人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

1、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用                 作者：李麗霞 張敏 郜艷暉 張丕德 周舒冬【摘要】  人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由于其具有高度的自適應(yīng)性、非線性、善于處理復(fù)雜關(guān)系的特點(diǎn)，在許多研究領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，并取得了令人矚目的成就。對其目前在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用做一簡單綜述。 【關(guān)鍵詞】  人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)； 應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network，ANN)方法自從本世紀(jì)40年代被提出以來，

2、許多從事人工智能、計(jì)算機(jī)科學(xué)、信息科學(xué)的科學(xué)家都在對它進(jìn)行研究，已在軍事、醫(yī)療、航天、自動(dòng)控制、金融等許多領(lǐng)域取得了成功的應(yīng)用。目前出現(xiàn)了許多模仿動(dòng)物和人的智能形式與功能的某個(gè)方面的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，例如，Grossberg提出的自適應(yīng)共振理論（Adaptive Resonance Theory，ART），T-Kohenen的自組織特征映射網(wǎng)絡(luò)(Self-Organizing feature Map，SOM)，徑向基函數(shù)網(wǎng)絡(luò)（Radial Basis Function，RBF），Hopfield網(wǎng)等。進(jìn)入90年代以后，由于計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息技術(shù)的發(fā)展，以及各種算法的不斷提出，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究逐漸深化，應(yīng)用

3、面也逐步擴(kuò)大，本研究對常用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用做一簡單綜述。    1  自組織特征映射網(wǎng)絡(luò)（self-organizing feature map，SOM）在基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用   1.1   方法介紹   腦神經(jīng)學(xué)的研究表明，人腦中大量的神經(jīng)元處于空間的不同區(qū)域，有著不同的功能，各自敏感著各自的輸入信息模式的不同特征。芬蘭赫爾辛基大學(xué)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)專家T.Kohonen根據(jù)大腦神經(jīng)系統(tǒng)的這一特性，于1981年提出了自組織特征映射網(wǎng)絡(luò)，它模擬人的大腦，利用競爭學(xué)習(xí)的方式進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)

4、學(xué)習(xí)，具有很強(qiáng)的自組織、自適應(yīng)學(xué)習(xí)能力，魯棒性和容錯(cuò)能力，其理論及應(yīng)用發(fā)展很快，目前已在信息處理、模式識別、圖像處理、語音識別、機(jī)器人控制、數(shù)據(jù)挖掘等方面都有成功應(yīng)用的實(shí)例。   Kohonen網(wǎng)絡(luò)由輸入層和競爭層組成，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)見圖1。輸入層由N個(gè)神經(jīng)元組成，競爭層由M個(gè)輸出神經(jīng)元組成，輸入層與競爭層各神經(jīng)元之間實(shí)現(xiàn)全互連接，競爭層之間實(shí)行側(cè)向連接。設(shè)輸入向量為x=(x1,xd)T ，輸出神經(jīng)元j對應(yīng)的權(quán)重向量為wj=(wj1,wjd)T ，對每一輸出神經(jīng)元計(jì)算輸入向量x 和權(quán)重向量wj 間的距離，據(jù)此利用競爭學(xué)習(xí)規(guī)則對權(quán)向量進(jìn)行調(diào)節(jié)。在網(wǎng)絡(luò)的競爭層，各神經(jīng)元競爭對輸入模式

5、的響應(yīng)機(jī)會，最后僅一個(gè)神經(jīng)元成為勝利者，并對與獲勝神經(jīng)元有關(guān)的各權(quán)重朝著更有利于它競爭的方向調(diào)整，這樣在每個(gè)獲勝神經(jīng)元附近形成一個(gè)“聚類區(qū)”，學(xué)習(xí)的結(jié)果使聚類區(qū)內(nèi)各神經(jīng)元的權(quán)重向量保持與輸入向量逼近的趨勢，從而使具有相近特性的輸入向量聚集在一起，這種自組織聚類過程是系統(tǒng)自主、無教師示教的聚類方法，能將任意維輸入模式在輸出層映射成一維或二維離散圖形，并保持其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)不變。網(wǎng)絡(luò)通過對輸入模式的學(xué)習(xí)，網(wǎng)絡(luò)競爭層神經(jīng)元相互競爭，自適應(yīng)地形成對輸入模式的不同響應(yīng)，模擬大腦信息處理的聚類功能、自組織、自學(xué)習(xí)功能，實(shí)現(xiàn)用低維目標(biāo)空間的點(diǎn)去表示高維原始空間的點(diǎn)，其工作原理和聚類算法及改進(jìn)方法參見相關(guān)文獻(xiàn)1。&

6、#160;  1.2  應(yīng)用   基因芯片技術(shù)的應(yīng)用使得人們可以從基因水平探討疾病的病因及預(yù)后，而基因芯片產(chǎn)生的數(shù)據(jù)具有高維度（變量多）、樣本量小、高噪聲的特點(diǎn)，樣本量遠(yuǎn)小于變量數(shù)，如何從海量的數(shù)據(jù)中挖掘信息或知識成為重大課題。聚類分析是數(shù)據(jù)挖掘中的一類重要技術(shù)，傳統(tǒng)方法主要有系統(tǒng)聚類、k-means聚類等，但在處理復(fù)雜非線性關(guān)系及變量間的交互作用時(shí)效果較差，受異常值影響較大。近年來神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)法成為聚類領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其中自組織特征映射網(wǎng)絡(luò)由于其良好的自適應(yīng)性，其算法對基因表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類有較高的穩(wěn)定性和智能性，尤其在處理基因表達(dá)中有缺失數(shù)據(jù)及原始空間到

7、目標(biāo)空間存在非線性映射結(jié)構(gòu)時(shí)有較好的體現(xiàn)，適用于復(fù)雜的多維數(shù)據(jù)的模式識別和特征分類等探索性分析，同時(shí)可實(shí)現(xiàn)聚類過程和結(jié)果的可視化2。目前Kohonen網(wǎng)絡(luò)已被成功用到許多基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析中，Jihua Huang等3設(shè)計(jì)6×6的網(wǎng)絡(luò)對酵母細(xì)胞周期數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總正確率為67.7%；曹暉等4將其算法改進(jìn)后用在酵母菌基因表達(dá)數(shù)據(jù)中，總正確率高達(dá)84.73%，有較高的聚類效能；鄧慶山5將該模型與K平均值聚類方法結(jié)合用于公開的結(jié)腸基因表達(dá)數(shù)據(jù)集和白血病基因表達(dá)數(shù)據(jù)集，聚類的準(zhǔn)確率分別為94.12%和90.32%。目前Kohonen網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中主要應(yīng)用前景有： 發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的新的未知基

8、因，對目標(biāo)基因進(jìn)一步研究，提高診斷的正確率，并對藥物的開發(fā)研究提供重要的線索； 對腫瘤組織的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)聚類，以期發(fā)現(xiàn)新的、未知的疾病亞型（腫瘤亞型），以便提出更加有針對性的治療方案，為從分子水平對疾病分型、診斷、預(yù)后等提供依據(jù)； 發(fā)現(xiàn)與已知基因有相似功能的基因，為推斷未知基因的可能功能提供線索。   2  BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用   2.1  BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在疾病輔助診斷中的應(yīng)用   BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是目前應(yīng)用最多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，一般由一個(gè)輸入層（input layer）、一個(gè)輸出層（output layer）、

9、一個(gè)或幾個(gè)中間層（隱層）組成。每一層可包含一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)元，其中每一層的每個(gè)神經(jīng)元和前一層相連接，同一層之間沒有連接。輸入層神經(jīng)元傳遞輸入信息到第一隱層或直接傳到輸出層，隱層的神經(jīng)元對輸入層的信息加權(quán)求和，加一個(gè)常數(shù)后，經(jīng)傳遞函數(shù)運(yùn)算后傳到下一個(gè)隱層（或輸出層），常用的傳遞函數(shù)是logistic函數(shù)，即h=1/(1+exp(-z) ，輸出層神經(jīng)元對前一層的輸入信息加權(quán)求和經(jīng)傳遞函數(shù)0 （線性或logistic函數(shù)或門限函數(shù)）運(yùn)算后輸出，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一般采用BP算法訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，關(guān)于BP算法及改進(jìn)可參考相關(guān)文獻(xiàn)1。   人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有強(qiáng)大的非線性映射能力，含一個(gè)隱層的網(wǎng)絡(luò)可以實(shí)

10、現(xiàn)從輸入到輸出間的任意非線性映射，是典型的非線性數(shù)學(xué)模型，建立BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的一般步驟為： BP網(wǎng)訓(xùn)練集、校驗(yàn)集、測試集的確定； 輸入數(shù)據(jù)的預(yù)處理：使輸入變量的取值落在0到1的范圍內(nèi)，如果是無序分類變量，以啞變量的形式賦值； 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立及訓(xùn)練：學(xué)習(xí)率、傳遞函數(shù)、隱層數(shù)、隱單元數(shù)的選擇，注意防止過度擬合。一般使用靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、ROC曲線對模型的預(yù)測性能進(jìn)行評價(jià)。   BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已廣泛用于臨床輔助診斷中，白云靜等6用于中醫(yī)證候的非線性建模，建立了RA證侯BP網(wǎng)絡(luò)模型和DN證侯BP網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)果顯示平均診斷準(zhǔn)確率分別為90.72%、92.21

11、%，具有較高的診斷、預(yù)測能力。曹志峰7采用PROBEN1中的甲狀腺疾病數(shù)據(jù)庫用于甲狀腺疾?。卓?、甲減、正常）的診斷，結(jié)果顯示訓(xùn)練樣本的正確識別率為99.3% ,測試樣本的正確識別率為98.2%，提示對臨床診斷甲狀腺疾病提供有益的幫助；還有學(xué)者用于急性心肌梗塞、甲狀腺功能紊亂、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、卵巢癌、急性肺梗塞等的輔助診斷等8。   2.2  BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中的應(yīng)用   傳統(tǒng)的生存分析方法有非參數(shù)、半?yún)?shù)、參數(shù)模型，參數(shù)模型主要有指數(shù)回歸模型、Weibull回歸模型，都要求對基線風(fēng)險(xiǎn)做一定的假設(shè)，但實(shí)際資料常常不符合條件

12、，生存分析中應(yīng)用最為廣泛的半?yún)?shù)模型:Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，但它要求滿足比例風(fēng)險(xiǎn)的假定，在很多情況下也難以滿足?；谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的生存分析模型可以克服這些困難，可以探測復(fù)雜的非線性效應(yīng)，復(fù)雜的交互效應(yīng)，模型中協(xié)變量的效應(yīng)可以隨時(shí)間變化，對數(shù)據(jù)的分布不做要求。目前一些策略被用到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測方法中分析含有刪失的生存數(shù)據(jù)，主要有Faraggi-Simon(1995)法、Liestol-Andersen-Andersen(1994) 法、改良uckley-James(1979)法等。   BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立生存分析模型常用的方法有9：連續(xù)時(shí)間模型（continuous time model

13、s）與離散時(shí)間模型（discrete time models）。常用的Faraggi和Simon10提出的連續(xù)時(shí)間模型擴(kuò)展了Cox回歸模型，允許非線性函數(shù)代替通常的協(xié)變量的線性組合，這種方法既保持了Cox回歸模型的比例風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，又提供了處理復(fù)雜非線性關(guān)系、交互作用能力的好方法。   離散時(shí)間模型常用的模型有： 輸出層為單個(gè)結(jié)點(diǎn)：模型的輸出層只有一個(gè)神經(jīng)元結(jié)點(diǎn)，是最簡單的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，生存時(shí)間被分成兩個(gè)區(qū)間，當(dāng)研究者僅僅對某一時(shí)間點(diǎn)的預(yù)后感興趣時(shí)，例如預(yù)測癌癥患者的5年生存情況，如欲預(yù)測多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，則需建立多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（每個(gè)模型對應(yīng)一個(gè)時(shí)間區(qū)間）； 輸出層為多個(gè)結(jié)點(diǎn)：生

14、存時(shí)間被分成幾個(gè)離散的區(qū)間，估計(jì)某個(gè)時(shí)間區(qū)間事件發(fā)生的概率，Liestol法是常用的離散時(shí)間模型。還有研究者在建立多個(gè)時(shí)間區(qū)間模型時(shí)將時(shí)間也做為一個(gè)輸入變量，也有學(xué)者將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)納入Bayes方法的研究框架。   一般采用靈敏度、特異度、一致性指數(shù)C(Concordance index)作為預(yù)測準(zhǔn)確性的評價(jià)指標(biāo)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中的應(yīng)用主要在于11：個(gè)體患者預(yù)后的預(yù)測，研究預(yù)后因子的重要性，研究預(yù)后因子的相互作用，對于預(yù)測變量的影響力強(qiáng)弱及解釋性，還有待進(jìn)一步探討。            國外Ruth M.Ripley等等還將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于ECG、EEG等信號的識別和處理、醫(yī)學(xué)圖像分析中，取得了較好的結(jié)果。   人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是在研究生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上建立的模型，迄今為止有代表性的網(wǎng)絡(luò)模型已達(dá)數(shù)10種，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不需要精確的數(shù)學(xué)模型，沒有任何對變量的假設(shè)要求，能通過模擬人的智能行為處理復(fù)雜的、不確定的、非線性問題。在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，變量間關(guān)系往往非常復(fù)雜，為了探測變量間的復(fù)雜模式，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)正逐漸變成分析數(shù)據(jù)的流行工具。目前國際上已出現(xiàn)許多著名的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)專業(yè)雜志：Neur