優(yōu)越性在1年隨訪期內(nèi)持續(xù)存在。華法林低強(qiáng)度或中等強(qiáng)度抗凝不能使NSTE-ACS患者受益,因而

10、不宜使用;但是如果合并心房顫動(dòng)或人工機(jī)械瓣,則應(yīng)使用華法林?；沁_(dá)肝癸鈉是第一個(gè)人工合成的Xa因子選擇性抑制劑,以1:1的比例與抗凝血酶(AT上的戊糖結(jié)構(gòu)結(jié)合而抑制因子X(jué)a,這種結(jié)合是可逆的。磺達(dá)肝癸鈉不影響AT對(duì)凝血酶(IIa因子的抑制,與血小板也沒(méi)有相互作用,經(jīng)靜脈或者皮下給藥后,僅導(dǎo)致aPTT或PT時(shí)間輕度異常,且不影響AT水平和出血時(shí)間。PENTUA研究顯示,小劑量磺達(dá)肝癸鈉有效性與依諾肝素組相似,但出血發(fā)生率顯著降低,該研究確立了2.5mg/d是治療ACS患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量。OASIS-5 研究奠定了磺達(dá)肝癸鈉在NSTE-ASC患者抗凝治療的地位,磺達(dá)肝癸鈉(2.5 mg/d皮下注射8天近

11、期療效不劣于依諾肝素(1 mg/kg一天兩次,嚴(yán)重出血事件發(fā)生率顯著低于依諾肝素,但磺達(dá)肝癸鈉冠脈導(dǎo)管內(nèi)的血栓形成高于依諾肝素(0.9%和0.4%,P=0.001。ESC指南中在非急癥情況下如果尚未決定是否采用早期有創(chuàng)性治療策略均推薦磺達(dá)肝癸鈉(IA。ACC/AHA指南中對(duì)保守策略推薦推薦磺達(dá)肝癸鈉(IB并對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者更推薦使用(IB。OASIS-6研究是一項(xiàng)在STE-AMI患者中評(píng)價(jià)磺達(dá)肝癸鈉與對(duì)照治療的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究。結(jié)果顯示,與常規(guī)治療相比,磺達(dá)肝癸鈉顯著降低近期事件發(fā)生率。ACC/AHA及ESC STEMI指南對(duì)接受非再灌注治療患者均推薦磺達(dá)肝癸鈉(IB。AC

12、C/AHA指南對(duì)接受纖維蛋白溶解再灌注治療患者推薦磺達(dá)肝癸鈉(IB。ESC指南對(duì)接受鏈激酶溶栓治療患者推薦磺達(dá)肝癸鈉(IIaB。高齡是抗栓治療出血的危險(xiǎn)因素,腎功能不全也是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有ACS患者應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行腎臟功能評(píng)價(jià),尤其是老年人、低體重和女性患者,建議采用Cockroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率?，F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)表明,磺達(dá)肝癸鈉不宜用于肌酐清除率<20ml/min的患者,肌酐清除率為20至50 ml/min的患者進(jìn)行靜脈血栓栓塞預(yù)防時(shí),給藥劑量應(yīng)減少至1.5mg,每日一次。OASIS-5研究中, 65歲以上患者出血發(fā)生率明顯高于65歲以下患者,但是與依諾肝素比較,磺達(dá)肝癸鈉出血危險(xiǎn)仍較低,無(wú)腎功能受損的老年患者(>75歲無(wú)需調(diào)整劑量。肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT是肝素的常見并發(fā)癥,也是藥物相關(guān)性免疫介導(dǎo)血小板減少最常