IgAN診斷及病情評估的生物標志物

1、IgAN診斷及病情評估的生物標志物解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院6195例腎穿刺結果例腎穿刺結果 IgA腎病2178例，占全部腎活檢病例的35%IgAN腎活檢免疫熒光陽性的類型腎活檢免疫熒光陽性的類型 100%IgA陽性，絕大多數(shù)伴有、輕鏈和C3陽性 解放軍總醫(yī)院2204例IgA腎病的免疫沉積類型：IgA+IgM+C3共沉積發(fā)生率最高，而且病理分級的加重，所占比例增加。主要內(nèi)容主要內(nèi)容 腎病預后的因素 2. IgA腎病易感性及診斷線索的生物標記物 3.尿液無創(chuàng)性生物標記物在IgA腎病病情評估中的價值 4.血胱抑素C(Cystatin C)在IgA腎病病情評估中的價值影響影響IgA腎病預后的因素腎病預

2、后的因素臨床指標臨床指標 組織學指標組織學指標預后差的指標 預后差的指標 增齡 光鏡改變 先發(fā)癥狀的持續(xù) 球囊粘連和新月體 大量蛋白尿 小球硬化，小管萎縮 BMI增高 間質(zhì)纖維化，血管壁增厚預后好的指標 免疫熒光 單純反復肉眼血尿 毛細血管襻IgA沉積 電鏡不影響預后的指標 系膜溶解，GBM異常 性別，種族，血清IgA水平 預后好的指標 輕微光鏡異常 原發(fā)性原發(fā)性IgA腎病臨床和病例的預后因素腎病臨床和病例的預后因素強強 血肌酐增高，大量蛋白尿 廣泛性的球性/節(jié)段性腎小球硬化和/或顯著的小管間質(zhì)損害或腎小 球和腎小管間質(zhì)損害積分增高或Lee或Haas級或級中中 高血壓，明顯的管外增殖弱弱 老齡

3、，男性 無反復發(fā)作性血尿 彌漫的系膜細胞增殖和基質(zhì)增多 小動脈玻璃樣變 IgA在周圍毛細血管襻沉積中國中國IgA腎病的預后影響因素腎病的預后影響因素 高血壓、高血壓家族史、腎功能損害、蛋白尿、組織病理分級是影響IgA腎病存活的獨立危險因素。 解放軍總醫(yī)院腎科多年的研究結果顯示，IgA腎病的進展與腎間質(zhì)損害、高血壓、高尿酸血癥、增齡、腎內(nèi)動脈病變等密切相關。 蛋白尿腎功能不全、腎小球硬化、新月體形成和間質(zhì)纖維化是影響IgA腎病腎存活的獨立危險因素。慢性腎臟病進展因素分類慢性腎臟病進展因素分類 根據(jù)是因果關系還是伴隨關系分為：n危險因素（risk facters）：因果關系n危險標志(risk m

4、arkers)：伴隨關系 根據(jù)是否可以調(diào)控或變更分為：n不可控的因素（Non- modifible facters ）n可控性因素（Modifible facters）不可控性的因素不可控性的因素 不可控性的因素包括遺傳、種族、年齡和性別等 有依據(jù)顯示，老年人、男性、非洲美國人慢性腎臟病患者的進展比較快。 腎臟本身的不可控性的因素包括全球硬化IgA腎病可控性的進展因素腎病可控性的進展因素 腎缺血 腎中毒 感染 妊娠 高血壓 蛋白尿 不良的生活習慣 細胞增殖 炎細胞浸潤主要內(nèi)容主要內(nèi)容腎病預后的因素腎病易感性及診斷線索的生物標志物l 血清低半乳糖血清低半乳糖IgA1測定鑒別測定鑒別IgA腎病的臨

5、床價值腎病的臨床價值l IgA1分子2，6唾液酸水平l IgA腎病新的特異性生物標志物3尿液無創(chuàng)性生物標志物在IgA腎病病情評估中的價值4血Cystatin C在IgA腎病病情評估中的價值IgA1-血凝集素結合試驗可作為血凝集素結合試驗可作為IgA腎病無創(chuàng)性的診斷指標之一腎病無創(chuàng)性的診斷指標之一 IgA腎病患者血清及沉積于腎小球系膜區(qū)IgA1分子O-糖鏈末端半乳糖缺失，N-乙酰半乳糖胺暴露增加。血清凝集素HAA-IgA1水平認為可以作為IgA腎病的無創(chuàng)診斷方法 與健康人相比，IgA腎病患者血凝集素-IgA1的水平增高 以此作為診斷指標，其敏感性76.5%，特異性94%；陽性預測值88.6%，陰

6、性預測值78.9%血清低半乳糖血清低半乳糖IgA1測定鑒別測定鑒別IgA腎病腎病的臨床價值的臨床價值研究對象2006年10月2007年10月腎穿刺確診的原發(fā)性腎臟病患者180例入選標準經(jīng)腎穿刺活檢確診的原發(fā)性腎小球疾病患者18歲年齡70歲非透析患者血清低半乳糖血清低半乳糖IgA1測定鑒別測定鑒別IgA腎病腎病的臨床價值的臨床價值 研究對象 剔除標準 除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型肝炎、肝硬化等疾病所致繼發(fā)性腎損害 除外合并有糖尿病患者 除外入院前三月有激素或其他免疫抑制劑治療者 研究結果表明IgA腎病患者血清中血清低半乳糖IgA1的含量較其他原發(fā)性腎病組及對照組明顯升高。目前研究發(fā)現(xiàn)Ig

7、A腎病患者血清及沉積于腎小球系膜區(qū)IgA1分子的糖鏈結構發(fā)生了變化，其改變主要是o-糖鏈末端半乳糖缺失，N-乙酰半乳糖胺暴露增加。國外研究測定健康人與IgA腎病患者血清HAA-IgA1水平，認為可以作為高加索人種腎病的無創(chuàng)診斷方法。用ELISA法檢測不同原發(fā)性腎小球疾病患者血清低半乳糖IgA1，發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清HAA-IgA1水平高于健康對照者，同時高于其他原發(fā)性腎小球疾病患者，如：非IgA系膜增生性腎炎患者，從而為IgA腎病與非IgA系膜增生性腎炎的鑒別診斷提供了血清學依據(jù)。IgA1分子分子2，6唾液酸水平降低是唾液酸水平降低是IgAN發(fā)生發(fā)發(fā)生發(fā)展的生物標志物之一展的生物標志物之一

8、血異常糖基化的IgA1被認為是IgAN的啟動事件，與其發(fā)病有關 IgAN的患者中，2，6SA的水平比正常對照組和非IgAN的腎小球腎炎明顯降低 IgAN患者血中IgA1的2，6SA水平降低，腎臟存活率明顯降低 IgAN患者血中IgA1的2，6SA水平降低，與IgAN患者的預后有關，可作為IgAN預后差的預測因子IgA腎病新的特異性的生物標志物腎病新的特異性的生物標志物 IgA1鉸鏈區(qū)228位蘇氨酸和/或230位絲氨酸殘基新的抗原決定簇 血清半乳糖缺陷的IgA水平升高 尿中IgA-IgG免疫復合物水平升高 尿中IgA、IgG濃度增高IgA腎病患者腎病患者CD19陽性陽性CD5陽性陽性B水平增高水

9、平增高 CD19+、CD5+、B細胞是產(chǎn)生IgA的重要細胞可導致嚴重的自身免疫性疾病，在IgA腎病中起重要作用 從未治療的IgA腎病患者外周血、腹水、腎組織中分離出的CD19+、CD5+、B細胞水平明顯高于正常人 與對照組相比， CD19+、CD5+、B細胞IgA表達水平增高、產(chǎn)生IFN-Igg更多，對CD95L誘導凋亡的耐受力增強IgA腎病患者血清分泌型腎病患者血清分泌型IgA增增高高IgA腎病患者血清分泌型IgA較對照組明顯增高；局灶增殖硬化型IgA腎病比輕度系膜增生型IgA腎病， 血清分泌型IgA明顯增高；血清分泌型IgA與血肌酐、尿蛋白明顯相關；部分患者分泌型IgA與IgA、MBL（甘

10、露糖結合凝集素）、C4d共沉積。尿液無創(chuàng)性生物標記物在尿液無創(chuàng)性生物標記物在IgA腎病病情評估中的價值腎病病情評估中的價值白細胞介素白細胞介素-6（IL-6）v白細胞介素-6（IL-6）是眾多細胞因子網(wǎng)絡中的重要因子之一，腎臟系膜細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞等固有細胞、以及腎臟浸潤細胞如淋巴細胞、單核巨噬細胞均能分泌，近年來諸多研究表明，白細胞介素-6（IL-6）在慢性腎小球疾病免疫發(fā)生機理和加速腎臟硬化中起重要作用。v有研究認為IgAN病人尿中白細胞介素-6（IL-6）水平可以反映腎小球系膜增殖程度；也有研究認為IgAN病人尿中白細胞介素-6（IL-6）水平可以評估腎衰危險率，可以作為長期腎功能

11、的預測指標。白細胞介素白細胞介素-18（IL-18） 白細胞介素-18（IL-18）是一主要由單核-巨噬細胞分泌的炎癥因子，腎間質(zhì)浸潤的單核細胞以及腎小管上皮細胞本身均可表達分泌IL-18，近年來許多研究表明原發(fā)性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等多種慢性腎臟疾病均有IL-18表達分泌的異常。 也有研究發(fā)現(xiàn)IL-18水平與腎臟病人病理新月體形成比例、以及尿蛋白量等指標有相關性，隨著應用免疫抑制劑控制病情，尿IL-18水平也會明顯下降，因此認為尿IL-18水平可以作為判斷腎病急性進展的標志轉化生長因子轉化生長因子-1（TGF -1 ） 轉化生長因子-1（TGF -1 ）是目前公認的腎臟促纖維化因子，在促進

12、腎臟系膜細胞增殖以及腎間質(zhì)纖維化中起重要作用 有研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病病人尿中轉化生長因子-1（TGF -1 ）水平與系膜增殖程度、間質(zhì)纖維化程度有關、也有研究認為IgA腎病病人尿中轉化生長因子-1（TGF -1 ）水平與新月體形成比例有關，經(jīng)激素治療后，尿TGF -1 水平會明顯下降，可以反映激素治療的療效腎損傷分子腎損傷分子-1（KIM-1） 腎損傷分子-1（KIM-1）是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫糖蛋白基因超家族。KIM-1在正常肝、腎、脾微量表達，而在受損后再生的近曲小管上皮細胞中表達顯著增強。是一種檢測早期腎損害的生物學標志物。 近期的研究發(fā)現(xiàn)，多種類型腎病的KIM-1表達及尿KIM-1水

13、平均明顯增高，包括：IgA腎病、膜性腎病、系膜增生性腎炎、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等。KIM-1表達及尿KIM-1水平與腎臟纖維化程度、腎間質(zhì)炎細胞浸潤程度呈正相關、與腎功能呈負相關。 為探討多種生物標志物與IgA腎病臨床病理的關系，解放軍總醫(yī)院檢測分析了三組患者尿中IL-6 IL-8 KIM-1 TGF-1的濃度及意義IgA腎病組 115例 IgA腎病Lee氏-級（IgAN輕組） 15例 IgA腎病Lee氏級（IgAN中組） 63例 IgA腎病Lee氏-級（IgAN重組） 37例健康對照組 30例非IgA腎病對照組(疾病對照組） 30例（包括輕微病變8例；微小病變11例；膜性腎病11例）三組間

14、尿液無創(chuàng)性標記物水平的比較三組間尿液無創(chuàng)性標記物水平的比較 各組尿液中均可檢測出各項無創(chuàng)性標記物水平 IgA腎病組患者的尿IL-6、IL-8、KIM-1、TGF-水平均較健康對照組顯著性增高 IgA腎病組尿IL-6、IL-8、KIM-1、TGF-水平較疾病對照組高尿尿NGAL是早期預測是早期預測IgAN小管間小管間質(zhì)損害的生物標記物質(zhì)損害的生物標記物 在IgA腎病Lee氏級，尿中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）水平和NGAL/肌酐值顯著升高，與進行性腎小球系膜增殖、小管間質(zhì)損傷密切相關。 與尿NAG的水平相比，尿中NGAL的水平升高更明顯，當IgA腎病Lee氏級時，NAG的水平尚無變

15、化時，NGAL就能檢測到升高。持續(xù)足細胞尿是持續(xù)足細胞尿是IgA腎病進展的腎病進展的標志標志 足細胞從尿中丟失形成足細胞尿，是腎小球疤痕的原因之一。 IgA腎病及紫癜性腎炎患者，持續(xù)足細胞尿，意味著疾病的進展。血血Cystatin C在在IgA腎病病情評估中的腎病病情評估中的價值價值 入選標準： 2007年12月-2008年4月首次經(jīng)腎組織活檢診斷為IgA腎病的成年病人 排除標準： 同時伴有糖尿病、甲狀腺疾病、其他系統(tǒng)慢性疾病的IgAN病人 過敏性紫癜、SLE、肝炎等疾病引起的繼發(fā)性IgAN病人 腎穿刺前1月內(nèi)用激素或免疫抑制劑治療的病人 腎組織活檢標本腎小球數(shù)少于6個IgAN病人分組情況 I

16、gA腎病組 GFR IgA腎病組組 46例 60GFR89組 26例 30GFR59 組 18例 GFR30組 6例 非IgA腎病組（疾病對照組，腎功能正常，GFR 90）25例，包括輕微病變8例，微小病變7例，膜性腎病10例 健康對照組不同程度不同程度GFR的的IgAN患者血患者血Cystatin的對應的對應值及與對照組比較值及與對照組比較分組 n 男女比例 年齡 血Cystatin值健康對照組 30例 1：疾病對照組 25例 1：1.5 37.30 13.62 0.91 0.19*IgAN按照GFR分組：腎功正常組 46例 ：1 30.61 9.28 0.93 0.22*腎功輕度損害組 26例 ：1 36.32 13.30 1.27 0.3