藥用丁基橡膠瓶塞標準執(zhí)行情況探討

1、 !藥包材""#$%&(*+,-.,備與設備/0"1-23456-7".0藥用丁基橡膠瓶塞標準執(zhí)行情況探討王飛，司俊杰，程繼強（常州潤德醫(yī)用材料廠，江蘇常州）摘要：從藥用丁基橡膠瓶塞基本性能出發(fā)，對其標準執(zhí)行情況進行了探討。關鍵詞：丁基橡膠瓶塞；標準藥用丁基橡膠塞作為直接與藥品接觸的包裝材料，須使藥品質(zhì)量得以保証，為了加強對藥包材的質(zhì)量控制，隨著丁基膠塞產(chǎn)業(yè)化的進行，國家食品藥品監(jiān)督管理局在年出臺了藥用丁基膠塞行業(yè)標準、。此標準分別就產(chǎn)品的物理、化學生物性能及檢測方法做出了明確的規(guī)定。隨著行業(yè)的不斷發(fā)展以及為了更好地與國際接軌，原標準有些地方已不

2、能滿足藥品的使用要求，國家食品藥品監(jiān)督管理局于年按中國藥典編寫格式進行轉換，在標準的基礎上增加了膠種鑒別、熾灼殘渣不溶性微粒、溶液澄清度和顏色等控制項目。出臺了（藥用氯化丁基橡膠經(jīng)過一段時間的試行，在標準中新增加項目受到方法及儀器影響很大。下面我們就有關項目在執(zhí)行過程中所出現(xiàn)的問題進行一些探討。熾灼殘渣是考查配方中橡膠主體材料含量的一個標準，標準規(guī)定熾灼殘渣不得超過。熾灼殘渣的鑒定方法按版藥典規(guī)定及標準同按兩個實驗方法做出的結果誤差較大。試驗情況生產(chǎn)線上同一配方，同一批次，同一時間生產(chǎn)的產(chǎn)試驗膠塞品；試驗方法依據(jù)標準必須對丁基膠塞的主體丁基膠種進行驗證，標準中增加了紅外圖譜法對丁基膠的鑒別試驗

3、，旨在控制膠塞制造過程中，防止用其它膠種來冒充丁基膠。我公司配合權威檢驗機構制作了企標紅外標準圖譜，但從廣義角度上它只能反映為異戊二烯和異丁烯的混合物。鹵代基的鑒別實驗：鈉片在試管中易被熱裂化被試驗情況試樣試樣坩堝重（）粘流的膠熔體包住，膠熔體形成一層屏蔽膜，造成鹵元素的吸收減少，試驗結果的可比度、準確度較差，特別是硫化后的鹵化丁膠塞中的鹵元素的量更少，這對實驗人員的業(yè)務技能要求更苛刻。另一方面鹵化丁基膠塞中有可能引入含鹵素的硫化促進劑或填料，再鑒別時會被誤認為是鹵化或溴化丁基膠種。熾灼殘渣塞）、（藥用溴化丁基橡膠塞）兩項標準，規(guī)定有兩個實驗方法，由于方法中溫度及所加介質(zhì)不膠種鑒別按版藥典附錄

4、熾灼殘渣檢查法編做：試樣按標準硫化膠灰分實驗方法做：試樣實際試驗結果，如表所示。表樣品重（）實際試驗結果坩堝灰份（）熾灼殘渣或理論灰分收稿日期：作者簡介：王飛（），男，河南登峰人，工程師，主要從事丁基膠塞研究。由表可以看出，試樣實際值與理論值誤差大。試樣基本相符（滿足實驗要求）。主要原因是：!" 機電信息版藥典附錄熾灼殘渣檢查法規(guī)定方法也不同程度地同無機氧化物或碳酸鹽反應生成了硫酸在試驗灰分中因引入了硫酸根離子，使得實驗結果與實際不符。我們可以看出按標準規(guī)定方法的要求檢定的試樣灰分結果，實際值與理論值灰分幾乎接近，因在實驗過程中沒有可溶性的硫酸鹽存在，實得結果更穩(wěn)定。所以說、標準中，

5、用版藥典附錄熾灼殘渣檢查法考核硫化橡膠的灰分和含膠率是不妥當?shù)?，選用硫化膠灰分實驗標準規(guī)定方法應是合適的。不溶性微粒在不同藥典和標準中有不同的檢測方處理工藝等水平如何。標準中是通過光阻法檢測氣泡、硅油對試驗結果影響很大，氣泡影響的因素：（）振蕩儀器振幅對多、硅油量大、結果顯示數(shù)值越大；（）結果影響較大。因此選擇不同振蕩儀器對實驗結果差異很大，我廠分別用不同振幅做對比實驗，通過對比發(fā)現(xiàn)振幅越大產(chǎn)生的微粒越多，所以我們建議在這個項目檢查中，藥廠和膠塞生產(chǎn)廠家應根據(jù)使用時的要求，選擇同一規(guī)格型號的振蕩儀器在振幅相同的條件下操作，這樣實驗結果更具代表性。均加入了濃硫酸，濃硫酸在使有機物碳化完全的同時，

6、法，不溶性微粒也反映出輸液膠塞的外觀、所用配方及鹽，因硫酸鹽分解所需的溫度（一般大于2）很高，不溶性微粒，按現(xiàn)方法去做，存在對試驗結果產(chǎn)生較大不溶性微粒在版藥典中對輸液產(chǎn)品設立了不溶性微化學性能膠塞的化學性能直接影響到藥品的穩(wěn)定性和對藥粒檢查項目，為了防止包裝材料污染藥液，在不同藥典和標準中也對不溶性微粒進行了控制，如表所示。表標準方法光阻法過濾遮光法（光阻法）遮光法超過個超過個變化品質(zhì)量的影響度。其中紫外吸光度、易氧化物、值、鋅離子、銨離子這幾項指標各國藥典和標準中都有較明確規(guī)定。這些項目對膠塞配方中所選用原材料的純度以及硫化劑、促進劑的種類、純度、用量等是一個驗證。各國藥典標準對膠塞化學性

7、能的控制要求，如表所示。紫外吸光度、易氧化物控制加工助劑的量，防止助劑量過多地在藥品存貯過程中遷移出來使藥品變質(zhì)。如配方中加入過多的促進劑及軟化劑，紫外吸光度、易氧化物值相應會偏藥典和標準中對不溶性微粒的控制微粒指標超過個超過個超過個超過個超過個超過個（試行）（光阻法）表項目紫外吸光度易氧化物各國藥典標準對膠塞化學性能的控制要求電導率變化值無要求重金屬（）鋅離子（）銨離（! ）揮發(fā)性硫化物消耗滴定液在%波長間測吸收率之差&在波長間測吸收率(在 波長間測吸收率*在+波長間測在, 波長間測-有要求.或有要求! 有要求以原子吸收率比較"無要求無要求/01以原子吸收率比較#$!&qu

8、ot; !藥包材""#$%&(*+,-.,備與 設備/0"1-23456-7".0高，反應出膠塞的附屬物增多，隨著時間的延長將遷移出來與藥品發(fā)生反應生成白點、白塊使藥品澄明度下降。另如易氧化物含量高，在光照、高溫、高濕環(huán)境中很易發(fā)生反應，使藥品出現(xiàn)顏色差異。揮發(fā)性硫化物控制配方中硫化物的量。揮發(fā)性硫化物主要通過醋酸鉛試紙與處理液中的硫化物發(fā)生反應來衡量配方中硫化物的量。在膠塞成型過程中有一個硫化過程，它通過硫化劑使原無序的線型結構轉變成立體網(wǎng)狀結構。一般的硫化劑含有硫，在硫化后硫的存在有兩種形態(tài)：化合態(tài)、游離態(tài)。游離態(tài)的硫是不溶于水的，在貯存過程

9、中由于分子運動遷移到膠塞表面的，在水中以小顆粒的形態(tài)存在從而使藥品變渾濁。電導率、變化值這幾個項目主要反映了產(chǎn)品中電解質(zhì)的含量。一般輸液制劑都控制值，因此膠塞提取液的值越接近水的，值對藥品的影響越小。如果膠塞提取液的酸堿性較強，很容易與藥品發(fā)生中和反應進而影響藥品的值。重金屬、鋅銨離子重金屬是膠塞的雜質(zhì)之一，它主要來自于某些材料中的外來雜質(zhì)或官能團。鋅銨離子超標，將會影響到藥品的穩(wěn)定性，使藥液顏色發(fā)生改變或變質(zhì)。一些藥品成分復雜極易與金屬離子發(fā)生反應生成螯合物而產(chǎn)生沉淀使藥品質(zhì)量下降。針對以上情況我廠對上述項目嚴格控制了具體指標，如表所示。表項目嚴加控制具體指標化學性能標準我公司產(chǎn)品控制標準揮

10、發(fā)性硫化物（）紫外吸光度易氧化物（）電導率（）變化值重金屬（）銨（）鋅（）物理性能物理性能實驗中爭議最大的要屬穿刺落屑，在操作過程中發(fā)現(xiàn)影響穿刺落屑的原因很多：穿刺器或針頭的影響穿刺器的鋒利度，表面光滑度或針頭結構差異都會影響落屑的數(shù)量。針頭的穿刺部分有兩個角度分別為! 角、" 角，外國針頭! 角較大、" 角較小且加工準確一致性好，這樣在穿刺時對產(chǎn)品沒有切割作用，而國產(chǎn)針頭! 角、" 角不明顯，有的針頭只有一個角度這樣在穿刺時對產(chǎn)品的切割力較大，從而產(chǎn)生較多的落屑。手法的影響操作手法如垂直度、穿刺力不同的影響。環(huán)境的影響橡膠受環(huán)境影響較大，溫度較低時落屑量多。橡膠存在個狀態(tài)分別為玻璃態(tài)、高彈態(tài)、粘流態(tài)。溫度低接近玻璃態(tài)產(chǎn)品較脆，溫度高接近粘流態(tài)產(chǎn)品較粘，此兩種情況下都易掉屑。膠塞的預處理受處理方法、時間的影響較大。表統(tǒng)一實驗方法取得可靠的實驗結果密封性項目穿刺落屑穿刺力與穿刺自密封性膠塞與容耐滅菌性器保持性器密合性硬度! 有要求有要求有要求有要求有要求無要求有要求有要求有要求有要求有要求有要求無要求無要求有要求有要求有要求有要求有要求無要求無要求有要求有要求有要求有要求有要求無