房顫患者選擇抗凝還是左心耳封堵術(shù)

1、.房顫患者選擇抗凝還是左心耳封堵術(shù).一、INR控制不佳致卒中風險升高對于心房顫動患者，現(xiàn)在臨床上面臨的選擇是抗凝還是左心耳封堵術(shù)。無論是傳統(tǒng)抗凝藥還是新型抗凝藥都存在一定的局限性。首先看華法林INR達標率控制在2.03.0之間，達標率達到70%100%。反之，如果不抗凝或者達標率低的話，那么生存率也顯著下降。所以，抗凝治療首先抗凝強度的控制非常重要。在國際上，抗凝50%都是達標的。在臨床中，有一半的病人很難穩(wěn)定地維持在達標范圍內(nèi)。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，不管任何年齡段，只要達到5年，停藥率非常高。大約60%的患者不能繼續(xù)堅持服用華法林。二、新型抗凝藥物目前新型抗凝藥出現(xiàn)的越來越多。在2009年歐洲心臟病

2、學會年會上，首次公布迄今為止最大型的房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗RE-LY（新型凝血酶直接抑制劑達比加群酯長期抗凝治療的隨機評價）研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，達比加群酯（150mg bid）在同時減少缺血性卒中和出血性卒中方面優(yōu)于華法林，研究還顯示了與控制良好的華法林治療相比，達比加群酯在減少致命性出血事件以及顱內(nèi)出血事件方面具有顯著優(yōu)勢。利伐沙班在治療期間，栓塞減少21%，阿哌沙班減少栓塞21%。最重要的是出血，AVERROES研究是一項雙盲研究，5599名中風高危且不適合維生素K拮抗劑患者隨機分入阿哌沙班（5 mg bid）或阿司匹林（81324 mg/d）組，明確阿哌沙班是否優(yōu)于阿司匹林。平均隨訪1.1年。

3、主要研究終點為中風或全身栓塞事件。死亡率在阿哌沙班和阿司匹林組分別為3.5%/年和4.4%/年（HR 0.79，95% CI 0.621.02，P0.07）。主要出血事件在阿哌沙班組和阿司匹林組分別為44個（1.4%/年）和39個（1.2%/年）（HR1.13，95% CI 0.741.75，P0.57）；11名阿哌沙班和13名阿司匹林組患者發(fā)生了顱內(nèi)出血事件。心血管疾病導致首次住院的危險性在阿哌沙班組明顯降低（12.6%/年vs15.9%/年，P0.001），與阿司匹林組比較。亞組分析得出類似結(jié)果（圖1）。AVERROES研究顯示,對于不適合維生素K拮抗劑治療的房顫患者，與阿司匹林相比，阿哌

4、沙班降低卒中或全身性栓塞的風險大于50%，同時并不增加大出血的發(fā)生率。此外，阿哌沙班與阿司匹林相比，缺血性事件和大出血的復合終點、心血管原因住院、嚴重不良事件顯著減少和停藥率均明顯降低。阿哌沙班作為新型的口服抗凝制劑在減少血栓栓塞事件上毋庸置疑優(yōu)于阿司匹林，即使在過去曾經(jīng)應用過華法林不能耐受或出血的患者中應用阿哌沙班，與阿司匹林相比仍能明顯減少血栓栓塞事件，且不增加大出血發(fā)生率。為這些不愿或不適合服用華法林而又需要抗凝治療的患者提供了更好的選擇。以往的薈萃分析顯示，華法林與阿司匹林在房顫抗栓治療中相比療效更好，但出血增加。而AVERROES研究中阿哌沙班在療效更優(yōu)同時大出血的發(fā)生率與阿司匹林相

5、當?shù)那闆r下，證實了其具有非常好的安全性。房顫伴有栓塞危險因素的患者大多需要長期抗凝治療，需要抗凝藥物應具有很好的耐受性，方便長期服用。阿司匹林廣泛應用于冠心病患者的一級預防及二級預防，已經(jīng)被證實具有良好的耐受性。AVERROSE研究中阿哌沙班的停藥物比阿司匹林降低12%，且不良事件少。印證了阿哌沙班具有很好的耐受性，方便長期服用。AVERROES研究通過阿哌沙班與阿司匹林在房顫抗栓治療中的比較，證實了前者在有效性、安全性、耐受性方面的優(yōu)勢。為不適宜應用華法林的患者提供更好的選擇。結(jié)合ARISTOTLE和AVERROES兩項研究來看，在有效性方面，與華法林相比阿哌沙班使卒中或體循環(huán)栓塞風險顯著降

6、低21%，與阿司匹林相比降低55%；在安全性方面，與華法林相比阿哌沙班使大出血風險降低31%，和阿司匹林相當;在耐受性方面，阿哌沙班組停藥率較華法林組降低27.5%，較阿司匹林組降低12%。此外，阿哌沙班較華法林降低死亡風險11%，是至今唯一被研究證實不但卒中預防的效果優(yōu)于華法林，大出血的風險顯著低于華法林，同時降低全因死亡率的新型口服抗凝血藥。最近有關(guān)新型口服抗凝血藥與華法林的多項大型多中心隨機臨床試驗，包括RE-LY研究和ROCKET-AF研究等，在卒中預防方面均顯示了與華法林相比有較大的優(yōu)勢。新型口服抗凝血藥因不需血藥監(jiān)測，服用方便，必將為房顫患者卒中預防提供更好的選擇，從而改善我國房顫

7、抗凝治療的現(xiàn)狀?？偟膩碚f，新型口服抗凝藥可減少出血性卒中達50%以上。在2012年歐洲房顫管理指南中，抗凝治療適應證進一步擴張。比起2006年的抗凝治療指南，房顫在歐洲的新房顫指南里，抗凝治療適應證擴大了50%?？寡“逯委煟ㄈ绨⑺酒チ致?lián)用氯吡格雷或者當患者無法耐受兩藥聯(lián)用而采取效果更差的阿司匹林單藥應用）以預防卒中應當僅限用于拒絕服用任何形式的口服抗凝藥物的房顫患者。ESC2012年房顫管理指南關(guān)于NOAC更新內(nèi)容如下：1. 患者具有OAC適應證，無法維持INR在2.03.0之間（因華法林副作用、不能或不愿意監(jiān)測INR）。（類適應證，證據(jù)水平B）2. 建議患者服用OAC時，首選NOAC。（a

8、類適應證，證據(jù)水平B）3. 達比加群多數(shù)患者150 mg bid；年齡大于80歲，服用相關(guān)藥物（如維拉帕米等），高出血風險和中度腎功能受損110 mg bid（CrCL 3049 ml/min）。（a類適應證，證據(jù)水平C）4. 利伐沙班常規(guī)20 mg qd，中度腎功能受損者15 mgbid。（a類適應證，證據(jù)水平C）5. 服用NOAC的患者每年需作至少一次腎功能檢查，腎功能障礙者，每年腎功能檢查23次。（a類適應證，證據(jù)水平B）6. 對于嚴重腎功能受損者，不推薦NOAC（CrCL<30ml/min）。（類適應證，證據(jù)水平A）達比加群150 mg bid顯著降低卒中和全身性栓塞的發(fā)生風險，

9、包括出血性卒中。臨床試驗中，由于種種原因OAC停藥率依然較高。達比加群150 mg bid和華法林的停藥率分別是16%和10%；2年時停藥率分別為21%和18%，而因消化不良的停藥率，達比加群150 mg bid和華法林的停藥率為11.3%和5.8%。三、左心耳封堵術(shù)預防卒中服藥抗凝藥過程是漫長的，而且作用局限。就算效果是完美的，也不可以全部應用。無論是NOAC包括直接凝血酶抑制劑（達比加群），或因子a抑制劑（利伐沙班，阿哌沙班）還是華法林，大約21%28%的患者會因為藥物不良反應會因為出血，主要是消化道出血而停藥。至少有20%25%的患者無法長期口服抗凝藥。左心耳是一個帶鉤的長管狀結(jié)構(gòu)，心耳

10、壁由梳狀肌形成小梁，小梁間有縫隙。左心耳和左房腔之間有一直徑1040 mm的頸，位于左上肺靜脈和二尖瓣瓣環(huán)之間，冠狀動脈回旋支靠近左心耳開口基底部。左心耳獨特的鉤狀結(jié)構(gòu)以及內(nèi)膜面豐富的肌小梁易于造成血流淤滯；房顫患者心腔內(nèi)徑增大和左心耳心內(nèi)膜纖維化等都是血栓形成的誘發(fā)因素。非瓣膜病房顫患者左房血栓90%以上存在于左心耳，左心耳中血栓形成使腦卒中發(fā)生率增加3倍。即使恢復竇律后，左心耳收縮頓抑，仍有可能再形成血栓。盡管房顫時血栓主要來自于左心耳，但并非全部。目前臨床上外科長期使用左心耳切除術(shù)或者閉合術(shù)以減少房顫患者的卒中風險，但迄今尚未有大型對照臨床研究對此提供肯定的證據(jù)。針對WATCHMAN左心

11、耳封堵系統(tǒng)的PROTECT-AF研究提示。WATCHMAN植入成功率88%，WATCHMAN組血栓事件發(fā)生率3.0/人年，WATCHMAN降低卒中相對風險29%（P0.05）。盡管由于學習曲線的原因，封堵組的并發(fā)癥明顯高于口服抗凝藥物組，但其主要終點事件不劣于藥物組。另一組使用Amplatzer Cardiac Plug的研究結(jié)果與此相似。目前，介入性左心耳封堵尚無法作為口服抗凝藥物的替代療法用于卒中的預防。左心耳封堵器（PLAATO和WATCHMAN）的基本結(jié)構(gòu)相似。自膨脹鎳鈦記憶合金籠狀結(jié)構(gòu)支架的外面包被可擴張的高分子聚合物膜，鎳鈦合金支架的桿上有錨鉤（類似魚鉤上的倒刺），可以協(xié)助裝置固定

12、在心耳中以免脫落。高分子聚合物膜可以封閉左心耳心房入口，隔絕左心耳和左房體部，防止血流相通。封堵器置入后，左心房內(nèi)皮細胞會在高分子聚合物膜表面爬行生長，一段時間后形成新的內(nèi)皮。封堵器通過特殊設計的房間隔穿刺鞘和釋放導管釋放。經(jīng)皮左心耳封堵治療系指使用特制的封堵器使LAA閉塞，從而達到預防心房顫動血栓栓塞目的，是近年來發(fā)展起來的一種創(chuàng)傷較小的操作簡單、耗時較少的治療方法，目前許多學者致力于應用該技術(shù)預防心房顫動血栓栓塞的研究，并取得了很大的進展。從2001年開始，經(jīng)皮左心耳封堵治療先后在動物身上、人身上進行了實驗研究。早期研究使用的是PLAATO左心耳封堵器，初步證實了該項技術(shù)的可行性、安全性和

13、有效性。2002年Nakai等首先在Circulation 2002 Apr 23;105(16):1887-9上發(fā)表了25條狗置入PLAATO封堵器的實驗結(jié)果，術(shù)中采用心腔內(nèi)超聲和左心房造影來確定封堵器周圍是否有滲漏，有滲漏者重新選擇合適型號的封堵器。所有的實驗動物均成功地置入了封堵器，隨訪2天6個月，封堵器無移位、變形、表面無血栓形成。將實驗動物安樂死后行組織學檢測顯示：術(shù)后1個月，封堵器左心房側(cè)表面內(nèi)皮覆蓋率為90%，術(shù)后3個月為100%。同年Sievert等在Circulation 上發(fā)表文章，最先報道了在人身上置入PLAATO封堵器的可行性和安全性。該研究入選了15名不適合長期抗凝治

14、療并有腦卒中高危風險的慢性房顫患者，14例患者均一次置入成功，術(shù)后1個月經(jīng)胸片及食管內(nèi)心臟超聲（TEE）證實封堵器無移位、破損，其心房面光滑，無血栓形成。PREVAIL試驗是一項前瞻性、隨機、多中心的研究。在美國的41個醫(yī)療中心入選了407名患者，隨機以21的比例分配到封堵器治療組和華法林對照組。主要終點：術(shù)后7天內(nèi)死亡率，缺血性卒中，栓塞和需干預的其他并發(fā)癥；復合終點：卒中、栓塞，心血管/不能解釋的死亡；7天后缺血性卒中/栓塞發(fā)生率。試驗有新加入的中心和新的術(shù)者，但均得到強化訓練，非常有效。封堵器的置入成功率為95.1%，較先前的PROTECT-AF試驗的置入成功率91%明顯提高。與PROT

15、ECT-AF 試驗中心臟穿孔發(fā)生率1.6%相比，PREVAIL試驗中已降至0.4%。PROTECT-AF試驗中的心包填塞為2.4%，而PREVAIL為1.5%。這兩個試驗都沒有出現(xiàn)手術(shù)操作相關(guān)的死亡。一級有效終點是比較中風、體循環(huán)栓塞、心血管死亡或無法解釋的死亡的構(gòu)成比，先前的PROTECT試驗恰恰是丟掉了這一可以展示的非劣勢結(jié)果，事件發(fā)生率略高于成功的標準。事實上，這些結(jié)果報告的較早，迄今為止，僅有58名封堵器植入者和30名對照者堅持隨訪至18個月，因而引起了FDA的警覺。盡管參加試驗的患者CHADS2打分略高，平均為2.6分，但與華法林對照組以及華法林既往的研究結(jié)果相比，還是華法林組中風發(fā)

16、生率較低，因此，沒有彰顯出封堵器的優(yōu)勢。WATCHMAN較華法林抗凝不良事件發(fā)生率降低，高?；颊週AA封堵凈臨床獲益更大。微創(chuàng)外科切除左心耳涉及到效益衛(wèi)生經(jīng)濟學。老年人做這樣手術(shù)很安全，左心耳封堵術(shù)過去熱度不高的很大一部分原因就是做得少，并發(fā)癥高?，F(xiàn)在WATCHMAN可以回收了，并發(fā)癥發(fā)生率有所減少。干預左心耳預防卒中首次寫入指南，對于高卒中風險，長期抗凝存在禁忌的房顫患者，行經(jīng)皮左心耳關(guān)閉。四、心內(nèi)及心外聯(lián)合左心耳閉塞術(shù)（LARIAT系統(tǒng)）LARIAT系統(tǒng)是目前唯一獲得美國FDA與歐洲CE注冊許可的產(chǎn)品，其通過心內(nèi)及心外途徑聯(lián)合進行，包括直徑0.025英寸心內(nèi)磁頭導絲和直徑0.035英寸的心

17、外磁頭導絲，這兩種導絲磁性相反，從而達到端頭相吸吻合的目的。心內(nèi)磁頭導絲通過靜脈系統(tǒng)及房間隔穿刺進入左房至左心耳內(nèi)，然后沿導絲將直徑15 mm的順應性閉合球囊導管送到左心耳頂部。另一心外磁頭導絲則經(jīng)皮經(jīng)胸穿刺送到左心耳頂端的心外膜面。心內(nèi)外磁頭導線在磁力的作用下實現(xiàn)隔壁對吻形成心內(nèi)外導絲連接。在造影與食道超聲的引導下，通過LARIAT閉合遞送裝置將預先系好的閉合線圈沿心外導絲套在與球囊充盈的左心耳上，最后通過滑推進行線圈結(jié)扎。術(shù)前應行CT檢查，以除外兩葉或多葉心耳結(jié)構(gòu)等解剖變異，由于同時需要在心外胸腔內(nèi)操作，因此，有胸膜粘連的患者（包括曾經(jīng)做過心臟手術(shù)，心外膜炎及胸部放療）不適合此操作。五、后

18、華法林時代，新抗凝藥、左心耳封堵還是導管消融.歐洲心律學會調(diào)查LAA封堵現(xiàn)狀，目前歐洲有24個中心，平均（10.6±11.7）例/年的手術(shù)量，73%的中心年手術(shù)量10例。50%的中心術(shù)中施行鎮(zhèn)靜麻醉，50%中心施行全麻。手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為010%，其中心包填塞的發(fā)生率為010%，大出血的發(fā)生率為08%，封堵器脫載的發(fā)生率為020%。干預左心耳預防卒中也首次寫入指南。對于高卒中風險，長期抗凝存在禁忌的房顫患者，行經(jīng)皮左心耳關(guān)閉（b類適應證證據(jù)水平B）。接受開胸術(shù)AF的患者同時左心耳切除（b類適應證證據(jù)水平C）。房顫患者的卒中預防至關(guān)重要。雖然華法林及新型抗凝藥物的應用大大降低了卒中事件的發(fā)生，但仍存在出血、用藥量不足、依從性差等缺陷，而且有相當一部分患者用藥療效不顯著或存在抗凝禁忌，卒中隱患仍然存在。左心耳部被認為是房顫患者導致栓塞事件的血栓形成主要部位，對左房耳部解剖及生理更好的認識開啟了左心耳外科閉塞術(shù)及經(jīng)皮左心耳封堵技術(shù)的發(fā)展，而近年來一系列研究表明經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)與傳統(tǒng)藥物治療相比，可降低卒中的發(fā)生率，對于抗凝禁忌的患者尤為適用。OAC仍