iNKT細(xì)胞多樣性調(diào)節(jié)機(jī)制及其在疾病中的作用

1、iNKT細(xì)胞多樣性調(diào)節(jié)機(jī)制及其在疾病中的作用         11-01-30 09:39:00     作者：陳鈺    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  iNKT細(xì)胞; 腫瘤; 糖尿病; 免疫性疾病iNKT細(xì)胞(invariant nature killer T, iNKT)是T淋巴細(xì)胞中獨(dú)特的亞群。它們表達(dá)恒定的TCRV14與NK細(xì)胞的部分標(biāo)識CD161(NK1.1)分子和NK細(xì)胞受體NKRP1C。iNKT細(xì)胞也被認(rèn)為是

2、經(jīng)典的NKT細(xì)胞。iNKT細(xì)胞受體的恒定部分是TCRV14鏈。小鼠的TCRV鏈由V14J18部分組成, 人類的恒定區(qū)為TCRV24J28鏈。這些部分與TCRV鏈有關(guān), 限制著與TCRV的匹配?；罨疦KT細(xì)胞的經(jīng)典抗原是糖脂類抗原Galcer（galactosylcermide）, 由類似于MHCI的CD1d分子提呈。Galcer是一種由海洋海綿體中提取的半乳糖神經(jīng)酰胺。Galcer活化的iNKT細(xì)胞具有產(chǎn)生各種細(xì)胞因子的能力, 從而參與著各種各樣的免疫調(diào)節(jié)。iNKT細(xì)胞既能控制和緩解部分疾病的進(jìn)展, 如糖尿病、 腫瘤及器官移植的排斥; 又能擴(kuò)大和促進(jìn)一些疾病的發(fā)生和發(fā)展, 如紅斑狼瘡、 過敏性

3、哮喘等。不同亞群或亞型的iNKT細(xì)胞具有不同的免疫調(diào)節(jié)功能。現(xiàn)集中討論iNKT細(xì)胞的生物學(xué)進(jìn)展和iNKT細(xì)胞在腫瘤和糖尿病中的調(diào)節(jié)機(jī)制。1  iNKT細(xì)胞的生物學(xué)特征    2000年, NKT細(xì)胞(nature killer T cell), 被認(rèn)定為第4類的淋巴細(xì)胞1, 它們表達(dá)T細(xì)胞受體TCR又表達(dá)NK細(xì)胞的表面標(biāo)志CD161(NK1.1)。近年的研究發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞表達(dá)著一個(gè)恒定的TCR鏈。在小鼠中, 恒定的TCR鏈由TCRV14J18組成; 在人類, 恒定的TCR鏈指TCRV24 J28部分。由于NKT細(xì)胞被限定與相應(yīng)的TCRV匹配(小鼠為V8.

4、2、  V7和V2; 人類為V11),  TCR缺少可變性。CD1d分子也是非多態(tài)性分子, 因此帶有TCRV14并由CD1d分子提呈抗原而活化的NKT細(xì)胞叫做恒定的NKT細(xì)胞(iNKT)。對小鼠而言, 帶有恒定的TCRV14受體的NKT細(xì)胞就是iNKT細(xì)胞, 也是經(jīng)典的NKT細(xì)胞2。目前, 眾多學(xué)者認(rèn)為iNKT細(xì)胞應(yīng)屬于T淋巴細(xì)胞亞群, 是T細(xì)胞在特殊狀態(tài)或者活化狀態(tài)下特殊的表達(dá)方式。一部分人提出NKT細(xì)胞屬于免疫系統(tǒng)中的固有細(xì)胞; 而另一部分學(xué)者認(rèn)為在一個(gè)個(gè)體中, NKT細(xì)胞的存在確實(shí)受到遺傳的控制, 其NKT細(xì)胞的數(shù)量也是穩(wěn)定的。但是在不同個(gè)體的人群中, NKT細(xì)胞的數(shù)

5、量差別很大, 能達(dá)到100倍以上。甚至在非正常的人群中也能發(fā)現(xiàn)同樣多的NKT細(xì)胞3。在小鼠的組織中, iNKT的分布是有規(guī)律的。以TCRV14+NKT細(xì)胞為例, 在外周血和淋巴結(jié)中, iNKT細(xì)胞占T淋巴細(xì)胞總數(shù)的0.5%, 肝臟中30%。在人類的組織分布中, iNKT細(xì)胞比小鼠少10倍之多。在牛中無NKT細(xì)胞的存在4。    人和小鼠的iNKT細(xì)胞都與脂多糖類的抗原（glycilipid）起反應(yīng)。Galcer被認(rèn)為是最經(jīng)典的活化iNKT細(xì)胞的抗原。這些抗原均由一個(gè)類似于MHCI類分子的CD1d分子提呈。它能很強(qiáng)地連接到iNKT細(xì)胞的TCR受體上, 而且半存活期很

6、長5。 Galcer的靶向只有iNKT細(xì)胞。在缺少CD1d的小鼠中, Galcer幾乎無活性6。iNKT細(xì)胞主要表達(dá)T細(xì)胞的TCRV14/J18以及NK細(xì)胞表面標(biāo)識CD161(NK1.1)和NKRP1C。而活化后的iNKT細(xì)胞則表達(dá)CD69+, CD62Llow, 以及CD44high7。由于iNKT細(xì)胞的活化以識別非多態(tài)性的CD1d分子提呈的糖脂類抗原為特征, 在很長的一段時(shí)間, 人們都認(rèn)為能夠活化NKT細(xì)胞的抗原僅限于Galcer。隨著研究的進(jìn)展, 人們發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞可能還有其他的抗原決定族（ligands）能夠識別不同來源的脂類或者多肽類抗原而被活化。這些抗原大約分成二類: 一類是外來性

7、糖脂類抗原, 包括由Leishmania原蟲屬或者格蘭氏陰性菌分泌的磷脂或者多糖類如glycoinositol phosopholipids（GIPLS）、 Lipophosphoglycan(LPG)以及Sphingomanas分泌的glycosphingolipid(GSL)。另一類指合成的糖脂類抗原, 包括Galcer和將Galcer的splincosin鏈縮短的變異體OCH。外來性糖脂類抗原可以通過代謝細(xì)胞因子和細(xì)胞毒作用參與感染、 腫瘤、 移植和自身免疫病的免疫調(diào)節(jié)。而合成的糖脂類抗原通過調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子控制Th1型的自身免疫性疾病的進(jìn)展8。  

8、60; 有學(xué)者指出iNKT細(xì)胞是自身反應(yīng)性細(xì)胞, 它既具有保護(hù)性的免疫調(diào)節(jié)功能, 又具有損傷性調(diào)節(jié)功能。最新的研究已經(jīng)證明了iNKT細(xì)胞由不同的細(xì)胞亞群或亞型組成, 不同的iNKT細(xì)胞亞群表現(xiàn)出不同的生物學(xué)功能。他們把TCRV14+NKT細(xì)胞稱為I型NKT細(xì)胞, 其中包括了兩個(gè)不同的NKT細(xì)胞亞群, 即CD4+NKT細(xì)胞和CD4-CD8-NKT細(xì)胞。I型NKT細(xì)胞是CD1d限制性的NKT細(xì)胞, 能夠介導(dǎo)保護(hù)性和調(diào)節(jié)性免疫功能, 如抗腫瘤、 抗感染、 器官移植的抗排斥以及控制自身免疫性疾病的發(fā)展9。型NKT細(xì)胞也有部分受CD1d的限制, 但它們不表達(dá)TCRV14, 也不識別Galcer抗原。部分

9、型NKT細(xì)胞有自身反應(yīng)的能力, 而且抑制I型NKT細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。事實(shí)上, 對于iNKT細(xì)胞的分型、 分群以及功能的獲得是否與器官來源有關(guān)等問題都不十分清楚, 有待進(jìn)一步研究。2  iNKT細(xì)胞的抗腫瘤調(diào)節(jié)機(jī)制    由于iNKT細(xì)胞的受體部分是相對恒定的, 作為抗原的提呈分子又缺少多樣性。iNKT細(xì)胞一旦識別了糖脂類抗原Galcer而活化之后將產(chǎn)生高濃度的細(xì)胞因子, iNKT細(xì)胞參與多樣的免疫調(diào)節(jié)是必然的。事實(shí)上Galcer本身就是抗腫瘤制劑。Galcer活化的NKT細(xì)胞在肺臟和肝臟中協(xié)同IL12對那些轉(zhuǎn)移癌起重要?dú)饔?。另一方? 使用Galce

10、r之后, NKT細(xì)胞被活化?；罨蟮腘KT細(xì)胞釋放大量的IFN; IFN又活化了體內(nèi)的NK細(xì)胞。由于調(diào)動了NK細(xì)胞的殺腫瘤效應(yīng), 進(jìn)而達(dá)到了控制腫瘤的目的。Galcer誘導(dǎo)抗腫瘤的細(xì)胞和分子機(jī)制還包括了上調(diào)CD40L和細(xì)胞毒性分子的表達(dá)。象圖1顯示的那樣, NKT細(xì)胞表面的CD40L激活了DC細(xì)胞表面的CD40, 導(dǎo)致DC細(xì)胞產(chǎn)生IL12。DC細(xì)胞分泌的IL12又活化了NKT細(xì)胞。活化后的NKT細(xì)胞產(chǎn)生IFN。而IFN又能活化NK細(xì)胞和CD8+的細(xì)胞毒性細(xì)胞（CTL）, 從而介導(dǎo)了抗腫瘤作用。Galcer活化的NKT細(xì)胞能趨化DC細(xì)胞成熟, 調(diào)動Th1細(xì)胞的正向免疫應(yīng)答反應(yīng)（圖1）10。圖1  NKT細(xì)胞抗腫瘤的分子與細(xì)胞機(jī)制（略）NKT細(xì)胞的另一個(gè)抗腫瘤機(jī)制可能來自腫瘤細(xì)胞自身。兩個(gè)直接識別的理論解釋了這種假設(shè)。第一個(gè)直接識別的理論認(rèn)為, 由炎癥部位(inflammatory situation)引起的癌可以誘導(dǎo)DC產(chǎn)生IL12, 加上癌細(xì)胞自身分泌的IL12, 兩者都能充分的活化NKT細(xì)胞; 第二個(gè)直接識別理論提出, 癌細(xì)胞或者與癌細(xì)胞相關(guān)的組織表達(dá)特異性的糖脂類物質(zhì)。這些糖脂類物質(zhì)就像Galcer抗原那樣能活化NKT細(xì)胞。腫瘤患者體內(nèi)的NKT細(xì)胞可能直接識別了癌細(xì)胞表面的糖脂類物質(zhì)而被活化, 導(dǎo)致NKT細(xì)胞抗腫瘤效