2020年膿毒癥與膿毒性休克治療新標(biāo)準(zhǔn)

1、2020年膿毒癥與膿毒性休克治療新標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥，尤其是膿毒性休克，應(yīng)視同中風(fēng)和急性心肌梗死一樣的醫(yī)學(xué)緊急情況，需要迅速識別、使用適當(dāng)?shù)目咕幬?、仔?xì)的血流動力學(xué)支持和控制感染來源。膿毒癥的迅速識別和液體復(fù)蘇是至關(guān)重要的，但早期發(fā)現(xiàn)膿毒癥具有挑戰(zhàn)性，目前最佳管理實踐也在不斷發(fā)展，隨著治療策略的趨勢改變，對膿毒癥生理和最佳實踐指南的理解至關(guān)重要。1 .膿毒癥常見并危及生命膿毒癥在美國每年影響75萬例患者，是危重病人死亡的主要原因，每年造成21萬多人死亡。約15%的膿毒癥惡化為膿毒性休克，約占ICU住院比例的10%,其病死率達(dá)50%。2000年至2008年問，美國的膿毒癥發(fā)病率翻了一番，這是因為老齡化

2、人口的慢性病增多，并且抗菌藥物耐藥、有創(chuàng)操作、免疫抑制劑及化療的增加，與膿毒癥相關(guān)的醫(yī)療開支每年超過203億美元。2 .定義演變1991年，膿毒癥首次被定義為疑似或確診感染并符合以下兩個或兩個以上標(biāo)準(zhǔn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)(1)體溫36c或38C(2)心率90(3)呼吸頻率m2砍/分，或二氧化碳分壓32mmHg(4)白細(xì)胞計數(shù)4X10a9/LJiE12X10A9/L嚴(yán)重膿毒癥被定義為膿毒癥發(fā)展為器官功能障礙、組織低灌注，或低血壓。膿毒性休克被定義膿毒癥盡管進(jìn)行了大量液體復(fù)蘇仍需血管活性藥物支持的伴低血壓和器官功能障礙者。2001年，膿毒癥定義進(jìn)行了臨床和實驗室指標(biāo)的更新。2004年，

3、拯救膿毒癥運(yùn)動指南依據(jù)這些定義衍生出基于方案的全球膿毒癥治療策略。美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)繼之將膿毒癥定義為感染并符合至少2項SIRSB準(zhǔn)，嚴(yán)重膿毒癥定義為月毒癥伴器官功能障礙(包括血乳酸2mmol/L),膿毒癥經(jīng)液體復(fù)蘇無效而需血管加壓藥支持或血乳酸/=4者則定義為膿毒性休克。2016年，sepsis-3委員會發(fā)布了以下新定義：膿毒癥是指由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致器官功能障礙的一種危及生命的情況。膿毒性休克是指膿毒癥患者循環(huán)、細(xì)胞及代謝異常，表現(xiàn)為液體難治性低血壓需血管加壓藥治療，并伴有組織低灌注（乳酸2mmol/L）。而嚴(yán)重膿毒癥的定義被取消。多個定義產(chǎn)生臨床混亂CMS和國

4、際共識的定義目前都用于臨床實踐，二者有不同的術(shù)語和不同的膿毒癥發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，包括血壓和乳酸臨界值。CMS繼續(xù)推薦SIRS!于膿毒癥的識別，而Sepsis-3則使用序貫器官衰竭評估（SOFA）戈快速版本（qSOFA）B定義膿毒癥（見下文）。這導(dǎo)致臨床醫(yī)生之間的混亂并引起治療方案的爭議。識別高風(fēng)險工具：SOFA?口qSOFASOFAf艮繁瑣SOFA一種由氧合指數(shù)、血小板計數(shù)、GCSF分、膽紅素水平、肌酊水平（或尿量）及平均動脈壓（或是否需要使用血管活性藥物）組成的評價主要器官功能障礙的客觀評分系統(tǒng)。它通常用于臨床和研究實踐中追蹤單個或多個器官衰竭。但所需的信息收集起來比較麻煩，通常不能在床邊獲得以幫助

5、臨床決策。qSOFA®簡單Singer等人比較SOFAf口SIRSt確定了與膿毒癥不良結(jié)局相關(guān)的器官功能障礙的3個獨立預(yù)測因子，以建立簡化的qSOFA評分：（1）呼吸頻率221/分（2）收縮壓100mmHg（3）意識改變（GCS15疑似或確診感染的病人如果qSOFA分/=2則作為諸如更加頻繁監(jiān)測和入住ICU的積極治療的觸發(fā)因素，qSOFA勺優(yōu)勢在于其在臨床實踐中易于獲得。但是，qSOFAfe有其局限性雖然qSOFA可以識別出嚴(yán)重的器官功能障礙，并預(yù)測膿毒癥的死亡風(fēng)險，但仍有局限性。其中一個便是，它依賴于臨床醫(yī)生具備將感染確定是為器官功能障礙原因的能力，但這可能在早期并不明顯，使其對診

6、斷早期膿毒癥的敏感性較弱。此外，先前存在的慢性病可能影響精準(zhǔn)的qSOF所口SOFA評分。第三，qSOFAft在ICU之外得到驗證，在已經(jīng)進(jìn)入ICU的患者中的使用有限。已有研究建議使用SIRSB準(zhǔn)識別膿毒癥，而qSOFA僅應(yīng)作為膿毒癥分揀工具。3 .抗菌藥物的使用及早使用廣譜抗菌藥物延遲使用抗菌藥物與病死率的顯著增加有關(guān)。在采集膿毒癥相關(guān)標(biāo)本后，應(yīng)在考慮為膿毒癥后的第一個小時內(nèi)給予適當(dāng)?shù)目咕幬镏委?。最初的抗菌藥物?yīng)該是廣譜的，能覆蓋所有可能的病原體。為了確保足夠的覆蓋率，特別是在膿毒性休克，應(yīng)采取多藥治療方案。經(jīng)驗性抗菌治療的選擇應(yīng)結(jié)合感染部位、既往抗菌藥物使用情況、當(dāng)?shù)匾话悴≡w藥敏情況、免

7、疫抑制及耐藥病原體危險因素等。對于感染革蘭氏陰性菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）可能性很高的患者，應(yīng)進(jìn)行雙重覆蓋。對于高度懷疑存在感染多藥耐藥病原體的情形，覆蓋雙革蘭氏陰性菌可能是合適的，如假單胞菌或不動桿菌。如果懷疑醫(yī)院感染是膿毒癥的原因，則建議使用抗MRSA藥物。適當(dāng)?shù)膭┝恳埠苤匾?，因為療效取決于藥物的峰值血藥濃度和血藥濃度保持高于病原體最低抑制濃度的時間。初始較高的負(fù)荷劑量可能是達(dá)到治療性血液水平的最佳策略，進(jìn)一步的劑量選擇則是依據(jù)感染科或藥師會診意見及根據(jù)需要對治療藥物進(jìn)行檢測?？紤]真菌感染在過去的幾十年里，由于真菌引起的膿毒癥發(fā)病率增加了200%。對于有風(fēng)險的病人應(yīng)考慮抗真菌

8、藥物，包括全腸外營養(yǎng)，近期暴露于廣譜抗菌藥物，腹腔臟器穿孔，免疫功能低下狀態(tài)，或臨床高度懷疑真菌感染時。膿毒性休克時如具有真菌感染的危險因素，應(yīng)考慮加用棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)體，唾類則適合于血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者。早期降級及停藥抗菌藥物不是無害的：長期使用廣譜抗菌藥物與耐藥、艱難梭菌感染甚至死亡有關(guān)。需要一種強(qiáng)有力的降級策略來平衡最初的廣譜方法。一種實用的策略即為采取開始時特別是在低血壓的情況下采用廣譜抗菌藥物，然后依據(jù)當(dāng)?shù)夭≡w藥敏情況迅速降級到一種窄譜抗菌藥物。如果臨床表明該疾病并非由于上述感染引起，則應(yīng)該立即停止使用抗菌藥物。已發(fā)現(xiàn)一種快速鼻咽拭子PCRt檢測MRSA用于指導(dǎo)降級的方法是

9、安全的，并能顯著減少萬古霉素和利奈唾胺的經(jīng)驗性使用?？咕幬锏慕导墤?yīng)該是每天討論的，并且應(yīng)該是每天查房的重要內(nèi)容。對于大多數(shù)感染病例，7至10天的療程甚至更短天數(shù)可能是合適的，盡管那些無法控制感染源、免疫功能低下、金葡菌菌血癥、心內(nèi)膜炎及真菌感染者可能需要更長的療程。4 .液體復(fù)蘇膿毒癥與血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管滲漏與有效循環(huán)血量減少、靜脈回流減少有關(guān)。這些血流動力學(xué)效應(yīng)導(dǎo)致組織灌注受損和器官功能障礙。膿毒癥和膿毒性休克復(fù)蘇的目的是恢復(fù)血管內(nèi)容量，增加組織氧輸送，并逆轉(zhuǎn)器官功能障礙。建議在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克后3小時內(nèi)進(jìn)行30mL/Kg的液體復(fù)蘇。但目前只有有限的數(shù)據(jù)支持該建議，并且持續(xù)的液體

10、正平衡造成傷害的數(shù)據(jù)正在增長。已有警示不要給過多的液體，特別是在心肺儲備有限的病人，因其可引起肺水月中、低氧血癥、呼吸衰竭、其他器官水月中、腹內(nèi)壓增高，延長ICU住院時間和機(jī)械通氣時間，甚至增加死亡風(fēng)險?？紤]到這一點，應(yīng)對液體復(fù)蘇進(jìn)行如下管理:搶救階段：在最初的幾分鐘到幾個小時內(nèi)，需要大劑量液體（1-2L晶體溶液）來逆轉(zhuǎn)低灌注和休克。優(yōu)化階段：應(yīng)權(quán)衡給予額外液體以改善心輸出量和組織灌注的益處和潛在危害穩(wěn)定階段：在膿毒性休克發(fā)生后24-48小時內(nèi)，應(yīng)嘗試實現(xiàn)凈中性或輕度負(fù)平衡。撤退階段：以休克消退和器官恢復(fù)為標(biāo)志，應(yīng)觸發(fā)積極的液體去除策略。動態(tài)評估容量狀態(tài)臨床醫(yī)生應(yīng)該避免使用靜態(tài)方法評估容量狀態(tài)

11、。與使用肺動脈導(dǎo)管進(jìn)行熱稀釋法評估相比，中心靜脈壓指導(dǎo)復(fù)蘇已被發(fā)現(xiàn)只在一半的病例中才是準(zhǔn)確的。2017的薈萃分析顯示在目標(biāo)導(dǎo)向治療中，使用動態(tài)評估容量的方式與較低的病死率風(fēng)險、較短的ICU住院時間和較短的機(jī)械通氣時間有關(guān)。動態(tài)測量被用來估計額外容量對心臟輸出的影響。有兩種使用方法：快速推注或被動抬腿試驗。后一種方法是通過改變體位（由半臥位到平臥位再到同時被動地抬起雙腿）將200-300mL的血液從下肢回流到中央循環(huán)。這兩種方法所導(dǎo)致的心輸出量變化可通過直接測量（如熱稀釋法、心超或脈沖輪廓分析）或使用替代方法（如脈壓變化）進(jìn)行測量。此外，心輸出量的變化可以通過機(jī)械通氣時呼吸機(jī)上的心肺交互作用來評

12、估，即在吸氣和呼氣循環(huán)中使用脈壓變化、搏出量變異及下腔靜脈直徑變異來評估胸腔內(nèi)壓力的變化，繼而反映心輸出量變化。上述動態(tài)測量在預(yù)測預(yù)負(fù)荷反應(yīng)性方面比靜態(tài)測量更準(zhǔn)確，因此建議應(yīng)用于指導(dǎo)流體管理。但它們確實是局限性。盡管給予液體推注仍是危重病人的金標(biāo)準(zhǔn)，但不加區(qū)別地給予液體會帶來液體過量的風(fēng)險。以上提到的動態(tài)指標(biāo)在預(yù)測前負(fù)荷反映時比靜態(tài)指標(biāo)更為準(zhǔn)確，因此推薦用來指導(dǎo)液體管理。但也確實存在局限性。盡管給予液體沖擊仍然是危重病人容量反應(yīng)性的金標(biāo)準(zhǔn)，這種操作還是存在液體過負(fù)荷的風(fēng)險。心律失常、有自主呼吸、胸腔或腹腔開放情況下的心肺交互作用判斷是不準(zhǔn)確的，而對此方面來說，大多數(shù)危重病人都不在此范圍，因此在

13、其使用上局限性還是挺大的。與其他動態(tài)測量不同，被動抬腿測試在有自主呼吸、心律失常及低潮氣量通氣的患者中是準(zhǔn)確的。由于其優(yōu)異的敏感性和特異性，我們目前建議采用被動抬腿試驗來確定液體的反應(yīng)性。5 .使用乳酸水平指導(dǎo)復(fù)蘇乳酸指導(dǎo)的復(fù)蘇可顯著降低與乳酸水平升高（4mmol/L）相關(guān)的病死率。膿毒癥期間乳酸升高可能是由于組織缺氧、糖酵解加速、高腎上腺素能狀態(tài)、藥物（腎上腺素，&2激動劑）或肝衰竭引起的。測量乳酸水平是評估復(fù)蘇反應(yīng)的客觀方法，優(yōu)于其他臨床指標(biāo)。目前仍然是膿毒癥定義及SSC旨南集束化的內(nèi)容。盡管乳酸不是反映組織低灌注的直接替代物，但它是評估終末器官灌注不足的主要手段。中心靜脈血氧飽和

14、度指導(dǎo)復(fù)蘇與乳酸指導(dǎo)復(fù)蘇相比沒有任何優(yōu)勢。微血管評估設(shè)備是指導(dǎo)復(fù)蘇的有前途的工具，但其使用仍然局限于臨床研究。雖然最佳復(fù)蘇終點尚不清楚，但指導(dǎo)復(fù)蘇的關(guān)鍵變量包括綜合使用體格檢查、外周灌注，乳酸消除率及動態(tài)前負(fù)荷反應(yīng)性。平衡晶體液優(yōu)于等滲液在膿毒癥和膿毒性休克中，推薦使用晶體液（等滲鹽水或平衡晶體液）進(jìn)進(jìn)行液體復(fù)蘇。最佳使用方案目前仍存在爭論，但在過去的十年中，平衡液已成為危重病人的首選。越來越多的證據(jù)表明，平衡晶體液（如乳酸林格氏液與Plasma-Lyte）與較少的腎損傷、較少的腎臟替代治療需要及較低的病死率有關(guān)。止匕外，等滲鹽水與高氯血癥和代謝性酸中毒有關(guān)，并可降低腎皮質(zhì)血流。膠體液未證明存

15、在益處使用膠體液的理由是增加血管內(nèi)滲透壓、減少毛細(xì)血管滲漏，從而減少復(fù)蘇所需的液體量。但是體內(nèi)研究未能證明這種益處。如果需要大量的復(fù)蘇液體以恢復(fù)血管內(nèi)容量，則可以考慮在膿毒癥中使用白蛋白，但是比較晶體液和白蛋白，無論是用于復(fù)蘇還是作為危重病人血清白蛋白增加的一種手段，在發(fā)病率或病死率方面并沒有發(fā)現(xiàn)差異。當(dāng)考慮白蛋白治療膿毒癥或膿毒性休克時，應(yīng)該記住它缺乏有效性及其昂貴的成本（晶體液的20-100倍），羥乙基淀粉是另一種膠體液，具與較高的病死率和較高的腎衰竭發(fā)生率有關(guān)，不應(yīng)用于危重病人的液體復(fù)蘇。6,早期控制感染源膿毒癥和膿毒性休克時，早期控制感染源是必要的。盡管采取了適當(dāng)?shù)膹?fù)蘇措施，但是感染源

16、控制不足可能導(dǎo)致器官功能惡化和血流動力學(xué)不穩(wěn)定。應(yīng)進(jìn)行徹底的體格檢查和適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查，以確定最佳的感染源控制方法及每一種方法的風(fēng)險。一旦初步復(fù)蘇業(yè)已完成，就應(yīng)該在診斷后6-12小時內(nèi)實現(xiàn)感染源的控制，包括拔除深靜脈導(dǎo)管、膿胸引流、經(jīng)皮或手術(shù)處理膽囊炎或腎盂腎炎。7,恢復(fù)正常血壓充分液體復(fù)蘇后持續(xù)低血壓和組織灌注不足是由于失去正常的交感神經(jīng)血管張力，繼而導(dǎo)致血管擴(kuò)張、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、心肌抑制、微循環(huán)障礙及線粒體功能不全。血管加壓藥和正性肌力藥物通過相應(yīng)增加動脈壓和心輸出量來恢復(fù)組織氧輸送。平均動脈壓（MAP）是復(fù)蘇期間首選的血壓指標(biāo)。建議的初始目標(biāo)MAP為65mmHg。對于慢性高血壓患者可能需

17、要定為更高的目標(biāo)，即80-85mmHg,收縮功能降低、老年患者即終末期肝病患者或可耐受較低的目標(biāo)血壓。這些推薦意見是基于我們對重要器官如腦、心臟、腎臟的血管床血流自主調(diào)節(jié)的理解。血壓下降至臨界閾值以下后，組織灌注線性下降。這個臨界閾值在不同器官和個體之間可能會有所不同，隨后可以根據(jù)尿量、精神狀態(tài)或乳酸消除來制定個性化的血壓目標(biāo)。血管加壓藥的滴定以達(dá)到目標(biāo)MAP應(yīng)權(quán)衡潛在副作用（包括心律失常、心血管事件及缺血）。去甲腎上腺素是首選用來確定膿毒性休克最有效的初始和輔助血管活性藥物的一些大型、多中心隨機(jī)對照研究支持去甲腎上腺素比多巴胺具有更低的心律失常風(fēng)險。然而，有兩項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素與腎

18、上腺素、血管加壓素、特利加壓素或苯腎上腺素在臨床結(jié)局和病死率方面的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。目前沒有令人信服的證據(jù)支持其他藥物作為膿毒性休克的一線治療，去甲腎上腺素仍然是實現(xiàn)目標(biāo)MAP的首選血管加壓藥（中等質(zhì)量證據(jù)）。加用另一種升壓藥物可以加用另一種擬交感神經(jīng)藥物，如血管加壓素或腎上腺素以達(dá)到目標(biāo)MAP或用來減少去甲腎上腺素用量。當(dāng)去甲腎上腺素劑量超過40或50ug/min時，通常會加用另一種血管加壓藥物。血管加壓素膿毒性休克時血管加壓素處于缺乏狀態(tài)。將血管加壓素作為一種激素替代治療已被證明可以降低去甲腎上腺素的用量。隨機(jī)對照試驗表明，在去甲腎上腺素的基礎(chǔ)上加用血管加壓素與血管加壓素單藥相比未能顯示

19、任何生存效益或減少腎衰竭。證據(jù)表明血管加壓素替代去甲腎上腺素作為一線藥物的作用仍然有限，但血管加壓素仍然是去甲腎上腺素的首選輔助用藥。腎上腺素腎上腺素是由指南推薦的二線血管加壓藥。它具有強(qiáng)效的a-和伊腎上腺素能活性，通過增加MAP來增加心輸出量和血管張力。但其使用受到心動過速、心律失常及短暫乳酸酸中毒的風(fēng)險限制。多巴胺在膿毒癥時不建議使用多巴胺，因其容易誘發(fā)快速性心律失常及產(chǎn)生顯著的不良臨床結(jié)局。苯腎上腺素（又作去氧腎上腺素）是一種通常用于膿毒性休克的純a-腎上腺素能激動劑，盡管其有效性和安全性的數(shù)據(jù)有限。曾因去甲腎上腺素緊缺，一項多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)苯腎上腺素可能會增加膿毒癥患者病死率。在還沒

20、有更多臨床證據(jù)出來之前，建議苯腎上腺素目前僅用于膿毒性休克伴有明顯的快速心律失常時，或作為難治性血管擴(kuò)張性休克的輔助治療。血管緊張素II血管緊張素II最近被批準(zhǔn)用于膿毒性休克。其激活血管緊張素1a型和1b型受體后使平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加，繼而促進(jìn)血管收縮。最近的一項試驗表明，在接受大劑量血管加壓藥的難治性血管擴(kuò)張性休克的患者中，加用血管緊張素II可改善血壓。但是，關(guān)于血管緊張素II的安全性及其在難治性休克救治流程中的精準(zhǔn)作用尚待明確。正性肌力藥膿毒癥所致的心肌病或合并有休克狀態(tài)經(jīng)液體復(fù)蘇后心輸出量仍不足的患者可能需要加用正性肌力藥。膿毒性休克時關(guān)于理想的正性肌力藥選擇的數(shù)據(jù)有限，但臨床上常

21、常使用腎上腺素和多巴酚丁胺。對于膿毒性休克患者，研究發(fā)現(xiàn)使用去甲腎上腺素十多巴酚丁胺與單獨使用腎上腺素相比，二者在病死率、副作用及休克持續(xù)時間之間無顯著差異。有限的數(shù)據(jù)支持米力農(nóng)和左西孟旦優(yōu)于多巴酚丁胺。如果使用正性肌力藥，應(yīng)通過監(jiān)測心輸出量、中心靜脈氧飽和度或其他能反映組織灌注的指標(biāo)變化來監(jiān)測藥物的反應(yīng)性。8 .糖皮質(zhì)激素存在爭議糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)膿毒癥時激增的炎癥反應(yīng)，并有助于改善膿毒癥相關(guān)的因皮質(zhì)抑制或糖皮質(zhì)激素組織抵抗所導(dǎo)致的皮質(zhì)功能不全。在膿毒性休克中，糖皮質(zhì)激素有助于減少血管加壓藥的使用，并減少休克的持續(xù)時間、呼吸機(jī)的使用及ICU住院時間。然而，仍無確鑿證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素可改善臨床結(jié)局和患者生存。因此，如果液體復(fù)蘇和血管加壓藥仍能足以恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，則不推薦將其用于膿毒性休克。而對于需要高劑量血管加壓藥支持的患者，則可將糖皮質(zhì)激素作為