免疫健全者自然感染原發(fā)性肺隱球菌病四例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).docx

1、doi:10.3969/j.issn.l003-6350.2016.10.056短篇道免疫健全者自然感染原發(fā)性肺隱球菌病四例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)蘇鑫，顧恒瓊，李慧靈(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南分院呼吸科，海南?？?72000)【關(guān)鍵詞】免疫健金者:原發(fā)隱I在性肺炎;肺隱球隋病;超聲支氣管鏡【中圖分類號(hào)】R378.I【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】D【文章編號(hào)】10036350(2016)10170603肺隱球菌病(Pulmonarycryptococcosis,PC)指新生隱球菌感染引起的一種亞急性或慢性肺真菌病，昇期文獻(xiàn)認(rèn)為是免疫缺陷患者常見并發(fā)癥之一,近年身體健康無(wú)免疫缺陷者發(fā)病率呈上升趨勢(shì).因起病隱匿.臨床癥狀不典型

2、,影像學(xué)表現(xiàn)為肺炎型，易誤診及漏診,2014年1月至2015年12月解放軍總醫(yī)院海南分院呼吸科收治4例原發(fā)性肺隱球菌病患者.本文回顧性分析該組患者的診斷和治療經(jīng)過(guò)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療要點(diǎn)，現(xiàn)結(jié)報(bào)道如下：1臨床資料病例一:女性.59歲，農(nóng)民.既往體健，主因.胸悶、氣促伴左胸痛1個(gè)月”于2014年8月24日入院。查體:體溫(T)36.9無(wú).心率(P)66次/min.呼吸(R)18次/min,血壓(BP)140/80mmHgdmmHg=0.133kPa)。頸軟,左肺可聞及濕性啰音。心腹檢查未見異常。四肢肌力、肌張力正常.病理征陰性。血、尿、便常規(guī)正常。CD368.11%.

3、CD37CD454.21%.CD3/CD8.13.39%,CD4/CD8*4.05%o紅細(xì)胞沉降率24mmh。C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白介素-6未見異常.細(xì)胞免疫正常。痰培無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)PPD試驗(yàn)陰性。G、GM試驗(yàn)陰性，血隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性，肺部CT提示：右肺中葉、雙卜肺多處斑片密度增高影，左下肺見實(shí)變影?？v隔內(nèi)見多個(gè)略增大淋巴結(jié)影，院外給予多西環(huán)索左氧氟沙星、頭弛孟多酯治療,癥狀無(wú)改善。入院查肺部CT提示:右肺中葉、雙下肺多處斑片密度增高影，右下肺斑片影較前增多。支氣管鏡檢查見左肺下葉背段支氣管充血、腫脹，管腔通暢，未見新生物:，于左下葉背段行超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管肺穿刺活檢術(shù)。病理回報(bào):

4、凝血組織中散在肉芽腫成分，伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及單核與多核吞喉細(xì)胞反應(yīng).其胞漿內(nèi)可見圓形病原體聚集,菌體淡染透明.PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隱球菌感染。確診為隱球菌肺炎，給予氟康哩2周后患者癥狀明顯改善.復(fù)查肺部CT提示雙肺斑片影大部分吸收,隨訪6周.復(fù)查肺部CT提示肺部病灶基本吸收病例二：男性.56歲，因“左胸痛4d”于2014年5月15日入院，既往體健。患者4d前無(wú)誘因出現(xiàn)左側(cè)胸部疼痛伴心慌門服硝酸甘油未見明顯緩解,急診心電圖檢查未見明顯異常。血常規(guī)、降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物等未見異常痰反復(fù)抗酸桿菌陰性，結(jié)核抗體陰性,結(jié)核桿菌特異性免疫反應(yīng)監(jiān)測(cè)陽(yáng)性o肺部CT檢查：左下肺多發(fā)團(tuán)片及結(jié)節(jié)狀密

5、度增高影邊緣模糊,部分病灶見支氣管充氣征，最大結(jié)節(jié)約2.1cmx2.2cm,局部胸膜粘連，頭泡哌酮舒巴坦、左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療10d效果欠佳。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢提示：肺組織呈慢性肉芽腫性炎改變.可見隱球菌.PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隱球菌病給予氟康嗖治療9個(gè)月后隨診病灶吸收完全。病例三:男性,60歲，農(nóng)民.因“反復(fù)氣短7個(gè)月”于2015年4月29日入院，既往體健。患者7個(gè)月前聞刺激性油漆味后出現(xiàn)氣短、胸悶，后逐漸咳嗽、咳少雖黏液白痰。院外先后給予頭抱他喘、青輯素、奧硝哩、阿米卡星、左釵氟沙星治療.均不少于I周。肺部CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影最大結(jié)節(jié)約1cm.部分結(jié)節(jié)周邊見

6、暈征。雙肺查體未見明顯異常。血常規(guī)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、支原體抗體、血腫瘤標(biāo)志物均為無(wú)異常。血清AIDS、梅毒抗體均陰性.血隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢,病理提示穿刺組織呈慢性肉芽腫性炎改變,PAS特染顯示其間見多量弛子樣結(jié)構(gòu)，PAS染色(+),抗酸染色(-).符合隱球菌病。后查顱腦核磁未見異常，給予氟康嗖治療癥狀明顯改善7個(gè)月后患者復(fù)查肺部CT病灶完全吸收，病例四：男性,44歲，軍人，因“發(fā)現(xiàn)右下肺陰影1個(gè)月”于2015年11月8。入院。既往體健?；颊?015年10月10H體檢查肺部CT發(fā)現(xiàn)右下肺楔形實(shí)變、不規(guī)則斑片影，及散在結(jié)節(jié)影.左肺上葉片狀磨玻璃密

7、度影，病灶形態(tài)多樣。血常規(guī):白細(xì)胞9.27X109/L,中性粒細(xì)胞0.75。血腫瘤標(biāo)志物、降鈣素原未見明顯異常。血隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性，顱腦核磁無(wú)異常。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理提示非壞死性肉芽腫性炎.多核巨細(xì)胞呈現(xiàn)空泡狀，町見圓形、界限清楚的菌體，菌體圓形、有界限清楚且淡染的藍(lán)灰色的壁.PAS染色(+)，符合隱球菌病。氟康哩治療I個(gè)月后復(fù)查肺部CT右下肺病灶明顯縮小.左肺斑片影吸收。2結(jié)果基金項(xiàng)目：海南省1*1然科學(xué)基金函號(hào)：814323)；海南省社會(huì)發(fā)展科技專項(xiàng)基金(編號(hào):SF2OI425)通訊作者:李慧靈E-mail4例原發(fā)性肺隱球菌病患者均為成人，既往

8、體健.無(wú)基礎(chǔ)疾病。無(wú)明確鳥禽類接觸史。臨床表現(xiàn)為亞急性起病,2例臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶.2例胸痛.有1例伴隨咳嗽、咳痰癥狀，臨床表現(xiàn)均無(wú)畏寒、發(fā)熱等全身癥狀。查體1例可聞及肺部濕性啰音,3例杳體陰性，查血常規(guī)、炎癥指標(biāo)檢查均未見明顯異常.4例中3例血腫瘤標(biāo)志物無(wú)異常.其中1例血癌胚抗原升高肺部CT均有肺部浸潤(rùn)表現(xiàn)，肺部表現(xiàn)多樣.可見結(jié)節(jié)、暈征、斑片影、楔形實(shí)變.3例兩側(cè)肺部病灶均有異常.病灶以卜.肺多見.靠近胸膜.有1例楔形實(shí)變。3例圖1鏡下病理圖片（x200）注:A：病例一.可見多個(gè)卵圓形隱球菌.PAS染色（+）;B：病例二肺組織慢性肉芽腫性炎改變.可見多個(gè)卵圓形隱球ffi.PAS染色（+）:

9、C：病例三.肺組織慢性肉芽腫性炎改變.可見多個(gè)卵圓形隱球菌.PAS染色（+）;D：病例四.肺組織非壞死性肉芽腫性炎.多核巨細(xì)胞呈現(xiàn)空泡狀.可見多個(gè)卵圓形隱球菌.PAS染色（+）,圖1鏡下病理圖片（x200）注:A：病例一.可見多個(gè)卵圓形隱球菌.PAS染色（+）;B：病例二肺組織慢性肉芽腫性炎改變.可見多個(gè)卵圓形隱球ffi.PAS染色（+）:C：病例三.肺組織慢性肉芽腫性炎改變.可見多個(gè)卵圓形隱球菌.PAS染色（+）;D：病例四.肺組織非壞死性肉芽腫性炎.多核巨細(xì)胞呈現(xiàn)空泡狀.可見多個(gè)卵圓形隱球菌.PAS染色（+）,圖2病例一（左圖）起病:右肺中葉、雙下肺多發(fā)斑片影，左下肺實(shí)變;（右圖）治療后:

10、治疔后病灶完全吸收?qǐng)D3病例二（左圖）起?。菏倦p肺多發(fā)斑片影;（右圖）治療后:治療后病灶完全吸收?qǐng)D4病例三（左圖）起病:示右下肺楔形實(shí)變、不規(guī)則斑片影;（右圖）治療后:治療后病灶明顯變小圖5病例四（左圖）起?。菏咀笙路味喟l(fā)團(tuán)片及結(jié)節(jié)狀密度增高影，邊緣模;（右圖）治療后:治療后病灶完全吸收3討論肺隱球菌病是由隱球菌感染引起的急性、亞急性或慢性肺真菌病.多在機(jī)體免疫力低卜-者呈機(jī)會(huì)性致病，除HIV患者外多種基礎(chǔ)疾病如糖尿病、惡性腫痛、風(fēng)濕免疫性疾病、肺部疾病、腎衰竭血液透析等也是原發(fā)性肺隱球菌病易感因素.20%30%可能自然感染免疫功能1E常的健康人a%肺隱球萌病中沒(méi)有任何肺原發(fā)病和肺結(jié)構(gòu)異常稱為原

11、發(fā)性肺隱球菌病.H：中有報(bào)道原發(fā)肺隱球菌病患者鴿子接觸史占13.5%E.大多數(shù)患者沒(méi)有通過(guò)接觸鴿子或禽類起病,4例患者中2例無(wú)接觸史.其中2例為農(nóng)民.1例為戰(zhàn)士,1例為地產(chǎn)商人，病史中沒(méi)有接觸禽類.4例患者均有接觸病原體土壤的可能.不能排除患者是否接觸有帶有隱球菌病原的土壤臨床上患者既無(wú)引發(fā)該病的基礎(chǔ)也無(wú)易感因素.提示原發(fā)性肺隱球菌病起病的夏雜性，為臨床診斷造成困難原發(fā)性肺隱球曲病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,輕者可以無(wú)任何呼吸道癥狀，各文獻(xiàn)報(bào)道臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰最多.其次是發(fā)熱.無(wú)癥狀肺炎占18.75%w文獻(xiàn)報(bào)道肺隱球菌病臨床表現(xiàn)多與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān).分為無(wú)癥狀型、慢性型及急性型機(jī)體免疫力越低下臨床表

12、現(xiàn)越嚴(yán)重。3例患者亞急性起病,2例不同程度氣促、胸悶.1例無(wú)臨床癥狀.而1例急性起病,其中1例有急性肺部滲出實(shí)變體征，意味著免疫正?；颊咭矔r(shí)能出現(xiàn)較為嚴(yán)重肺炎.原發(fā)性肺隱球菌病臨床表現(xiàn)多樣性也可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生診斷和治療更為棘手肺隱球菌病不同發(fā)展階段有不同病理改變.導(dǎo)致影像多樣性。文獻(xiàn)報(bào)道影像病變類型與宿主免疫狀態(tài)有關(guān).免疫正常者常形成干骼性肉芽腫性病變,巨噬細(xì)胞內(nèi)含有被吞噬的隱球菌.表現(xiàn)為孤Z性肉芽腫型.形成壞死、空洞，也可表現(xiàn)為多個(gè)肺葉受累.典型的為雙肺多發(fā)、成簇目.有暈征的結(jié)節(jié)網(wǎng)免疫功能低F或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者常見粟粒肉芽腫及肺炎抗生素治療無(wú)效.其中1例未使用抗細(xì)菌治療4例腦核磁均未發(fā)現(xiàn)

13、腦隱球菌血行播散。3例經(jīng)超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢明確診斷.1例經(jīng)超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管內(nèi)穿刺活檢明確診斷。所有病例均對(duì)M康嗖治療敏感.療程分別為1個(gè)月、6周、7個(gè)月、9個(gè)月，預(yù)后良好。見圖1圖5。型表現(xiàn)，免疫受損后不能很好限制病變擴(kuò)張，不易見到肉芽腫形成.很快形成肺內(nèi)播散，累及多個(gè)肺炎，呈廣泛肺泡實(shí)變、胸腔積液.在肺泡腔中充滿隱球菌抱子,炎癥細(xì)胞少見，壞死和空洞少見。我們病例中有典型雙肺多發(fā)、單發(fā)成簇且有暈征的結(jié)節(jié),2例合并斑片狀肺泡滲出，其中1例病理提示炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及單核與多核吞噬細(xì)胞反應(yīng),4例中雖有不同形態(tài)影像學(xué)改變，但仍以暈征結(jié)節(jié)為主.其中以肺部浸潤(rùn)影為表現(xiàn)形式的影像學(xué)改變可能是原發(fā)

14、性肺隱球菌病多樣性特點(diǎn)之一。痰和卜,呼吸道標(biāo)本涂片、培養(yǎng)陽(yáng)性率不高日.無(wú)特異性國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道免疫正常人群中隱球菌莢膜多糖抗原(LA)陽(yáng)性率低于免疫缺陷者，我們病例中3例患者LA陽(yáng)性.呈較高陽(yáng)性率，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道敏感性和特異性相符。對(duì)于LA陽(yáng)性率低患者，免疫健全者中常出現(xiàn).提示醫(yī)生對(duì)于LA陰性時(shí)應(yīng)細(xì)致排除PC。隱球菌病依賴于病理診斷，病理表現(xiàn)見肉芽腫多見，未見肉芽腫病例多數(shù)合并基礎(chǔ)疾病.無(wú)肉芽腫者病理缺乏炎細(xì)胞浸潤(rùn):故診斷多依靠侵襲性檢查獲得標(biāo)本病理表現(xiàn)臨床報(bào)道經(jīng)皮肺穿刺活檢對(duì)肺隱球菌病是一種快速和有效的診斷方法網(wǎng).但對(duì)于支氣管肺門旁病變往往有局限性，我們病例中3例通過(guò)經(jīng)皮肺穿刺活檢明確.1例通過(guò)

15、超聲支氣管鏡穿刺活檢明確，超聲支氣管鏡主要為中央型肺腫瘤憐查手段之一,對(duì)肺門、縱隔及縱隔旁病灶有較高診斷價(jià)值II有臨床指征.可以增加肺隱球菌病診斷率。治療分為藥物及手術(shù)治療，根據(jù)2010年美國(guó)感染協(xié)會(huì)隱球菌病臨床時(shí)間指南和中國(guó)隱球菌感染診治專家共識(shí)，無(wú)癥狀免疫功能健全患者，觥康嗖200-400mg/d,療程36個(gè)月.有呼吸系統(tǒng)癥狀無(wú)其他系統(tǒng)受累.建議400mg/d:中樞系統(tǒng)受累、確診播散性和重度患者.建議兩性霉素B、5-氟胞嗜陡聯(lián)合2周.再予氟康哩400mg/d維持治療。敏康哩不能使用可改為其他哩類藥.如伊曲康哩、伏立康哩等：手術(shù)指征為明確診斷且正規(guī)抗真菌治療3W個(gè)月病灶無(wú)明顯縮小或病灶增大者

16、。上述病例均為免疫健全患者.氟康哩治療好轉(zhuǎn)病灶吸收改善時(shí)間長(zhǎng)短不一致.故對(duì)于隱球菌治療時(shí)間文獻(xiàn)報(bào)道至少3個(gè)月,建議治療至影像學(xué)提示肺部病灶完全吸收。綜上所述，免疫健全原發(fā)性肺隱球菌病，臨床表現(xiàn)多以亞急性起病.無(wú)特異性，甚至無(wú)癥狀隱匿起病.體格檢查無(wú)重要發(fā)現(xiàn)，多數(shù)無(wú)炎癥指標(biāo)異常表現(xiàn).普通抗菌素治療無(wú)效.影像學(xué)多樣性，甚至有肺炎型表現(xiàn),臨床資料無(wú)效時(shí)應(yīng)考慮病原學(xué)和組織學(xué)診斷，了解本病特殊表現(xiàn).提高對(duì)原發(fā)性肺隱球菌病的認(rèn)識(shí)。參考文獻(xiàn)1 顧煙直.黃紹薛,盧水華.肺隱球菌病的診治進(jìn)展J.中國(guó)全科醫(yī)學(xué).2009,12(9):1746-1748.2 AntinoriS.NewinsightsintoHIV/

17、AIDSassociatedcryptococcosisJ,ISRNAIDS.2013.2013:471363.3 HammermanKJ.PowellKE.ChristainsonCS,etal.Pulmonarycryp-1708tococcosis:clinicalformsandtreatment.ACenterforDiseaseControlcooperativemycosesstudyJ.AmRevRcspirDis,1973,108(5) :1116-1123.4 朱永奮，張家吉.肺部新釀隱球用肉芽腫酷似師遍一例報(bào)I海醫(yī)學(xué)，1981.4(9):56.5 施轂.肺隱球菌病的診治J

18、.中華結(jié)核和呼吸雜志.2009.32(7):551-554.6 盛華、翟介明.肺隱球熊病的診斷和治療J.中國(guó)呼吸與危審:監(jiān)護(hù)雜志,2010,9(1):107-109.7 于洪志.吳琦.國(guó)內(nèi)肺隱球苗病臨床資料匯總分析J.西南軍區(qū),2009.11(4):606-608.8 MirzaSA.PhelanM.RinlandD,etal.Thechangingepidemiologyofcrytococcosisanupdatefrompopulation-basedactivesurveillancein2largemetropolitanareas1992-2000(J,ClinInfectDis.

19、2003,36(6) :789-799.9 陸再英.鐘南山.內(nèi)科學(xué)M.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:33.10 DismukesWE.CryptococcosisA/BennettJC.PlumF.CecilTextbookofMedicineC.20*cd.Philadelphia:W.BSaundersCo,1996:1823-1826.11 JainR.AgaiwaID.LahiriTK.etal.Pulmonaryfungalballinnon-im-munocompromisedpatientacasereportJ.IndianJPathoIMicro-biol.2007,

20、50(4):930-933.12 ElyEW.PeacockJEJr,HaponikEF.eta).CryptococcalpneumoniacomplicatingpregnancyJ.Medicine(Baltimore),1998.77(3):153-167.13 夏敬文.陳小東，張斯為.等.32例肺隱球苗病的臨床分析JJ.復(fù)旦學(xué)報(bào),2009.36(1):103-106.14 零百靈，張樂(lè)蒙.胡成平.腫隱球菌病15例臨床分析J.中國(guó)感染與化療雜志,2009.9(1):67-69.15 宋曉福，口沖、王呂崽，等.肺隱球茵輯34例臨床分析J.中國(guó)呼吸“危審:監(jiān)護(hù)雜志,2009,8(5):42

21、5-428.16 VilchezRA.LindenP.LacomisJ.etal.Acuterespiratoryfailureassociatedwithpulmonarycryptococcosisinnon-AIDSpatientsJ.Chest.2001.119(10):1865-1869.17 劉冠軍.徐國(guó)輝.程慧欣.等.肺隱球囪2例誤診及1例正確診斷分析J.當(dāng)代疾學(xué),2013,19(2):107-108.18 黃種杰.卓惠長(zhǎng),吳祖蛟，等.全身免疫健全者肺隱球茵病伴大咯血1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)J.臨床肺科雜志,2013,18(6):1158-1159.19 MurphyCG.vandePolAC.HarperMB.etal.ClinicalpredictorsofoccultpneumoniainthefebrilechildJ.AcadEmergMed.2007,14(3) :243-249.20 崔允峰，劉慶偉、修建軍.等.原發(fā)性肺隱球菌病臨床CT