藥品生產(chǎn)過(guò)程控制與風(fēng)險(xiǎn)管理

1、藥品生產(chǎn)過(guò)程控制與風(fēng)險(xiǎn)管理主要容藥品生產(chǎn)管理基本要求防止污染和交叉污染的措施藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制（固體制劑案例）驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)藥品生產(chǎn)管理基本要求生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求藥品注冊(cè)管理辦法第29 條申請(qǐng)人獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，應(yīng)當(dāng)按照食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)申請(qǐng)人的生產(chǎn)情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。2010 年版 GMP 第 184 條：所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。生產(chǎn)管理總綱：依法生產(chǎn)專(zhuān)業(yè)資料強(qiáng)調(diào)現(xiàn)場(chǎng)管理對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各

2、個(gè)因素進(jìn)行控制，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。衛(wèi)生管理潔具管理：分類(lèi)、整潔工衣清洗：按時(shí)、區(qū)分更衣要求：標(biāo)準(zhǔn)程序更衣清潔、消毒：規(guī)定、執(zhí)行和記錄物料控制狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確、信息完整數(shù)量、帳、卡和物一致放行控制明確，質(zhì)量參與特殊物料管理（不合格物料、召回產(chǎn)品），規(guī)定區(qū)域、標(biāo)識(shí)、隔離和記錄儲(chǔ)存條件標(biāo)識(shí)管理專(zhuān)業(yè)資料文件、記錄標(biāo)識(shí)：有效版本控制設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)：完好運(yùn)行待修停用各種容器標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔有效期限生產(chǎn)區(qū)域標(biāo)識(shí)：已清潔待清潔相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域使用生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)：生產(chǎn)品名批號(hào)規(guī)格/ 生產(chǎn)開(kāi)始時(shí)間管道介質(zhì)名稱(chēng)及流向計(jì)量標(biāo)識(shí)等：校驗(yàn)合格有效期停用校驗(yàn)不合格等人員管理是否進(jìn)行基本知識(shí)、基本技

3、能的培訓(xùn)是否經(jīng)培訓(xùn)與考核合格允上崗記錄及時(shí)規(guī)規(guī)執(zhí)行最終實(shí)現(xiàn)：現(xiàn)場(chǎng)整潔、有序；標(biāo)識(shí)完整、清晰；記錄填寫(xiě)完整、清晰、及時(shí)；行為符合SOP采取措施最大限度減少生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。污染來(lái)源：專(zhuān)業(yè)資料硬件固有風(fēng)險(xiǎn)（布局、材料、空調(diào)系統(tǒng)、設(shè)備選型）人員及其操作引入風(fēng)險(xiǎn)（物料流轉(zhuǎn)、清潔、環(huán)境監(jiān)控）基于產(chǎn)品生產(chǎn)特點(diǎn)查找污染的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)并采取措施普通制劑：易產(chǎn)塵（交叉污染）和輔料多（混淆、差錯(cuò)）無(wú)菌制劑：污染（微生物、塵粒、熱源）包裝操作：同時(shí)包裝多個(gè)規(guī)格品種等情況批號(hào)管理第 185 條 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第 18

4、6 條 應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開(kāi)始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。第 312 條 （二十七）批經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段生產(chǎn)的產(chǎn)品量。專(zhuān)業(yè)資料第 312 條 （二十七）批例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用

5、同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。原料藥批號(hào)管理附錄第 32 條原料藥生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔生產(chǎn)的在規(guī)定限度的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。無(wú)菌藥品批號(hào)管理附錄第 60 條除另有規(guī)定外，無(wú)菌藥品批次劃分的原則：（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；（二）粉針劑以一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)期生產(chǎn)的

6、均質(zhì)產(chǎn)品為一批；（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)期生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；專(zhuān)業(yè)資料（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。生物制品分批管理（藥典三部生物制品分批規(guī)程）成品批號(hào)應(yīng)在半成品配制之后確定，配制日期即為生產(chǎn)日期。非同日或同次配制、混合、稀釋、過(guò)濾、灌裝的半成品不得作為一批。單一批號(hào)的亞批編制應(yīng)僅限于以下允制定亞批的一種情況：（ 1）半成品配制后，在分裝至終容器之前，如須分裝至中間容器，應(yīng)該中間容器劃分為不同批或者亞批。（ 2）半成品配制后，如采用不同過(guò)濾器過(guò)濾，應(yīng)按不同批或者亞批。（ 3）半成品配制后直接分裝至終容

7、器時(shí)，如采用不同分裝機(jī)進(jìn)行分裝，應(yīng)該按分裝機(jī)劃分不同批或者亞批。（ 4）半成品配制后經(jīng)同一臺(tái)分裝機(jī)分裝至終容器，采用不同凍干機(jī)進(jìn)行凍干，應(yīng)該凍干機(jī)分為不同亞批。中藥飲片批號(hào)管理（附錄中藥飲片征求意見(jiàn)稿）第 29 條 對(duì)每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、供應(yīng)商、采收時(shí)間、藥材規(guī)格等進(jìn)行分類(lèi)，分別編制批號(hào)并管理。第 48 條 中藥飲片批號(hào)應(yīng)以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)期生產(chǎn)一定數(shù)量的相對(duì)均質(zhì)的中藥飲片為一批。專(zhuān)業(yè)資料便于追溯；控制先進(jìn)先出；便于生產(chǎn)、質(zhì)量和物料管理進(jìn)行信息交流。注：實(shí)際操作中企業(yè)不同時(shí)期的兩次訂貨、兩次到貨可能為同一生產(chǎn)廠的同一批號(hào)，如果企業(yè)不制訂自己的入庫(kù)（接收）序號(hào)，容易造成物料狀

8、態(tài)等的混淆和不可追溯，也不便于管理。生產(chǎn)時(shí)間管理生產(chǎn)指令又稱(chēng)生產(chǎn)訂單，是產(chǎn)品生產(chǎn)的計(jì)劃性指令，是生產(chǎn)安排的核心，用于指導(dǎo)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排，對(duì)企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品品種、數(shù)量、質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)度等面所作的統(tǒng)籌安排，是企業(yè)生產(chǎn)管理的依據(jù)。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)計(jì)劃管理中，不建議采用三班滿負(fù)荷生產(chǎn)，因?yàn)檫@樣沒(méi)有辦法保證有效的清潔和消毒。時(shí)限管理第197條（十）液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。專(zhuān)業(yè)資料時(shí)限管理 -附錄無(wú)菌藥品第 56 條應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的

9、間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第 57 條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。時(shí)限管理目的控制滅菌前后或者過(guò)濾前后微生物水平。產(chǎn)品在存放過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生降解，實(shí)際上對(duì)物料存放期的考察。清潔與清場(chǎng)第 194 條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開(kāi)始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。專(zhuān)業(yè)資料第 199 條 生產(chǎn)開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒(méi)有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)

10、當(dāng)有記錄。生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱(chēng)、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。第 203 條 包裝開(kāi)始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。清場(chǎng)與清潔目的：防止交叉污染與污染、混淆清場(chǎng)與清潔容：物料、記錄、設(shè)施與設(shè)備、環(huán)境清場(chǎng)記錄大清潔與小清潔當(dāng)切換生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)，需要進(jìn)行徹底清潔，其程序需驗(yàn)證。如果是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后都要進(jìn)行一次清洗，則可確定一定的時(shí)間間隔和檢測(cè)法。專(zhuān)業(yè)資料產(chǎn)量限度與物料平衡第一百七十條（二）預(yù)期的最終產(chǎn)量限度

11、，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計(jì)算法和限度；第一百七十五條（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算；第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持產(chǎn)品和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，可按照正常產(chǎn)品處理。防止污染和交叉污染的措施法規(guī)要求第 197 條 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)； 空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易產(chǎn)生交叉污

12、染的生產(chǎn)區(qū)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；專(zhuān)業(yè)資料（六）采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過(guò)濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。第 198 條 應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性

13、。藥品生產(chǎn)全過(guò)程一是物料的加工過(guò)程；二是文件的傳遞過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時(shí)存在，必須在全過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)都加強(qiáng)管理和監(jiān)控。專(zhuān)業(yè)資料主要引起污染和混淆的因素為：生產(chǎn)中原材料生產(chǎn)環(huán)境設(shè)備器具人員行為文件傳遞等生產(chǎn)中的原材料原輔料和包裝材料產(chǎn)品 -中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品工藝用氣 - 氮?dú)狻⒍趸?、壓縮空氣工藝用水 -飲用水、純化水、注射用水消毒劑、清潔劑等生產(chǎn)區(qū)廢棄物：如廢品、廢包材、空原料桶等引起污染、交叉污染、差錯(cuò)、混淆的環(huán)節(jié)采取的措施硬件面專(zhuān)業(yè)資料足夠的空間（面積、區(qū)域）確保有序存放有通風(fēng)和照明等設(shè)施滿足貯存條件有監(jiān)控措施。物料取樣區(qū)的設(shè)置軟件面操作規(guī)程確保接收、貯存、發(fā)放、使

14、用和發(fā)運(yùn)正確適宜的法，確認(rèn)每一包裝的原輔料正確稱(chēng)量過(guò)程的管理（稱(chēng)量、復(fù)核、集中存放、標(biāo)識(shí)）對(duì)各崗位人員針對(duì)性的培訓(xùn)和考核生產(chǎn)環(huán)境位址布局潔凈級(jí)別生產(chǎn)區(qū)的條件建筑環(huán)節(jié)：選址、材料、施工效果、地漏設(shè)計(jì)等功能間設(shè)計(jì)：區(qū)域、面積足夠環(huán)境監(jiān)控：潔凈級(jí)別、溫濕度、防蟲(chóng)鼠等廠房清潔 / 維護(hù)避免設(shè)計(jì)缺陷：科學(xué)設(shè)計(jì)、合理布局完善廠房確認(rèn)工作：潔凈級(jí)別、壓差、風(fēng)速風(fēng)量、溫濕度等符合設(shè)計(jì)需求。完善環(huán)境監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)/ 頻率/ 人員 /監(jiān)測(cè)點(diǎn)等清潔維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程：人員/時(shí)做/如做等專(zhuān)業(yè)資料人員培訓(xùn)生產(chǎn)設(shè)備固定的設(shè)備：如壓片機(jī)、制粒機(jī)、灌裝機(jī)等設(shè)備備件 / 工藝管道：如沖頭、倒料口、物料管等專(zhuān)業(yè)資料容器具：如轉(zhuǎn)桶、

15、轉(zhuǎn)盤(pán)、桶蓋等動(dòng)力設(shè)備：如電機(jī)等清潔設(shè)備：CIPSIP 、自動(dòng)清洗機(jī)等設(shè)備與器具選型與安裝：材質(zhì)與表面光潔度、完好性設(shè)備的清潔與消毒效果：殘留、存放設(shè)備器具的使用：組裝、標(biāo)識(shí)CIP/SIP 、自動(dòng)清洗設(shè)備的使用：程序、組裝人員庫(kù)房管理人員生產(chǎn)操作人員設(shè)施設(shè)備維護(hù)管理人員質(zhì)量管理人員專(zhuān)業(yè)資料保潔人員人員及其活動(dòng)是最大的污染源進(jìn)出潔凈區(qū)：頻次、數(shù)量、更衣、動(dòng)作幅度、衛(wèi)生狀況等操作行為：物料轉(zhuǎn)運(yùn)、生產(chǎn)操作、清潔清場(chǎng)、環(huán)境監(jiān)測(cè)等與規(guī)要求的差距加強(qiáng)培訓(xùn)，培養(yǎng)人員良好的行為規(guī)：進(jìn)出數(shù)量和次數(shù)、規(guī)的更衣習(xí)慣、緩慢小心移動(dòng)的習(xí)慣、避免裸手接觸的習(xí)慣、良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣等完善操作規(guī)程，指導(dǎo)并約束人員行為：詳細(xì)的各

16、崗位操作規(guī)程、衛(wèi)生操作規(guī)程等創(chuàng)造適當(dāng)條件舒適的環(huán)境、密封的設(shè)備、順暢的工藝流程等適度的獎(jiǎng)懲措施舉例專(zhuān)業(yè)資料A/B 級(jí)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，注意：個(gè)人外衣不得帶入通向B 級(jí)及 C 級(jí)區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)區(qū)，應(yīng)當(dāng)無(wú)菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。C 級(jí)： 應(yīng)當(dāng)

17、將頭發(fā) / 須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)當(dāng)不脫落纖維和微粒。D 級(jí)： 應(yīng)當(dāng)將頭發(fā) / 須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。穿著的順序：由上而下穿著要領(lǐng)：盡可能不要直接接觸無(wú)菌服的外表面潔凈區(qū)行為規(guī)生產(chǎn)區(qū)不得存放個(gè)人物品，禁吃東西。潔凈區(qū)人員應(yīng)當(dāng)盡量減少交談，避免增加面罩的濕度，進(jìn)而增加微生物穿透性。專(zhuān)業(yè)資料潔凈區(qū)動(dòng)作要盡量緩慢，避免劇烈運(yùn)動(dòng)、大聲喧嘩，以減少人的發(fā)塵量。所有掉在地面上的物品均應(yīng)認(rèn)為已被污染。同一廠房同時(shí)生產(chǎn)不同品種時(shí)，禁止不同工序之間人員隨意走動(dòng)，需到其他工序時(shí)必須按規(guī)定采取防止交叉污染措施。接觸物品前應(yīng)對(duì)手套消毒不要觸摸口罩揉鼻子后去